代谢综合征临床新视点

代谢综合征临床新视点 -Move to Insulin Resistance? 卫生部中日友好医院 李光伟 一 .代谢 综合征组分的变迁 DESCRIPTIONS OF THE METABOLIC SYNDROME l 1923 Kylin l 1940s/50s Vague l 1967 Avogaro and Crepaldi l 1988 - Reaven X 综合征 死亡四重奏 （ Reaven,1988） （ Kaplan,1989） 胰岛素抵抗 中心性肥胖 糖耐量低减 糖耐量低减 高胰岛素血症 高 TG血症 高 TG血症 低 HDL-c血症 高血压 高血压 胰岛素抵抗 综合征（ DeFronzo, 1991 ） 代 谢 综 合 征（ Zimmet, 1997） 代谢综合征 (Plus)的组成 l 胰岛素抵抗 l 高胰岛素血症 l 中心性 (内脏 )肥胖 l 收缩压和舒张压升高 l 脂质代谢异常 HDL-C减低 LDL转化为小而致密脂蛋白 (B型 ) l 高凝状态 血浆纤维蛋白原增加 纤溶酶原激活物抑制剂 -1 (PAI-1) l 血管异常 尿蛋白排出增加 内皮功能障碍 l 炎性标志物 l 高尿酸血症 WHO （ 1999） 关于代谢综合征的工作定义 l 基本要求： 糖调节受损或糖尿病及 /或 胰岛素抵抗 （背景人群钳试验中葡萄糖摄取率下四分位数以下） l 尚有下列 2个或更多成份： 动脉压增高 140/90mmHg 血浆甘油三酯增高 1.7mmol/L及 /或低 HDL-C， 男性 0.90，女性 0.85及 / 或 BMI30kg/m2 微量白蛋白尿 20g/min或白蛋白 /肌肝 30mg/g NCEP-ATPIII确定代谢综合征的指标 l 具备下列 3个或更多指标 空腹血糖 110mg/dl 血压 130/85mmHg 甘油三酯 150mg/dl HDL-C 男性 102cm， 女 性 88cm IDF关于代谢综合征定义的共识（ 2005） l 中心性肥胖 （ WC=94cm in Males WC =80cm in Females) l 及下述四项中任意 2项 TG150mg/dl或治疗或治疗 HDL-c =130 / =85mmHg 或治疗 FPG=100mg/dl 或已诊 T2DM IDF CONSENSUS INSULIN RESISTANCE? l May be the underlying common factor l Too difficult to measure in clinical practice But central obesity + TG likely to have IR Insulin resistance Central obesity Elevated LDL cholesterol Hypertension Pro-inflammatory cytokines CRP Adiponectin Apo-B Small dense LDL Fibrinogen PAI-1 Endothelial dysfunction Dysglycaemia (IFG, IGT, Type 2 DM) Reduced HDL cholesterol Microalbuminuria Insulin Resistance l Many investigators place greater importance on insulin resistance than on obesity in pathogenesis of MetS l Linked to and aggravated by obesity l Associated with most of the metabolic risk factors l Can occur in absence of obesity 二 . 命名的争议 争论的实质 -病因 （胰岛素抵抗与代谢综合症的关联！） 胰岛素抵抗综合症： 这一综合征 的多个危险因素产生于共同的土壤 -胰岛素抵抗 -原因明确 代谢综合症： 这一综合征是 原因不明 的 诸多危险因素的聚集 争论的价值 -治疗策略 代谢综合征 -原因不明 -对不同危险因素各个击破 胰岛素抵抗综合征 -原因明确 -纠正 胰岛素抵抗 可以釜底抽薪 Lipidologists / cardiologists (ATP III) versus Diabetologists (WHO/EGIR) 代谢综合征 ，其主要成分是胰岛素抵抗综合征 ？ 组成这一综合征 的许多个危险因素（ 但非全部 ） 有共同根源 - 胰岛素抵抗，即 胰岛素抵抗是中心环节 。 其中 某些 危险因素不是由 胰岛素抵抗派生 的。 它们的共同作用 加速动脉粥样硬化，诱发冠心病脑卒中 。 纠正 胰岛素抵抗对 这一综合征 有重要影响，但须兼顾那些 不是由 胰岛素抵抗派生 的危险因素才能 解决问题。 What causes the metabolic syndrome? The pathogenesis of the metabolic syndrome and each of its components is complex and not well understood The underlying cause of the metabolic syndrome continues to change the experts but both insulin resistance and central obesity are considered significant factors. -International Diabetes Federation 2005 HT FIB HTG HTC? ? GLUCOSEUALB? LHDL 胰岛素抵抗与高血压关联的 困惑 l并非原发性高血压者都有胰岛素抵抗 也 并非胰岛素抵抗者都有原发性高血压 所以胰岛素增敏剂不会对所有原发性高血压都有效 胰岛素抵抗是否一定引起血压升高？ l文献报告的胰岛素增敏剂在原发性高血压人群降 血 压作用尽管有统计学意义，但降幅甚小 What causes the metabolic syndrome? Genetics, physical inactivity, ageing, a proinflammatory state and hormonal changes may also have causal effect, but the role of these may vary depending on ethnic group. -International Diabetes Federation 2005 G蛋白 3 单位（ GNB3） 基因多态性 与 高血压的 关联 胰岛素抵抗引起高血压的机制可能有以下几种 ： a . 对 Na+-H+交换的影响 b. 胰岛素抵抗可能与交感神经活性增高有关 c. 胰岛素能调节胞浆膜的 Ca2+-ATP酶的活性 d. 胰岛素本身也是一种生长因子 , 可直接刺激 血管平滑肌细胞的增殖 胰岛素抵抗引起高血压可能有某些遗传背景 原发性高血压与胰岛素抵抗 GNB3 C825T多态性 对胰岛素抵抗与 收缩压 相关性的影响 (第一代子女组 ) GNB3 C825T多态性 对胰岛素抵抗与 舒张压 相关性的影响 (第一代子女组 ) LnIAI -4.21 -4.8 -5.15 -4.21 -4.81 -5.15 FINS(uIU/ml) 12.2 22.4 32.5 12.2 22.4 32.5 SBP DBP 第一代子女 825CT/TT基因型组不同胰岛素敏感性及空腹胰岛素水 平与血压的关系 （调整年龄、性别） （ n=376） P0.05 P0.01 P0.001 GNB3 C825T多态性对胰岛素抵抗与血压关联的影响 (第一代子女组 ) GNB3 C825T多态性 对胰岛素抵抗与 收缩压 相关性的影响 (第一代子女组 ) GNB3 C825T多态性 对胰岛素抵抗与 舒张压 相关性的影响 (第一代子女组 ) GNB3原发性高血压的相关基因 . 在携带 CT和 TT基因型的人群 胰岛素抵抗才与血压水 平 呈显著正 相关 . GNB3 C825T基因型促升高血压的作用需要胰岛素 抵抗的存在，同时它在某种程度上 决定了胰岛素 抵抗 /高胰岛素血症对血压水平的影响 提出 胰岛素抵抗综合征概念的 价值 l对疾病机理的刷新 -走出黑暗（盲人摸象） l及早诊断 -一叶知秋 提出 胰岛素抵抗综合征概念的 价值 l疾病防治的理念更新： 进行以纠正胰岛素抵抗为中心的多种危险因素干预 及早干预（不许等到疾病全面开花） l靶向药物的开发 ：一石多鸟 Cusi, 2000 胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗和高胰岛素血症 型型 糖尿病糖尿病 中心性 中心性 肥胖肥胖 高血压高血压 TG HDL PAI-1纤维蛋白原纤维蛋白原 脂毒脂毒 性性 减少心血管疾病减少心血管疾病 打击目标：胰岛素抵抗全面萎缩 Insulin Resistance Hypertension Type 2 Diabetes Reduced Fibrinolysis Complex dyslipidemia TG, sdLDL HDL Endothelial Dysfunction Chronic systemic Inflammation Athero- sclerosis 25:376380. 血浆脂连素水平 ( g/ml) 15 20 10 5 0 时间 (月 ) 0 3 6 安慰剂 罗格列酮 P 0.05 P 0.01 安慰剂 n = 34; RSG n = 30; 2型糖尿病患者 罗格列酮 : 对 QCA后支架内再狭窄率的影响 44.7% 11.4% 33.3% 36% 10.6% 25.4% * *60 30 0 再狭窄率 (%) *P 0.01 对照组 n = 38 RSG n = 35 定量冠状动脉造影术 (QCA) 罗格列酮 4 mg/天治疗 6个月 对照组 RSG 对照组 RSG 每患者人数 每患者人数 Choi SH, et al. Diabetes 2003; 52 (Suppl 1):A18. Oral presentation 82-OR. 治疗方法：代谢综合症 l 行为治疗（减重并增加活动） l 治疗已存在的危险因素 l 对所有的危险因素都应强化治疗？ l 是的，但对冠心病危险因素的处理不相同 l 对非糖尿病的代谢综合症个体给予胰岛素增敏剂治疗 l 不单纯是针对代谢综合症 (无此类临床试验 ) l 进行 OGTT 3种结果 : 1) 糖尿病 (治疗 ) 2) IGT 3) 正常糖耐量 (不治疗 ) l 针对 IGT个体 (已有临床试验 (DPP, STOP-NIDDM, TRIPOD) 代谢综合症的治疗 l 环境因素是代谢综合症流行的原因 (NCEP) 治疗 : 减重、增加活动 l 胰岛素抵抗是代谢综合症的根本原因 (WHO) 治疗 : a) 减重、增加运动 b) 胰岛素增敏剂 l 炎症是代谢综合症的根本原因 治疗 : a) 减重、增加运动 b)胰岛素增敏剂 c) 他汀类 , ACE抑制剂 , 血管紧张素受体阻断 剂 ADA 和 EASD关于代谢综合征的联合声明 （ 2005.9 Diabetes Care) l 代谢综合征的 定义模糊，病因不明其作为心血 管病危险的标志也不确定。 l 将其作为 综合征 失去许多重要信息。 l 在许多必需的研究完成之前临床医生应该评估 和治疗各种心血管病危险，不必在意病人是否 符合代谢综合征的 诊断标准 代谢综合征的 异质性 1+1=2? 1+1=2? 代谢综合征各组分致动脉粥样硬化的能力 大不相同 （温和，强烈，权重不同） 心血管疾病死亡率风险函数 (SAHS): 年龄和人种校正后（基线时没有心血管疾病） 女性 男性 NCEP_ MS 3.93 (1.83, 8.28) 1.81 (0.72, 4.57) WHO_ MS 2.70 (1.36, 5.37) 1.15 (0.65, 2.06) Hunt, K. Circulation, 2004; 110:1245-1251 心血管疾病死亡率风险函数 (SAHS): 年龄和人种校正后：基线时没有心血管疾病 基 线 状况 女性 男性 1. 无糖尿病，无 NCEP 1.00 1.00 2. 无糖尿病，有 NCEP 2.07 (0.72, 6.00) 1.96 (0.99, 3.88) 3. 有糖尿病，无 NCEP 3.53 (0.75, 16.7) 2.34 (0.70, 7.82) 4. 有糖尿病，有 NCEP 8.19 (3.51, 19.1) 3.09 (1.49, 6.43) Hunt, K. Circulation, 2004; 110:1245-1251 采用多元回归分析预测冠心病发病率 : NHANES 红色表示对冠心病的发生有重要的预测意义 Alexander C, et al. Diabetes 52: 1210-1214, 2003 变 量 比数比 Lower 95% Limit Upper 95% Limit 腰 围 1.13 0.85 1.51 甘油三 酯 HDL 胆固醇 1.12 1.74 0.71 1.18 1.77 2.58 血 压 1.87 1.37 2.56 空腹血糖受 损 糖尿病 0.96 1.55 0.60 1.07 1.54 2.25 代 谢综 合症 0.94 0.54 1.68 是是 不是不是 NCEP 定义定义 是是 不是不是 IGT % p = 0.