慢性髓系细胞白血病PPT课件

慢性髓系细胞白血病 Chronic Myelocytic Leukemia(CML) 典型病例介绍 刘 xx，女， 25岁，舞蹈专业，无毒物接触史 ，家族中无肿瘤病史。 2012年 6月以左上腹部包块起病。 2012年 10月 17日第一次 血常规 ： WBC ： 239 109/L， Hb： 104g/L， PLT ： 1024 109/L。 查体 ：脾脏 线 22cm， 线 17cm， 线 2cm 。 2 典型病例介绍 (MICM) 骨髓形态： 增生极度活跃 ，原粒细胞 7.6%，以早幼粒细胞 以下阶段增 多。 嗜酸性粒细胞比例增高 9.2%，嗜碱性粒细 胞 4%。 骨髓流式检查：异常髓系幼稚细胞 6.72%，表达 CD45， CD117， CD33， CD38， HLA-DR，部分表达 CD34， CD7， CD9， CD56， CD13， CD4。粒细胞及嗜酸嗜碱细 胞比例均增高 。 基因检测： BCR-ABL P210阳性，定量 74%。 染色体 46， XX， t（ 9； 22）（ q34； q11） 6/46,XX4。 慢性期 3 治疗经过 确诊后 2012年 10月底开始羟基脲和高三尖杉酯碱化 疗，白细胞降低后开始格列卫治疗 200-300mg（因血 象下降不能坚持足量）。 2013年 2月 27日（三月后）复查 ： 骨髓形态 CR BCR-ABL融合基因定量 61.1% 染色体 46， XX， t（ 9； 22）（ q34； q11） 8/46,idem， del（ 7）（ q22） 2 加速期 4 治疗经过 2013年 2月 27日开始格列卫 400mg qd 2013年 5月 27日 WBC110 109/L,PLT20 109/L 。 骨髓增生 级，原始粒细胞占 66% BCR-ABL定量 116.3% 格列卫基因突变筛查 ： V379I 突变 急变期 5 治疗经过 2013年 6月 7日开始达沙替尼 140mg qd用药 一月。 曾达到 CR，但因血象下降停药 1月 8月 26日复查骨髓增生明显活跃，原始粒细胞 18.5%，早幼粒细胞 16.5%，原单 +幼单 20% 继续达沙替尼 100mg直到入我院。 AML M4a 6 我院诊疗经过 2013年 10月 21日 我院检查： 骨髓形态 ：增生 级，原始粒 +幼稚单核细胞占 2.5%，中晚幼粒，杆状核细胞比例减 低。 流式检查 ：异常细胞 0.31%，表达 CD117， HLA-DR， CD33， CD96， CD38，部分表达 CD56，不表达 CD34， CD7， CD19， CD11b， CD14， CD300e， CD9， CD4， CD123，为恶性髓系幼稚细胞 。 骨髓 BCR-ABL P210融合基因定量 63.42%。 BCR-ABL格列 卫耐药基因突变检查阴性 。 染色体检查 46， XX， t（ 9； 22）（ q34； q11） 9/46,XX ， del（ 7）（ q22q32）， t（ 9； 22）（ q34； q11） 2 /49,XX， del（ 7）（ q22q32）， t（ 9； 22）（ q34； q11） ， +13， +21， +der（ 22） t（ 9； 22）（ q34； q11） 1 /46,XX10，另见多个核型有多条染色体断裂。 7 我院诊疗经过 继续予口服达沙替尼 100mg qd并准备行移植治疗。 2013年 11月 18日行腰穿检查发现中枢神经系统白血 病。 移植前共行 5次腰穿三联鞘注，最后一次 CSF残留 0 移植前骨髓残留 0.47%， BCR-ABL融合基因 36.77% CNSL 8 我院行移植治疗 2013年 12月 18日行供者为其母亲的半 相同造 血干细胞移植。 预处理方案 IDA+ FLAG+BU/CY +ATG(费森 )+MECCNU 移植后持续口服达沙替尼，早期病情平稳， 融合基因定量持续零，脑脊液检查无异常。 9 我院移植后 2014年 8月 7日 （移植后 8月） 入院 复查： BCR-ABL融合基因 0.027% T315I基因突变， 停用达沙替尼。 8月 21日 回输 一次供者干细胞 0.2 108/kg 现在 BCR-ABL融合基因定量阴 性 ， T315I基因突变 阴 性 目前病情平稳，长期口服小剂量达沙替尼 。 10 慢性髓系白血病 伴 BCR-ABL+ Chronic myelogenous leukaemia, BCR-ABL1 positive 11 CML在髓系肿瘤中的定位 Myeloproliferative neoplasms Chronic myelogenous leukaemia, BCR- ABL1 positive Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms Atypical chronic myeloid leukaemia, BCR-ABL1 negative Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1 Myelodysplastic syndromes Acute myoloid leukaemia and related precursor neoplasms 12 CML BCR-ABL1 positive Definition Myeloproliferative neoplasm Originates in an abnormal pluripotent bone marrow stem cell Consistently associated with the BCR-ABL1 fusion gene located in the philadelphia chromosome. 13 干细胞的发育 14 发病机制 1960年 Nowell和 Hungerford在费城发现 philadelphia染色体 BCR-breakpoint cluster region;ABL-abelson leukemia virus 15 发病机制 染色体可能存在变异，但不管存在何种变异总能通过 分子生物学检测发现 BCR-ABL融合基因 BCR-ABL1可持续激活胞浆酪氨酸激酶 酪氨酸激酶抑制剂 （ tyrosine kinase inhibitor TKI） 治疗有效，只能阻断肿瘤细胞复制，但不能消除基 因。 16 发病机制 A B L A B L A B L P210 b2a2， b3a2 见于大多数 CML P190 e1a2 CML少见，多见于 ALL P230 e19a2 罕见 Major-BCR minor-BCR u-BCR 17 发病机制 伊马替尼与 ATP 竞争性结合 BCR- ABL 酪氨酸激酶 域 阻断底物上酪氨 酸残基的磷酸 化。 阻断下游肿瘤信 号传导 18 PP ADP P P PP P ATP 信号转导 底物 效应分子 Bcr-Abl的信号转导 n 激酶结构域通过磷 酸化底物蛋白酪氨 酸残基 n 激活的底物启动细 胞增殖和生存中信 号级联反应 Bcr-Abl 19 甲磺酸伊马替尼：作用机制 甲磺酸伊马替尼占 据了 Abl激酶结构域 中的 ATP结合位点 这阻止了底物磷酸 化和信号转导 信号的缺失抑制了 增殖和存活 P PP P ATP SIGNALING 甲磺酸 伊马替尼 Bcr-Abl Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683. 20 Clinical features 20%-40%患者无症状起病，体检时发现白细胞增高。 其他非特异性表现： 乏力，体重下降，盗汗，脾大，贫血 21 外周血 高白细胞 3万 9万，少数高达 10万，血小板升高 外周血分类见各阶段的粒细胞，原始细胞 10 109/L ）或脾脏增 大 2.治疗无效的持续血小板增高（ 1000 109/L ） 3.治疗无关的持续血小板减少（ =0.2 6.骨髓或外周血肿瘤细胞在 10% 19% 补充：出现 TKI耐药或骨髓纤维化不明确是否代表疾病进 展，但多数伴有以上六种改变。 26 08WHO 关于 CML疾病分期 急变期 Blast phase BP 1.外周血或骨髓原始细胞 =20% 2.除脾脏外的髓外原始细胞浸润 3.骨髓活检示原始细胞聚集 说明： 70%的患者急髓变，包括中性粒，嗜酸， 嗜碱，单核，巨核或红系，或以上的混合。 20% 30%急淋变，多为 B，极少出现 T。 27 WHO 与 ELN分期的 对照 eln 2013 28 预后评估 前者中位生存期 5， 3.7， 2.5；后者中位生存期分别为 8.2， 5.4， 3.5年 经传统治疗证实。 基于化疗和干扰素治疗的时代。前者 1984年，后者 1998年 29 新的预后评估 European Treatment and Outcome Study for CML (EUTOS) 2011 EUTOS score=7 basophils+4 spleen size 脾脏：肋下厘米数 嗜碱细胞：百分比值 经过格列卫治疗验证 低危 87 30 CML的治疗 31 CML治疗反应的监测 32 治疗反应 的定义 2009年欧洲白血病网 ELN对治疗反应的定 义。 2013年已经取消 CMolR，改为 Deep molecular response MR4.0: 1x109或 8%) ，存在 CMML的特点 55 Ohsaka