清洁验证（PPT课件）

1. 法规对清洁验证的要求及其背景；2. 清洁方法的开发和设计；3. 清洁分析方法的验证；4. 清洁验证；5. 清洁验证审计中经常发现的问题。内容 介绍：第七章 确认与验证第一百四十三条 清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。10版 GMP的要求（ WHO GMP）：第五章 设 备第二节 设计和安装第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。10版 GMP的要求（ WHO GMP）：第四节 使用和清洁第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。10版 GMP的要求（ WHO GMP）：如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。10版 GMP的要求（ WHO GMP）：第九章 生产管理第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；10版 GMP的要求（ WHO GMP）：36. 为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够证实的。37. 应使用经验证、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。38. 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。39. 对于相似产品和相似工艺而言，可从相似产品及工艺中，选择一个具有代表性产品和工艺进行清洁验证。可采用 “最差条件 ”的方法进行单独的验证试验，在验证中应考虑关键因素。40. 为证明方法是经过验证的，通常应在 3个连续批上使用该清洁规程，并检验合格。41. 清洁验证不应采用 “不断测试，直至清洁 ”的方式。42. 如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外地采用物化特性相似的无毒无害物质来模拟。在 FDA的 cGMP 211.67章节 中 规 定了 设备 清洗 验证的要求。 建立 书 面 标 准操作程序（ SOP），其中必 须详细规定 设备 各部件的清洗 过 程。 必 须 建立 书 面的清洗方法 验证 通 则 。 清洗方法 验证 通 则应规 定 执 行 验证 的 负责 人、批准 验证 工作的 负责 人、 验证标 准（合格 标 准）、再验证 的 时间 。 对 各生 产 系 统 或各 设备 部件 进 行清洗 验证 之前，应 制定 专 一特定的 书 面 验证计 划，其中 应规 定取 样规 程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。 FDA的要求： 5. 按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果。 6. 做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。 消胆胺 召回事件：即 1988年从市 场 上撤回了消胆胺成品制 剂 ，原因是规 程不当。生 产该 制 剂 的原料 药 受到了 农业杀 虫 剂生 产 中少量中 间 体和降解物 质 的 污 染。造成交叉 污 染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了 污 染，原因是 对 溶媒桶的重复使用缺少 监 控。 贮 存 杀 虫 剂产 生的回收溶媒桶又重复地用于 贮 存 该药 品生 产 中的回收溶媒。而工厂没有 对这 些溶媒桶 进 行有效的 监 控，没有 对 其中的溶媒 进 行有效的 检验 ，也没有 对 桶的清洗 规 程 进 行 验证 。被 杀 虫 剂污 染的部份化学原料药 运到了另一地点的第二家工厂生 产 制 剂 ，使 该 工厂的流化床干燥器中物料袋受到了 杀 虫 剂 的 污 染，料造成各批 产 品受到 污 染，而 该 工厂根本就没有生 产杀 虫剂 。 FDA历来的检查重点： 要求清洗 设备 的主要目的 还 是防止 污 染或混料。由于设备 清洗 维护 不当或防 尘 管理不当， FDA 检查 官曾十分注意 检查卫 生状况。 过 去 FDA 总 是更注意 检查 青霉素 类与非青霉素 类药 物之 间 的交叉 污 染、 药 品与甾 类 物 质 或激素之 间 的交叉 污 染 问题 。在 过 去二十年 间 ，因 实际 或潜在的青霉素交叉 污 染 问题 已从市 场 上撤回了大量的 药品。 有一位幼儿教师，怀抱着一名 2小时前注射过青霉素钠的婴儿，孩子的一泡尿撒在了幼儿教师的手臂上， 1分钟后该名幼儿教师呼吸困难、面色苍白、心慌气短，不一会就呈现昏迷状态，经医生诊断为青霉素过敏。 FDA加强对进口原料供应商的检查： 1992年， FDA 对 一家海外原料 药 生 产 厂 发 出了 进 口警告， 该 工厂使用同一 设备 生 产 强 力甾 体类 物 质 和非甾 体 类 物 质 。 该 工厂是多品种原料 药生 产 厂。 FDA 认为 交叉 污 染的可能性很大， 对 公众的健康造成了 严 重威 胁 。 该 工厂 仅 在 FDA 检查时 开始清洗 验证 工作， FDA 在 检查时认为该清洗 验证 不当。理由之一是：工厂 仅寻 找没有前一种物 质 存在的 证 据。但是用 TLC 法 检验 洗 涤 水之后，找到了 设备 中 还 残留了前一 产 品生 产过 程中的副反 应 物 质 和降解物 质 的 证 据。 通常清洁方法分为 :手工清洁（ Manual Cleaning）在线清洁（ Cleaning In Place）在线清洁的特点：1. 设备、容器、管道能够自动进行清洗；2. 对容器采用喷林法清洁，对管道采用压力法清洁；3. 极少的手工操作，重复性高。1. 清洗剂（水、有机溶剂或表面活性剂）采用扩散或对流的方法到达 “脏物 ”表面；2. 清洗剂通 “脏物 ”反应；3. 反应产物采用扩散或对流的方法离开设备。管子直径（英寸） 速度（米 /秒） 流速（升 /分）0.5 0.3048 2.7281.0 0.1615 5.9101.5 0.1067 8.6372.0 0.08230 11.820通常，对于盲管和垂直管路为了清洁干净要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速 1.52米 /秒 (5英尺 /秒 )。因为：1.有效的冲洗垂直管道；2.排出垂直管道中的空气；3.完全润湿管路0.1615米 /秒 1.52米 /秒通常要求在容器内壁达到湍流的雷诺系数为大于 2,