[医药卫生]肾性骨病

肾性骨病n Renal Osteodystrophy(ROP)肾性骨病的定义n 分为狭义肾性骨病和广义肾性骨病。狭义肾性骨病是指慢性肾衰竭伴发代谢性骨病。广义肾性骨病是指和肾脏相关的疾病。n 临床特征：钙 、 磷、甲状旁腺激素和维生素 D代谢异常；骨转化矿化容量线性生长和强度的异常；血管或软组织钙化。n 一般从 CKD3期就应该开始进行肾性骨病的监测和治疗。目前在 HD患者中纤维性骨炎和无动力性骨病的发生率几乎相等，腹膜透析患者最常发生的是无动力性骨病。肾性骨病的分类：n 高转化性骨病 High tumover bone diseasen 低转化性骨病： Low tumover bone disease n 1、无动力性骨病； Adynamic bone diseasen 2、 骨软化症； Osteomalacian 混合型骨病 Mix renal osteodystrophyn 2-微球蛋白淀粉样变 2-microglobulin amyloidosis肾性骨病的定义n 一：高转化性骨病（囊性纤维性骨炎 Osteitis fibrosa） 以甲状旁腺机能亢进，成骨细胞和破骨细胞增殖活跃及骨小梁周围纤维化为特征。n 生化改变：血钙降低，血磷骨特异性碱性磷酸酶升高和血 iPTH水平显著升高。n X线检查发现骨膜下吸收骨硬化等特征性表现。n 骨活检可见破骨细胞和成骨细胞数目增加，骨的吸收和生成活跃，骨小梁出现大小不等的腔隙周围骨小梁纤维化面积 0.5n 二：低转化型肾性骨病：n 骨软化指新形成类骨质矿化缺陷，常由铝沉积所致。n 生化检查：血钙正常，血磷升高，血铝通常也升高，而血清特异性碱性磷酸酶及 iPTH水平常降低。X线主要表现为假性骨折。在关节处沉积引起疼痛和骨折n 骨活检特征是骨的形成率降低，成骨细胞和破骨细胞数目和活性降低，类骨质覆盖面积 ，总骨量变化不定n 非动力性骨病指骨形成降低，多与高钙血症，维生素 D过度抑制 PTH分泌等有关。n 生化检查表现为血钙正常或轻度降低，血磷水平通常在正常范围，血清特异性碱性磷酸酶及 iPTH水平大多正常或偏低。n 骨组织学改变主要为骨细胞活性明显降低，类骨质覆盖面积不增加，总骨量减少，骨形成率低于正常n 三：混合性骨病兼有高转化性骨病和低转化性肾性骨病的表现，常为纤维性骨炎和骨软化症并存。常由继发性甲旁亢 骨矿化缺陷引起，骨形成率正常或降低，总骨量变化不定。病理：破骨细胞活性增加，骨髓纤维化，类骨质覆盖面积增加。骨铝染色部分阳性，铝含量低，呈弥漫性分布。n 四： 2- 微球蛋白淀粉样变发病机制Pathogenesisn 高转化性骨病（囊性纤维性骨炎） 低钙血症，肾功能减退时，肾脏合成 1， 25（ OH） 2D3和排磷能力降低 ,导致低钙血症，而低钙血症增加 PTH的分泌，在作用下，促使骨钙释放并促使肾小管重吸收钙但在慢性肾衰早期，当时能通过低钙和继发性水平的增高，增加对 羟化酶的刺激，使肾脏活化维生素暂时稳定。此时血磷钙正常。2 高磷血症，抑制 1羟化酶的活性，增加骨骼对的抵抗，刺激 PTH的分泌。3 活性维生素 3的变化，肾功能减退时，近端肾小管细胞内磷含量增高抑制线粒体 1羟化酶，使 1， 25（ OH） 2D3合成减少，PTH基因转录和表达增加。4 骨骼对 PTH的抵抗5 甲状旁腺自主性增生。发病机制Pathogenesis继发性甲状旁腺功能亢进和高转化性肾性骨病的发病机制肾单位减少磷潴留 低钙血症 1， 25-（ OH） 2D3水平肠道钙吸收 肠道钙吸收甲状旁腺生长和功能异常甲状旁腺功能亢进PTH分泌 骨重建活跃高转化性肾性骨病低转化性骨病Low tumover bone disease1 无动力性骨病；机制尚未阐明，多与糖尿病、甲状旁腺切除抑制 PTH分泌有关2 骨软化症；多与 1， 25（ OH） 2D3应用和铝中毒有关。无动力性肾性骨病的发病机制含钙的磷结合剂透析液中的钙钙的摄入血钙甲状旁腺功能相对减低骨形成率降低糖尿病、高龄、磷控制较好、高铝、铁缺乏、CAPD 、活性维生素D的应用、 VDR基因多态性糖尿病、高龄、 PTH片段、尿毒素生长因子和细胞因子的改变、高铝、铁缺乏、活性维生素 D的应用、 PTH受体减少CAPD.连续不卧床腹膜透析n 2-微球蛋白淀粉样变。正常人每日产生 2-微球蛋白 150-200毫克，当肾功能衰竭时 2-微球蛋白排泄减少在血中蓄积，并沉积于骨、关节及肌腱等处，引起骨的囊性损害，弥漫性脱钙及腕管综合症。临床表现肌肉骨骼症状n 骨痛和骨折，疼痛部位多见于腰背部、髋部膝关节踝关节和腿部，疼痛程度不一，常在负重压力和运动时加重等。表现为深部剧痛。低转化性骨病易引起骨折，多发生于肋骨，也可发生于其他部位。n 自发性肌腱撕裂，多发于四头肌、三头肌、跟腱、常发生于行走、下楼梯、和跌倒时，严重的甲旁亢为引起其的主要原因。n 骨骼畸形和生长障碍，常见于小儿尿毒症患者，常见负重长骨变成弓形或坡形。表现为鸡胸驼背O形腿株状指。成人常见于严重的骨软化症，可有椎体压缩性骨折，身高缩短。n 关节炎和关节周围炎，常表现为类似痛风性关节炎的红、肿、痛（是继发甲旁亢伴高磷血症时羟磷灰石结晶沉积在关节腔或关节周围而致）。这些患者的血清碱性磷酸酶、钙磷乘积和 PTH水平常常高于其它透析患者，甲旁腺切除 1-2周后，上述症状可完全消失。皮肤瘙痒，常未见皮疹，钙磷在皮肤沉积所致，可能与继发性甲旁亢有关，充分透析可缓解，甲旁腺切除可使这些症状缓解或消失。此外慢性肾衰患者皮肤钙含量高，高钙血症，高钙磷乘积，血清和组胺水平的升高都可能与瘙痒有关。皮肤溃疡和组织坏死，少见，后发于手指，足趾，股和踝部等软组织钙化，包括血管、关节周围、内脏、皮下和眼睛等，钙沉积在角膜和结膜可引起红眼综合症。内脏钙化，常发生于心肌和肺，如广泛的肺钙化引起肺纤维化。中枢神经系统异常 、人格改变 、癫痫发作 、震颤 、痴呆等与高钙血症和铝中毒有关。辅助检查n 影像学检查n X线片 可发现病理性骨折和骨外钙化。高转化骨病的典型表现时骨吸收 、骨侵蚀 和高密度的骨硬化 ，假性骨折是骨软化的特征性改变。n CT 多层螺旋 CT冠脉成像检查对确定有无冠脉钙化很有意义，面部骨骼畸形患者头颅 CT检查可见颅骨硬化 、下颌骨面积增大。n 超声 若发现甲旁腺体积增大或呈结节性增生，多支持高转化性肾性骨病的诊断。n 骨密度测定 双能 X线吸收法测量骨矿物质密度（ BMD）可用于有骨折或骨质疏松患者的检查，是判断骨量和评价骨丢失率的重要指标。n 骨扫描 血生化不同慢性 肾脏 病分期血全段甲状旁腺激素、 钙 和磷的目 标值 范 围 #慢性 肾脏 病分期GFR ml/(min.1.73m2)iPTH pg/ml(pmol/L)Ca* mmol/L(mg/dl)P mmol/L(mg/dl)CKD3 30 59 35 70（ 3.85 7.7） 2.10 2.37（8.4 9.5） 0.87 1.49（2.7 4.6）CKD4 15 29 70 110（ 7.7 12.1） 同上 同上CKD5 15或透析 150 300（16.5 33.0） 2.10 2.54*（8.4 10.2） 1.13 1.78（3.5 5.5）#.K/DOQI 慢性肾脏病临床实践指南*.血钙应以矫正钙浓度为标准。矫正钙 =血清总钙（ mg/dl） +0.8（ 4血清白蛋白浓度 mg/dl）=血清总钙（ mmol/L） +0.2 4血清白蛋白浓度（ g/L） /10*.慢性肾脏病 5期患者血钙、磷浓度应尽量接近目标值底限为佳，并尽可能维持较低钙磷乘积，使 CaP 4.52 mmol2/L2(55mg2/dl2)n 碱性磷酸酶（ AKP）n AKP包括总 AKP和骨特异性 AKP（ BAP或 bAKP），前者主要反映骨骼和肝脏中 AKP的活性，易受肝功能的影响。而 bAKP由成骨细胞分泌，在骨的形成和骨矿化过程中发挥重要作用，目前认为是反映慢性肾衰各型骨病最有价值的指标。 bAKP 20 ng/ml高度提示高转化骨病，基本排除低转化骨病； bAKP 12.9 ng/ml时诊断低转化骨病的敏感性为 100，特异性为 93.7。因此其能很好的监测高转化骨病患者对活性维生素 D治疗后的反应。n 骨钙素 在慢性肾衰时其经肾脏清除减少，血中浓度升高。低转化性骨病其水平是正常的 8倍左右，而高转化骨病是正常的 40倍。铝去铁胺试验（ DFO）与联合检测 PTH水平对诊断铝中毒性骨病值得推荐， DFO试验阳性以及 iPTH200pg/ml对诊断有意义。骨活检n 是确定肾性骨病类型最准确的检查方法，伴有以下情况的慢性肾衰患者要考虑骨活检：自发性或很小创伤造成的骨折（病理性骨折）；合并无法解释的高钙血症 严重骨痛 ，或无法解释的 bAKP活性增高，血 iPTH水平在 100-500pg/ml（慢性肾病 5期）的患者；根据临床症状以及难以治疗或疗效评价困难的患者。诊断n 骨活检作为诊断和分类的金标准（因有创而受限）n 因此诊断需结合病史、 临床表现 、血生化和影像学综合判断。高转化性肾性骨病与低转化性肾性骨病临床表现的差别表 现 高 转 化性 肾 性骨病 低 转 化性身形骨病原因 长 期 维 持血透者 高 龄 、 糖尿病、 CAPD 、过 度 应 用活性 维 生素 D3、 铝 中毒骨痛 较轻 严 重骨折 少 见 ，愈合好 常 见 ，愈合差关 节 炎 /关 节 周 围 炎 常 见 较 少 见肌无力 轻 至中度 严 重皮肤瘙痒 顽 固， 较严 重 较轻自 发 性肌腱断裂 常 见 较 少 见骨骼畸形 常 见 较 少 见骨外 钙 化 常 见 较 少 见iPTH水平 明 显 升高 较 低或 轻 度升高X线 特征 骨 质 减少和区域硬化交替出现 ，指骨骨膜下侵 蚀骨 质 减少，骨 变 形，骨 质 疏松 带 （扁骨尤明 显 ）高 转 化性和低 转 化性 肾 性骨病的生化差异鉴别项 目 高 转 化性 肾 性骨病 低 转 化性 肾 性骨病血 钙 不定，常 2.5 mmol/L 不定，常 2.6mmol/L血磷 不定，常 2.1 mmol/L 不定，常 1.8 mmol/L血 AKP 明 显 升高（正常 3倍）正常或偏低血 bAKP(ng/ml) 20 12.9血 iPTH 明 显 升高（正常 34倍） 降低或 轻 度升高（正常 4 5倍）血 铝 （ ug/L） 常 40 常 40DFO试验 血 铝 升高 150 ug/L 血 铝 升高 150 ug/L*DFO：去铁胺； *：铝中毒引起的低转化性肾性骨病n X线检查，对肾性骨病的敏感性不高，其特征常为骨吸收、侵蚀和硬化n 骨密度的测定 是目前检测 ROD可靠的理想的诊断方法n 骨活检，是 ROD惟一可靠的诊断依据 ,不仅可作出早期诊断 ,而且能根据组织学分型进行有针对性的治疗并观察疗效 .其特征是骨转化增快，成骨和破骨细胞数量活性增加，骨小梁周围纤维化n ROD同位素 99m锝骨扫描 为 ROD的诊断提供了一个有价值的辅助检查方法。 监测慢性 肾脏 病分期与甲状旁腺激素和 钙 /磷水平的监测频 率慢性 肾脏 病分期GFR(ml/min/1.73m2)监测频 率CKD3 30 59 1次 /12个月CKD4 15 29 1次 /3个月CKD5 15或透析 1次 /3个月表 3：慢性肾脏病分期与甲状旁腺激素和钙 /磷水平的监测频率应用活性维生素 D制剂治疗者n CK