年产6亿粒阿莫西林胶囊车间工艺设计说明书

学 号： 6415110122制药工艺课 程 设 计题 目年产 6 亿粒阿莫西林胶囊生产车间工艺设计学 院 药化学院专 业 制药工程班 级姓 名指导教师2013 年 11 月 18 日- 2 -目录第 一章.课程设计任务书 .1第 二章.课程设计说明书 .2一.产品概述 .2二.处方设计及工艺 .4三.工艺流程及净化区域划分说明 .43.1 工艺流程 .43.2 净化区域划分说明 .5四.物料衡算 .64.1 生产制度 .64.2 物料衡算基准 .64.3 物料衡算(日工作量) .6五.工艺设备选型说明 .85.1 选用原则 .85.2 设备选用 .8六.工艺设备主要一览表 .13七车间工艺平面布置说明 .137.1 车间布置的原则 .137.2 车间布置及人流物流的概述 .13八. 设计体会及今后改进意见 .15参考文献 .16制药工艺课程设计任务书（第四组）设计题目：年产 6 亿粒阿莫西林胶囊生产车间工艺设计一、设计内容和要求1.确定工艺流程及净化区域划分；2. 每位组员详细叙述一个胶囊生产工艺设备的工作原理、结构组成及关于此设备国内外的现状、研究前沿；3. 物料衡算、设备选型（按单班考虑，年工作日 250d/a。 ）4. 紧扣 GMP 规范要求设计车间工艺平面图；5. 编写设计说明书。二、设计成果1. 设计说明书一份，包括产品概述、处方设计及工艺、工艺流程及净化区域划分说明、物料衡算、工艺设备选型说明、工艺主要设备一览表、车间工艺平面布置说明、车间技术要求；每位学生的设备详细综述。2.工艺流程示意图一张（A1,手绘） ；3.车间平面布置图一张（1：100） （A1,手绘） 。2课程设计说明书一.产品的概述通 用 名 称 ： 阿 莫 西 林 胶 囊英 文 名 称 ： Amoxicillin Capsules 汉 语 拼 音 ： Amoxilin Jiaonang成 份 : 本 品 的 主 要 成 份 为 阿 莫 西 林 。化 学 名 称 ： (2S,5R,6R)-3,3-二 甲 基 -6-(R)-(-)-2-氨 基 -2-(4-羟 基 苯 基 )乙 酰 氨 基 -7-氧 代 -4-硫 杂 -1-氮 杂 双 环 3.2.0庚 烷 -2-甲 酸 三 水 合 物结 构 式 ：分 子 式 ： C16H19N3O5S3H2O分 子 量 ： 419.46性 状 ： 本 品 为 胶 囊 剂 。适 应 症 ： 阿 莫 西 林 适 用 于 敏 感 菌 （ 不 产 内 酰 胺 酶 菌 株 ） 所 致 的 下 列 感 染 ： 溶 血 链 球 菌 、 肺 炎 链 球 菌 、 葡 萄 球 菌 或 流 感 嗜 血 杆 菌 所 致 中 耳 炎 、 鼻 窦 炎 、 咽 炎 、扁 桃 体 炎 等 上 呼 吸 道 感 染 。 大 肠 埃 希 菌 、 奇 异 变 形 杆 菌 或 粪 肠 球 菌 所 致 的 泌 尿 生 殖 道 感 染 。 溶 血 链 球 菌 、 葡 萄 球 菌 或 大 肠 埃 希 菌 所 致 的 皮 肤 软 组 织 感 染 。 溶 血 链 球 菌 、 肺 炎 链 球 菌 、 葡 萄 球 菌 或 流 感 嗜 血 杆 菌 所 致 急 性 支 气 管 炎 、 肺 炎 等 下呼 吸 道 感 染 。 急 性 单 纯 性 淋 病 。 本 品 尚 可 用 于 治 疗 伤 寒 、 伤 寒 带 菌 者 及 钩 端 螺 旋 体 病 ； 阿 莫 西 林 亦 可 与 克 拉 霉 素 、兰 索 拉 唑 三 联 用 药 根 除 胃 、 十 二 指 肠 幽 门 螺 杆 菌 ， 降 低 消 化 道 溃 疡 复 发 率 。药 理 毒 理 ： 阿 莫 西 林 为 青 霉 素 类 抗 生 素 ， 对 肺 炎 链 球 菌 、 溶 血 性 链 球 菌 等 链 球 菌 属 、不 产 青 霉 素 酶 葡 萄 球 菌 、 粪 肠 球 菌 等 需 氧 革 兰 阳 性 球 菌 ， 大 肠 埃 希 菌 、 奇 异 变 形 杆 菌 、沙 门 菌 属 、 流 感 嗜 血 杆 菌 、 淋 病 奈 瑟 菌 等 需 氧 革 兰 阴 性 菌 的 不 产 内 酰 胺 酶 菌 株 及 幽 门螺 杆 菌 具 有 良 好 的 抗 菌 活 性 。 阿 莫 西 林 通 过 抑 制 细 菌 细 胞 壁 合 成 而 发 挥 杀 菌 作 用 ， 可使 细 菌 迅 速 成 为 球 状 体 而 溶 解 、 破 裂 。药 代 动 力 学 ： 口 服 本 品 后 吸 收 迅 速 ， 约 75% 90%可 自 胃 肠 道 吸 收 ,食 物 对 药 物 吸 收 的 影响 不 显 著 。 口 服 0.25 g和 0.5g后 血 药 峰 浓 度 (Cmax)分 别 为 3.5 5.0mg/L和 5.5 7.5mg/L,达峰 时 间 为 1 2小 时 。 本 品 在 多 数 组 织 和 体 液 中 分 布 良 好 。 肺 炎 或 慢 性 支 气 管 炎 急 性 发作 患 者 口 服 本 品 0.5g后 2 3小 时 和 6 小 时 痰 中 的 平 均 药 物 浓 度 分 别 为 0.52mg/L和0.53mg/L， 而 同 期 血 药 浓 度 为 11mg/L和 3.5mg/L。 慢 性 中 耳 炎 儿 童 患 者 口 服 本 品 1g后1 2小 时 ， 中 耳 液 中 药 物 浓 度 为 6.2mg/L。 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 口 服 本 品 1g后 2小 时 脑 脊 液中 的 浓 度 为 0.1 1.5mg/L， 相 当 于 同 期 血 药 浓 度 的 0.9% 21.1%。 本 品 可 通 过 胎 盘 ， 在脐 带 血 中 浓 度 为 母 体 血 药 浓 度 的 1/4 1/3， 在 乳 汁 、 汗 液 和 泪 液 中 也 含 微 量 。 阿 莫 西 林的 蛋 白 结 合 率 为 17% 20%。 本 品 血 消 除 半 衰 退 期 (t1/2?)为 1 1.3小 时 ， 服 药 后 约24% 33%的 给 药 量 在 肝 内 代 谢 ， 6小 时 内 45% 68%给 药 量 以 原 型 药 自 尿 中 排 出 ， 尚 有 部3分 药 物 经 胆 道 排 泄 。 严 重 肾 功 能 不 全 患 者 血 清 半 衰 期 可 延 长 至7小 时 。 血 液 透 析 可 清 除 本品 ， 腹 膜 透 析 则 无 清 除 本 品 的 作 用 。 用 法 用 量 ： 口 服 。 成 人 一 次 0.5g， 每 6 8小 时 1次 ， 一 日 剂 量 不 超 过 4g。 小 儿 一 日 剂 量 按 体 重 20 40mg/Kg， 每 8小 时 1次 ； 3个 月 以 下 婴 儿 一 日 剂 量 按 体 重 30mg/Kg， 每 12小 时 1次 。 肾 功 能 严 重 损 害 患 者 需 调 整 给 药 剂 量 ， 其 中 内 生 肌 酐 清 除 率 为10 30ml/分 钟 的 患 者 每12小 时 0.25 0.5g； 内 生 肌 酐 清 除 率 小 于 10ml/分 钟 的 患 者 每 24小 时 0.25 0.5g。 不 良 反 应 ： 恶 心 、 呕 吐 、 腹 泻 及 假 膜 性 肠 炎 等 胃 肠 道 反 应 。 皮 疹 、 药 物 热 和 哮 喘 等 过 敏 反 应 。 贫 血 、 血 小 板 减 少 、 嗜 酸 性 粒 细 胞 增 多 等 。 血 清 氨 基 转 移 酶 可 轻 度 增 高 。 由 念 珠 菌 或 耐 药 菌 引 起 的 二 重 感 染 。 偶 见 兴 奋 、 焦 虑 、 失 眠 、 头 晕 以 及 行 为 异 常 等 中 枢 神 经 系 统 症 状 。禁 忌 症 ： 青 霉 素 过 敏 及 青 霉 素 皮 肤 试 验 阳 性 患 者 禁 用 。注 意 事 项 ：1 青 霉 素 类 口 服 药 物 偶 可 引 起 过 敏 性 休 克 ， 尤 多 见 于 有 青 霉 素 或 头 孢 菌 素 过 敏 史 的患 者 。用 药 前 必 须 详 细 询 问 药 物 过 敏 史 并 作 青 霉 素 皮 肤 试 验 。 如 发 生 过 敏 性 休 克 ， 应就 地 抢 救 ，予 以 保 持 气 道 畅 通 、 吸 氧 及 应 用 肾 上 腺 素 、 糖 皮 质 激 素 等 治 疗 措 施 。 2 传 染 性 单 核 细 胞 增 多 症 患 者 应 用 本 品 易 发 生 皮 疹 ， 应 避 免 使 用 。3 疗 程 较 长 患 者 应 检 查 肝 、 肾 功 能 和 血 常 规 。 4 阿 莫 西 林 可 导 致 采 用 Benedit或 Fehling试 剂 的 尿 糖 试 验 出 现 假 阳 性 。5 下 列 情 况 应 慎 用 ： (1)有 哮 喘 、 枯 草 热 等 过 敏 性 疾 病 史 者 。 (2)老 年 人 和 肾 功 能 严 重 损害 时 可 能 须 调 整 剂 量 。孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 ： 动 物 生 殖 试 验 显 示 ， 10倍 于 人 类 剂 量 的 阿 莫 西 林 未 损 害 大 鼠和小 鼠 的 生 育 力 和 胎 儿 。 但 在 人 类 尚 缺 乏 足 够 的 对 照 研 究 ， 鉴 于 动 物 生 殖 试 验 不 能 完全 预 测人 体 反 应 ， 孕 妇 应 仅 在 确 有 必 要 时 应 用 本 品 。 由 于 乳 汁 中 可 分 泌 少 量 阿 莫 西 林 ，乳 母 服 用后 可 能 导 致 婴 儿 过 敏 。儿 童 用 药 ： 1.丙 磺 舒 竞 争 性 地 减 少 本 品 的 肾 小 管 分 泌 ， 两 者 同 时 应 用 可 引 起 阿 莫 西林 血浓 度 升 高 、 半 衰 期 延 长 。 2 氯 霉 素 、 大 环 内 酯 类 、 磺 胺 类 和 四 环 素 类 药 物 在 体 外干 扰 阿莫 西 林 的 抗 菌 作 用 ， 但 其 临 床 意 义 不 明 。动 物 用 药 ： 但 本 品 用 于 数 种 幼 龄 动 物 时 ，可 致 关节 病 变 。药 物 相 互 作 用 ： 丙 磺 舒 竞 争 性 地 减 少 本 品 的 肾 小 管 分 泌 ， 两 者 同 时 应 用 可 引 起 阿 莫 西 林 血 浓 度 升 高 、半衰 期 延 长 。 氯 霉 素 ， 大 环 内 酯 类 ， 磺 胺 类 和 四 环 素 类 药 物 在 体 外 干 扰 阿 莫 西 林 的 抗 菌 作 用 ， 但其 临床 意 义 不 明 。 药 物 过 量 ： 在 一 项 51名 儿 童 患 者 参 与 的 前 瞻 性 研 究 中 ， 阿 莫 西 林 给 药 剂 量 不 超 过250mg/Kg时 不 引 起 显 著 临 床 症 状 。 有 报 道 少 数 患 者 因 阿 莫 西 林 过 量 引 起 肾 功 能 不 全 、少 尿 、但 肾 功 能 在 停 药 后 可 逆 。贮 藏 ： 遮 光 ， 密 封 保 存 。规 格 ： 0.25g/粒包 装 ： 铝 塑 包 装 ， 10粒 /板 子 2板 /盒 ； 铝 塑 包 装 ， 10粒 /板 子 5板 /盒 ；4有 效 期 ： 36个 月执 行 标 准 ： 中 国 药 典 2010版 。二.处方设计及工艺配方组成:阿莫西林原料 23692.5g,淀粉适量,滑石粉 0.1%,CMS-Na1%.规格:0.25g/粒,含阿莫西林应为标示量的 98%101%阿莫西林：阿莫西林是阿莫西林胶囊的主要成分，其通用的合成方法是在 6-BA的 6 位上引入侧链。经过一系列缩合、水解、结晶、干燥得阿莫西林8,9。作为广谱抗生素。 辅料分析 硬脂酸镁（0.0075g/颗）：主要用作胶囊剂的润滑剂、助流剂、抗粘剂10。羧甲淀粉钠（0.01g/颗）：增加阿莫西林溶出度。三.工艺流程及净化区域划分说明3.1 工艺流程1、原辅料准备、称量物料应先经缓冲区脱去外包装，再经适当的外清处理后，才能进入备料室。称量后原料和辅料需要单独存放。称量室内应设有除尘装置。称量区域相对其他区域为负压。条件许可宜优先采用称量柜。2、粉碎粉碎主要是借助机械力将大块固体物料粉碎成适宜程度的过程，破坏物料之间的内聚力来达到粉碎的目的。粉碎的最主要目的是为了使药物混合均匀，易于制粒，有助于药物的溶解和吸收，从而提高了生物利用度。3、筛分药物经过粉碎后，粉末有粗有细，大小不均匀，不利于进一步制粒，需要进行分离以适应要求。筛分的目的是使药物与辅料混合均匀，易于进一步制粒。筛分后可以直接制成成品，也可以用于进一步的混合工序。4、混合药物与辅料按处方称取后需经过进行多次混合，才能保证药物与辅料混合均与，混合均匀的好坏对药品质量和外观都有影响。保证药物与其他辅料均匀有易于制粒，特别是对有毒性的药物和小剂量的药物。总混机四周必须设置围护栏杆并与总混机的电机连锁，保证安全。5、制粒除少数结晶性药物或有些不稳定的特殊药物需要直接填充外，大多数药物都需先制成颗粒在进行填充。制粒的原理是将粘合剂加入到物料中制成湿颗粒，或者通过机械压力将粉末5压成紧密的块状物，在粉碎制成事宜的颗粒的过程。制粒间设备较多，高低不一，设计时可通过合理布置、控制房间层高来节约空调能量。必须按照药物的不同性质，设备条件等情况合理地选择辅料制成粗细松紧适合的颗粒，以利于进一步填充。6、干燥在大生产中干燥的目的是原辅料的除湿。湿物料的形状、大小、料层薄厚、水分的结合方式均会影响干燥速率。常用的干燥设备有：流化床干燥器、喷雾干燥器、真空干燥器、微波真空干燥器等。7、整粒整粒的目的是对湿物料中的大块物料进行分离，以利于物料的填充。8、灌装灌装按照机械化的程度分为以下四种设备。全自动胶囊填充机 是指将硬胶囊及药粉直接放入机器上的胶囊贮桶后，不需要人工加以任何辅助动作，填充机即可自动完成填充药粉，制成胶囊剂。此外，机器上还带有剔除未曾拨开和填充的药粉的胶囊、清洁囊板等功能的辅助设施。半自动胶囊填充机半自动化适用于生产批量小的品种。需要人工的协助才能完成。小型胶囊填充机是由胶囊帽排列机、胶囊体排列机和锁口机组成。手动胶囊填充板是由有机玻璃或塑料制成的，根据胶囊型号不同，板孔大小不同制成的。9、抛光胶囊剂的抛光机作为辅助的设备主要起净化胶囊的作用，由于胶囊剂制成成品后周围会有许多药粉粒，需要清除囊壳外的粉末并对其进行抛光处理，这样可以使胶囊光洁美观。10、包装包装的目的是使胶囊即便与储存和运输。包装分为内包装和外包装，一般常用铝塑包装机、外包装常用纸盒包装机。铝塑包装受热出异味，故要有有效地排风措施。应设置独立的标签打印室，标签必须专柜存放，专人管理。3.2 净化区域划分说明GMP 中规定空气的洁净度按照含菌量和灰尘量有以下几种：表 2-1 洁净室（区）空气洁净度级别表静态 动态 微生物限度空气尘粒最大允许数/立方米洁净度级别0.5m 5m 0.5m 5m浮游菌cfu/m3沉 降 碟(90mm)cfu/4小时接 触 碟(55mm)cfu/碟5指 手 套cfu/手 套6A 级 3520 20 3520 20 1 1 1 1B 级 3520 29 352000 2900 10 5 5 5C 级 352000 2900 3520000 29000 100 25 25 D 级 3520000 29000 不作规定 不作规定 200 100 50 根据 GMP2010 版要求，在本设计中分为两个洁净级别，分别是一般生产区和 D 级别洁净区。制剂车间中处于一般生产区的工序有：值班室、雨具存放时，洗衣整衣室，纯水制备间、配电空调机房、成品存放检测间、外包间、标签及外包材存放间、除尘间等。处于 D 级洁净区的工序有：内包材存放间、铝塑包装间、工具清洗、存放间、制粒、干燥等。四.物料衡算4.1 生产制度工作日：250 天； 生产班次：单班制 每班 8 小时 清场 2 小时生产方式：间歇式4.2 物料计算基准年工作日：250 天年产量：6 亿粒日产量：240 万粒规格：0.25g/粒包装材料采用铝塑包装，10 粒/板2 板/盒200 盒/箱物料和包装材料的计算分别按表 2-1 表 2-2 数据为依据。表 2-2 制剂工段各工序损耗率序号 工序 物料名称 损耗率（%）1 粉碎 干物料 0.52 筛分 干物料 0.53 制粒 湿颗粒 1.54 干燥 湿颗粒 15 整粒 干燥剂 26 填充 颗粒剂 17 抛光 胶囊剂 178 铝塑 胶囊剂 19 外包 板状片剂 0.510 成品 板装片剂 表 2-3 包装材料损耗率序号 包装材料名称 损耗率（%）1 空心胶囊壳 5%2 PVC 5%3 铝箔 5%4 小盒 2%5 中盒 2%6 大箱 0%4.3 物料衡算（日工作量）1、制剂工序各工序日物料量消耗成品量=实际 1 天的产量=实际日 240 万粒外包板胶囊剂=240（10.5%）241.2 万粒铝塑胶囊剂=241.2（11%）243.6 万粒抛光胶囊剂=243.6（11%）246 万粒充填胶囊剂=246（11%）248.5 万粒阿莫西林胶囊：其规格为 0.25g/粒，日产量为 240 万粒故，阿莫西林的日产量=0.25g/粒240 万粒600Kg整粒干颗粒=600（12%）612Kg干燥的湿颗粒=612（11%）618.12Kg制粒的湿颗粒=618.12（11.5%）627.4Kg筛分后的干物料=627.4（10.5%）630.5Kg粉碎后的干物料=630.5（10.5%）633.65Kg2、包装材料的衡算由于包装材料采用铝塑包装，10 粒/板2 板/盒200 盒/箱=4000 粒子/箱年产阿莫西林=6 亿/4000=15 万箱铝箔（每箱成品需要 150mm 型 0.42K