从发病机制谈pd神经保护策略医学

内 容 3Hindle JV. Age and Ageing 2010;39:156-161 中脑黑质致密部、蓝斑神经元色素脱失、 黑质色素变淡；黑质神经元减少 50%时产生临床表现； 嗜伊红包涵体 路易小体 (主要成分为 -突触核蛋白、泛素、蛋白酶体成分、热休克蛋白等 )；常 分布于 黑质和蓝斑区 ，此外还可见于基底节、皮质、脑干、脊髓甚至交感神经节、心神经丛等处 胶质细胞增生 前运动障碍期： stage I： (IX,X运动神经背核运动神经背核 ) 嗅觉；嗅觉； stage II： (延髓延髓 ) 睡眠，头痛，运动减少，情感；睡眠，头痛，运动减少，情感； stage III： (桥脑被盖桥脑被盖 ) 体温调节，认知，抑郁，背疼；体温调节，认知，抑郁，背疼； 运动障碍期： (致密部致密部 ) stage IV： 四主症；四主症； 运动精神障碍期： stage V： (新皮层新皮层 ) 运动波动，频发疲劳；运动波动，频发疲劳； stage VI： (新皮层新皮层 ) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状错乱，视幻觉，痴呆，精神症状 Braak病理分期及与临床症状关系 NEUROLOGY 2007;68:948952 内 容 兼 顾 时间 功能 阻止 /减缓进展 修复 /再生 缓解症状 疾病进展 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 Chin J Neurol 2009(42): 352-355 可以延缓、预防、阻断神经元丢失或功能障碍 ，达到改善病人功能和生活质量的药物 可以明确地干预神经变性疾病的发生机制或病 理过程 阻断神经元死亡，从而延缓、修饰或阻止疾病 的进展 高危人群 （或临床前病人） 可疑患者 早期尚未治疗的患者 接受抗 PD药物治疗的患者 内 容 u 抗胆碱能药 u DR激动剂 u 金刚烷胺 u MAO-B抑制剂 u 复方左旋多巴 u COMT抑制剂 左旋 多巴 左旋多巴 DDC 多巴胺 SV MAO-A 金刚烷胺 DAT DR 多巴胺 COMT MAO-B MAO-B抑制剂 部分 COMT抑制剂 DR激动剂 高香草酸 （ HAT） D 2 D 1 COMT DDC 多巴胺 3-0-MD COMT抑制剂 复方左旋多巴 血脑屏障 Moussa BH Youdium and Peter FR.Neurology 2004; 63(s2):S32-35 14Olanow CW, et al. Ann Neurol 2008;64(suppl):S101-110 包括： MAO-B抑制剂、辅酶 Q10、受体激动剂和左旋多巴。 司来吉兰的多重神经保护机制 Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136. Takahata K, et. J Neural Transm,2006;113(2):151-8 Ebadi M, et al. J Neurosci Res,2002;67(3):285-9 Mytilineou C, et al.J Neurochem,1997;68(1):33-9 Braga CA, et alJ Mol Biol,2011;405(1):254-73 Magyar K, et al. Neurotoxicology,2004;25:233-42 Goverdhan P, et al. Int J Alzheimers Dis,2012; 974013 K Takahata et al J Neural Transm(2006)113: 151-158 25周小鼠，用司来吉兰或生理盐水 2 mg/kg皮下注射 3周。观察司来吉兰对过氧化氢酶（ CAT）和 SOD2活性的影响。 纹状体氧化氢酶 CAT和 SOD2活性显著高于对照组，表明 司来吉兰的 抗氧化作用显著 *P0.05 *P0.05 Kalman M,et al. Neuro Toxicology 2004； 25： 233-242 凋亡指数 =凋亡细胞占对照组细胞数的百分比； D：司来吉兰 A2058人黑色素瘤细胞，去血清诱导凋亡，加入不同浓度的 sel，观察 sel对凋 亡的影响 Mol/L A30P(140M) 37孵育，搅拌（孵育，搅拌（ 185rpm），予以如上四种处理，），予以如上四种处理， 用硫磺素用硫磺素 染色研究蛋白聚集情况。染色研究蛋白聚集情况。 司来吉兰延迟司来吉兰延迟 -syn聚集成核阶段聚集成核阶段 Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73. 5%seeds（小纤维片段） 无 sel 200 M sel+5%seeds （小纤维片段） 200 M sel 司来吉兰（ 200M)抑制 syn的聚集，并且推迟成核阶段至第 5天 E14小鼠中脑神经细胞培养液中加 10M凝集蛋白，不加（左侧）或加（右侧） 200 M司来吉兰 绿 -抗 微管蛋白 III抗体；红：突触素抗体；蓝： DAPI染色 Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73. E14 Wister 小鼠中脑原代神经元，用不同浓度的司来吉兰和 BDNF处理，观 察对神经突总长度和平均长度的影响 Kontkanen O, et al. Brain Res. 1999;829(1-2):190-2. 司来吉兰显著增加神经突总长度和平均长度 *P0.01,$P0.05 vs.对照； #P0.01vs.BDNF 神经突总长度 / （对照组的百分比， %） 神经突平均长度 / （对照组的百分比， %） 毒性物质毒性物质 神经元选择性神经元选择性 MPTP 多巴胺能多巴胺能 6-OHDA 多巴胺能多巴胺能 -咔啉咔啉 多巴胺能多巴胺能 DSP-4 肾上腺素能肾上腺素能 5,6-二羟色胺二羟色胺 血清素能血清素能 AF64A 拟胆碱能拟胆碱能司来吉兰预先给药： 保护 多 巴胺能神经元 免受 MPTP， 6-OHDA或 -咔啉 毒性； 保护 肾上腺素能神经元 免受 DSP-4毒性； 保护 血清素能神经元 免受 5,6-二羟色胺毒性； 保护 拟胆碱能神经元 免受 AF64A毒性。 Ebadi M, et al. J Neurosci Res 2002 ;67(3):285-9. A B C Goverdhan P et al. Int J Alzheimers Dis. 2012;2012:974013. Epub 2012 Mar 22 雄性 Swiss小鼠， 20-25g，分别予以： 赋形剂（图 A，对照组 ) 东莨菪碱 (1.4 mg/kg) i.p.（图 B，疾病组） Sel (0.49mg/kg) p.o. +东莨菪碱 (1.4 mg/kg) i.p.（图 C， sel组） 连续 9天。 组织病理结果显示：疾病组变性细胞显著多于其他组， 司来吉兰组接近正常对照组 选取脑库中原发性晚期 PD患者右侧中脑 （ 上丘脑和红核水平 ） 病理切片，分为 左旋多巴组和左旋多巴联合司来吉兰组，两组在年龄、病程、左旋多巴治疗时间 及 末 次 CURS评分无显著差异；比较两组间黑质内侧区神经元数和单个神经元中 路易小体数的差异。 司来吉兰联合左旋多巴可减少路易小体形成，延缓黑质神经元死亡。 Rinne JO, et al. Neurology 1991;41(6):859-61. 随机、双盲、安慰剂对照研究 咪多吡 组需加用左旋多巴中位时间为 12.7个月（对照组为 8.6个月） Plhagen S,et al. Neurology. 1998 Aug;51(2):520-5 入组 157例新诊断帕金森患者，随机给予咪多吡 10mg/d或安慰剂单药治疗，随后在治疗过 程中按临床需要加用左旋多巴，直至患者需要加入其他抗帕金森药物治疗。比较两组累积 不加药的比率。 8.6 12.7 随机、双盲、安慰剂平行对照研究 入选 52例 PD患者，随机给予咪多吡 10mg/d，或安慰剂治疗，两组均在随 后治疗过程中按临床需要加用左旋多巴 。 Myllyl VV, et al. Acta Neurol Scand. 1997;95(4):211-8 1mg 咪多吡 =10mg 左旋多巴 开放性、对照研究 入组 691例左旋多巴治疗 PD患者，治疗组在 5年加用司来吉兰平均 5.29mg/d，对照组在 10年后加用，比较早期加用司来吉兰和延迟用药组间 疗效的差异。 Mizuno Y et al. Clin Neuropharm.2010;33(1):1-4. 回顾性队列研究 （ Cox 回归分析 -单变量和多变量分析） 回顾分析帕金森病患者数据 (n=687)，评估左旋多巴、 DR激动剂、咪多吡 及 COMT抑制剂是否可以延缓 H17(3):194-7. 动物实验发现受体激动剂可能有神经保护作用 : 通过 PI3K/AKT通道，阻止细胞凋亡 1 减轻氧化应激的毒性 2 1.Iisa M, et al. Brain Res1999;838:51-59 2.Parkinson Study Group.JAMA 2000;284:19311938. 29 多中心的随机、双盲、对照研究，分为 Pramipexole, 0.5 mg tid（ N=151) 和 Carbidopa/L-Dopa, 25/100 mg tid组 (N=150),从第 11周开始至 23.5 个月，对出现功能障碍或者功能障碍不能控制的患者添加 L-Dopa，比较两 种治疗疗效和运动并发症发生。 Parkinson Study Group.JAMA 2000;18;284(15):1931-8. UPDRS评分和生活质量评分， L-Dopa明显优于 Pramipexole 生活质量评分UPDRS评分 Pramipexole L-Dopa P0.001 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 平均 0 20 40 60 80 100周 Pramipexole L-Dopa 2 1 0 -1 自基线的平均变化 10 26 52 78 102周 P=0.006 30Parkinson Study Group.JAMA 2000； 18;284(15):1931-8. L-Dopa组发生运动并发症的患者比例均高于 Pramipexole组 发生首次运动并发症的患 者比例（ %） 发生 “开 -关 ”现象的患者比 例（ %） 发生异动症的患者比例（ %） HR:0.45 (0.30-0.66) P0.001 HR: 0.57 (0.37-0.88) P=0.01 HR: 0.33 (0.18-0.60) P0.001 31 L-dopa治疗组临床症状改 善效果更好； 运动并发症受体激动剂比 L-dopa低； DAT结果减少比 L-dopa小 。 无空白对照组，很难确认 是较大的差距是由于 L- dopa的毒性作用还是 Pramipexole的保护作用？ Parkinson Study Group. JAMA 2000； 18;284(15):1931-8. -CIT 吸收减少改变的百分率（ %） 32Olanow CW et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136. L-dopa对多巴能神经元具有细胞毒性，尤其是高剂量的 L-dopa 随机双盲安慰剂对照研究， 361位早期 PD患者，分别予以复方左旋多巴，其 中左旋多巴的日剂量分别为 150mg， 300mg和 600mg干预 40w，之后 2w 的洗脱期。 33Fahn S, et al. N Engl J Med 2004; 351:2498-2508 左旋多巴对 UPDRS具有长期改善效应，且能持续 2w的时间 7.8 1.9 -1.4 基线 周 停用研究药物 总分的变化（单位） 34 l 使用 L-dopa， DAT结 合 减少 l L-dopa是否 干扰 DAT 的 结合，具有 神经保 护还是神经细胞毒性 结论尚难 确定。 Fahn S, et al. N Engl J Med 2004; 351:2498-2508 MAO-B抑制剂神经保护证据最充分 Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72 (Suppl 4):S1-S136 可用于用于保护性治疗和早 、中、晚全程的症状治疗 可先于多巴能药物用于 PD早期症 状治疗（ level A， II级证据） 可减少 “关 ”期（ Level C） 早期未经治疗的 PD患者， MAO-BI症状效 应比左旋多巴和多巴胺受体激动剂（可能 ）弱，但其给药容易