丙型肝炎治疗进展

丙型肝炎治疗进展,株洲市中心医院龙云铸,1,2,3,2015年指南中介绍了我国总体的感染人群约为一千万。在这一千万感染者中，约56.8%感染的是基因1b型、还有24.1%感染的是基因2型、9.1%感染的是基因3型，6.3%感染的是基因6型。而且不同地区差别不同。提到这些数据的意义是，对于我国医生来说，一方面要考虑到在选择治疗方案时，要选择针对基因1b、2、3和6型的方案，具体到每个医生来讲，要根据患者所处的地区基因型分布的不同，来选择恰当的方案。,4,5,当然由于我国经济发展和社会发展的不平衡，我们仍然提到，在HCV感染的过程中，不同的人感染后的进展是不同的。这与后面提到的对于人群治疗的优先等级是有关系的。我们可以看到，当一个人（个体）感染HCV后，可能会经历相当长的时间发展为慢性肝炎、肝硬化和肝癌。当急性感染HCV后，约20%可自发清除病毒，80%可能会发展为慢性肝炎。一旦发展为慢性肝炎后，一部分感染者可能相对稳定，一部分感染者可能会发生疾病（纤维化）的进展，而纤维化的进展容易发展为肝硬化。一旦发展为肝硬化，每年约有1%4%的患者会发生肝癌。,6,当然也有一部分患者会出现失代偿，发生率约20%。这个过程在有些人群可能会相对比较短，如合并HIV或HBV感染和饮酒。这个过程在某些人群也可能会相对比较长，如感染时比较年轻，女性患者相对进展比较缓慢。实际上在临床工作中，大家都有经验，最终判定一个患者个体疾病进展的程度，首先是要明确患者就诊时的肝纤维化进展程度，第二要复习患者在过往几年中肝脏弹性测量结果的变化、超声影像学的变化以及血液中血小板的动态变化，这些指标能帮助我们判断患者在近几年肝纤维化进展的程度。请注意，当我们在讲到肝脏疾病进展时，我们讲的是肝纤维化的进展。,7,慢性HCV感染者最终会有一部分患者发展为肝硬化和肝癌，我们需要给患者及时治疗，降低肝硬化和肝癌发生的可能性。但我们原先的治疗方案并不能使每一位患者都能够达到病毒持续应答的水平。因此，即便能够筛查丙肝，它对降低肝硬化和肝癌发生的作用仍有一定限制。而今天我们有了新的药物，我们对HCV感染的高危人群进行筛查，就可以在被筛查者发现阳性时给予治疗，降低肝硬化和肝癌的发生。同时，我们每清除一个患者体内的病毒，就减少了一个传染源，所以治疗就等于预防。正因如此，对于丙型肝炎病毒感染的高危人群应该进行筛查。,8,治疗,9,10,治疗目标,清除丙肝病毒，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的长期生存率，提高患者的生活质量。对于进展期肝纤维化及肝硬化患者，如果可以通过治疗清除病毒，就可以减少或降低肝硬化失代偿发生的可能性，同时也可降低HCC的发生。当然我们说到，对于已经发生了肝硬化的患者，即便清除了病毒，并不能完全消除肝癌发生的危险，只是降低肝癌发生危险。因此对于肝硬化患者，即便通过治疗清除了病毒，仍然应该监测肝硬化后肝癌的可能性。,11,有了新的药物，在更新指南时增加了两个新的治疗目标。增加治疗目标针对的是失代偿期肝硬化患者。换句话说，也正是因为增加了这个目标，新的口服药物增加了一个新的治疗适应证和适应治疗的人群，即失代偿期肝硬化患者。对于失代偿期肝硬化患者，如果通过有效的抗病毒治疗，达到病毒的清除，就有可能降低肝移植的需求，延缓肝移植，但对这部分患者长期的临床结局和临床后果，还没有更多的研究。在刚刚过去的4月召开的2016年欧洲肝脏研究学会年会上发表了很多真实世界的研究。通过这些真实世界研究，我们可以看到，对于失代偿期肝硬化患者，即便获得了抗病毒治疗的有效性，即清除了病毒，但总体的生存率没有显著改善，表现为患者生活质量的提高和失代偿发生的减少。,12,13,我们为什么讲要追求HCV的清除呢？因为，在早期感染时，清除病毒就会降低丙型肝炎的慢性化率，在公共卫生方面，可降低HCV传播的可能性。当然清除病毒最终可使肝癌发生率显著下降。同时，还可使肝脏纤维化甚至肝硬化消退。在以往干扰素联合利巴韦林或聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的研究中，我们可以看到，通过有效的治疗达到病毒清除后，肝脏的纤维化可以得到逆转和消除，但只有1/3的患者可以达到这样的治疗获益。,14,今天我们有了口服抗病毒药物，从临床实践上看，我们有可能可取得更高的肝纤维化逆转的发生率。同时，正是因为逆转了肝纤维化，降低了肝硬化和肝癌的发生，所以降低了HCV感染后的整体死亡率，当然，也延长了肝癌患者的生存期.,15,16,具体到患者治疗过程中，我们提到，所有丙型肝炎病毒阳性的患者，只要患者自己有治疗意愿，没有抗病毒治疗的禁忌证，都应该接受抗病毒治疗。因为只有接受抗病毒治疗，才能降低肝硬化肝癌的发生。但是对于已经发生重度肝纤维化或肝硬化的患者，合并HIV感染合并HBV感染或合并其他肝病，如非酒精性脂肪性肝病患者（NASH），移植前HCV感染者移植后HCV复发患者，有显著HCV感染后肝外表现，如冷球蛋白血症影响肾脏的患者，具有传播HCV高危风险的人群（如静脉吸毒者、有高危性行为者等，他们体内有HCV，很容易传播给他人），以及已经发生了中度纤维化有可能再进展的患者，对于以上人群，我们认为应给予积极的治疗。,17,我们还提到延迟治疗，从本意上讲，我们并不希望任何一个感染者延迟治疗。但确实有一部分感染者，即便推迟一年、两年再接受治疗，对于其总体的疾病进展并不会有显著的影响。换句话说，这部分人延迟一年或两年治疗也不会发生肝硬化和肝癌。当然，也正因为如此，我们说只有肝纤维化进展相对缓慢才是延迟治疗的前提。但这部分人也只有在因为药物购买、经济负担、上学或其他因素的情况下，才允许考虑延迟治疗。等到有一天，口服药物价格比较便宜或者医保能够承担，此时我们不建议延迟治疗。因为口服药物并不影响患者的工作、生活和学习，只要能够负担，也应该及时治疗。,18,19,这里不得不提到，或者说必须提到、一定提到，或者说我们的本意就是，向大家重点介绍口服药物。口服药物简称DAA，实际是由三个单词的首字母组成，direct-acting antiviral agent，简称DAA。在这张图上可看到，DAAs中，“s”是复数的意思。因为丙型肝炎的口服药物治疗，用一个药物是不够的。我们知道，在乙型肝炎的抗病毒治疗中，可以只用一个药物。我们也知道，在HIV的感染中，用一个药物是不够的。而在丙型肝炎中，一个药物也是不够的，所以要写DAAs。,20,DAAs治疗前，按照目前不同药物的特点，我们一定要检测病毒的基因型。以前用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗时，只要分出是基因1型、6型或是2/3型，有时并不一定非要严格区分2型或3型。但在现在已经获得批准用于临床的DAAs方案中，我们一定要知道病毒的基因型，因为不同基因型所选择的药物组成是不同的，疗程也是不同的。当然终归有一天，我们会有一个方案适合所有基因型，到那时，我们或许就不再需要做基因型检测了。但在现阶段，在给患者推荐药物方案之前，一定要知道病毒基因型，这是我们在给患者口服药物之前，所要做的第一件事情。,21,22,23,24,还有一个方案是Harvoni，即来迪派韦/索磷布韦复方制剂，在治疗基因1a型和1b型时，一般是12周，如果病毒量比较低，治疗8周即可。这个方案也可以用于基因4型，最近还批准可用于基因6型，但不用于基因2型和3型。还有一个方案，即paritaprevir用ritonavir加强，加ombitasvir（奥比帕利）加达塞布韦，可用于基因1a型和1b型，在治疗基因1a型时要联合利巴韦林。还有就是奥比帕利可用于基因4型，治疗12周。还有索磷布韦和西美瑞韦，用于基因1型和基因4型，治疗12周。当然还有含有干扰素的方案。,25,请大家注意，这些方案中，用全口服药物治疗基本都是12周。因为这里指的是无肝硬化患者。但我们并没有区分是首次治疗还是既往PR治疗失败。因此请注意，口服药物的应用在这一方面也是改变的。我们以前讲，在聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗时会说，对于初治患者和经治患者，疗程可能不一样，但今天这已经成为过去。,26,27,DAA治疗HCV过程中HBV Reactivation 的前瞻性研究,应用DAA治疗丙肝导致HBV被激活的已有相关报道；本研究针对此探讨发生率和预测因素方法前瞻性，n=355例中国慢丙肝患者，基因GT1b/2a/3/6（287/59/7/2）应用Solvadi +Daklinza / Harvoni / Viekira （57/291/7)治疗8-24周其中HBsAg阳性10例(2.8%，HBeAg均为阴性)，3例应用NA治疗,Wang C et al.2016APASL.O-123,结果和结论,结果接受DAA治疗的慢丙肝患者在第8周（中位数2-12周）时有11例（3.1%）肝炎复发，其中3例因为HBV再激活（无黄疸肝炎/黄疸肝炎/肝衰：2/0/1），8例因此其他原因（全部为黄疸性肝炎）；没有接受NA治疗的HBsAg阳性患者与肝炎复发显著相关(HR: 12.28, C.I. 3.050.6, p = 0.001).结论HBsAg阳性慢性丙肝患者接受DAA治疗，HBV被激活显著增多；应考虑抗病毒治疗,Wang C et al.2016APASL.O-123,部分国家或地区获批的抗丙肝病毒“鸡尾酒”复方制剂,全球直接抗病毒类丙肝药物市场规模（单位：亿美元）,丙肝新药近2年的前9个月销售额对比（单位：亿美元）,索菲布韦,索菲布韦(Sofosbuvir,SOF)是第1个核苷类聚合酶抑制剂，2013年首先在美国上市。索菲布韦吸收后在肝脏内先代谢成三磷酸尿嘧啶类似物(尿苷三磷酸类似物)，三磷酸尿嘧啶类似物可以掺入到HCV RNA链中，与丙肝病毒复制所需的NS5B聚合酶发生竞争性结合，终止病毒RNA肽链的延伸。索菲布韦为“泛基因型”抗丙肝病毒药，不但对基因1型丙肝病毒有抑制作用，对其他基因型的丙肝病毒感染也有效。它还可以不与干扰素联合应用，开创了无干扰素治疗丙型肝炎的先河。另外，索菲布韦与蛋白酶抑制剂不同，病毒对它不容易产生耐药性；即使产生了耐药性，停药后耐药病毒很快消失，可以更换另一种药物联合，再次用索菲布韦对以前治疗失败的患者进行再治疗，因此称为“耐药屏障较高”的药物。,安全性及注意事项,索菲布韦(SOF)属于核苷类聚合酶抑制剂，但它不抑制人类DNA和RNA聚合酶，也不是线粒体RNA聚合酶的抑制剂，不良反应少见，少数患者有轻度疲劳和头痛。在动物试验中，索菲布韦没有遗传毒性和生殖毒性，属于妊娠期安全程度B级药物。因此，索菲布韦不良反应发生率低，适用于所有丙肝病毒感染者，包括艾滋病和丙肝病毒共感染者，肝硬化、肝细胞癌和准备肝移植的患者。索菲布韦的推荐剂量为400 mg，每日1次口服。它的吸收率和生物利用度不受食物影响，因此不必像蛋白酶抑制剂那样要求在进餐前后服用。但与高脂饮食同时服用可减慢药物的吸收，因此最好空腹服药。,索菲布韦主要通过肾脏排泄，治疗期间应注意监测肾功能。少数药物与索菲布韦有相互作用，如：抗癫痫药(如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平)、抗结核药(如利福布丁、利福平、利福喷丁)、抗艾滋病病毒的蛋白酶抑制剂(如替拉那韦、利托那韦)上述药物与索菲布韦合用，可降低索菲布韦的血药浓度，影响其抗病毒疗效。2015年3月，美国FDA收到9例服用胺碘酮治疗的患者在使用含有索菲布韦方案的药物治疗丙型肝炎后发生严重的心动过缓，其中1例心脏停搏死亡，3例需要安装起搏器治疗。因此，美国FDA发出警告，索菲布韦与胺碘酮可能有相互作用，导致索菲布韦的血药浓度增加，引起心脏毒性。建议索菲布韦与胺碘酮不要同时服用。,达拉他韦(Daclatasvir),第一个丙肝病毒NS5A抑制剂， 2014年和2015年先后在日本、欧洲和美国获批用于治疗丙肝病毒感染。在体外试验研究中，达拉他韦属于“泛基因型”丙肝病毒NS5A抑制剂，对多种基因型丙肝病毒都具有抑制作用，因此对各种基因型的丙肝病毒感染都有效。在临床试验中证实，达拉他韦可以快速抑制丙肝病毒复制，而且没有明显的副作用。达拉他韦对丙肝病毒NS5A氨基酸31或93部位出现变异者的抗病毒作用降低，曾经用过NS5A治疗失败的患者在治疗前应进行NS5A多态性检测。,目前的研究显示，与达拉他韦有相互作用的药物较少，苯妥英、卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、利福平、利福布汀、利福喷汀、地塞米松和中草药贯叶连翘等与达拉他韦有相互作用。在使用达拉他韦治疗前应该咨询医生，避免与这些有相互作用的药物一起服用。美沙酮和丁丙诺啡与达拉他韦无明显相互作用，使用美沙酮和丁丙诺啡等药物的吸毒者在达拉他韦治疗时，无须调整药物剂量。达拉他韦的推荐剂量是60 mg，每日1次口服，空腹或进食对药物的吸收和利用无明显影响，餐前或餐后服用都可以。,雷迪帕韦(Ledipasvir),是一种NS5A抑制剂，它也可以与NS5A结合，阻止丙肝病毒复制。雷迪帕韦对基因1a型、1b型、4a型和6a型丙肝病毒的抗病毒效果都很好，但对基因2a型和3a型丙肝病毒的作用较弱。在临床试验中，雷迪帕韦每日1mg或10mg单药治疗3天，HCV RNA分别下降了2.3和3.3 log10IU/ml，但很快出现耐药，需要与其他抗病毒