乙醇控制对环孢素软胶囊质量影响研究

I摘 要环孢素为窄治疗窗药物，环孢素软胶囊的生物利用度具有高变异性，因此其在临床应用中为高风险药物。环孢素软胶囊的这种高变异性与产品配方和工艺存在关联，本论文目的是找到影响环孢素软胶囊关键质量属性的关键因素及其影响机理，提出控制策略并加以控制，从而降低配方和工艺因素引起的变异性，以降低环孢素软胶囊临床应用风险。论文主要通过文献上市产品质量差异的比较；自乳化释药系统对配方的要求及关键物料属性对产品配方的质量影响风险分析，对比分析同一产品不同乙醇含量乙醇与溶出度等关键质量属性的关系，上市产品乙醇含量与溶出行为对比，证明乙醇与环孢素软胶囊关键质量属性溶出度之间存在关联，通过乙醇在产品生产和贮存过程中和的变化及这种变化对产品质量的影响及目前环孢素软胶囊质量控制现状，证明通常工艺和目前质量标准在控制环孢素软胶囊的质量方面存在欠缺。研究结果证明乙醇是环孢素软胶囊中的关键辅料，且其在生产过程中容易损失，改变配方体系，从而引起溶出迟缓，有必要通过合理质量标准，提高工艺，加强过程中控制，将乙醇在产品中的含量控制在目标范围内。关键词：环孢素软胶囊；乙醇；溶出度；控制IIStudy of ethanol control impact quality of cyclosporine softgelFor Cyclosporine is a drug with narrow therapeutic window and Highly bioavailability Variable, so cyclosporine is a high risk drug In the clinical. The high bioavailability which has a certain relationship with the formulation and manufacture processes for cyclosporine softgel. This objective of this article is to find out the critical factor which impact the critical quality attribute and how it impact critical quality attribute. Then propose a control strategy to control it, to decrease the bioavailability variable which caused by formulation and processes.According to compare the quality of cyclosporine product in market, and the self-micro emulsifying drug delivery system (SMEDDS) formulation requirement and critical material impact formulation quality risk evaluation, and compare the dissolution profile of same product with different content of ethanol, and compare dissolution profile and ethanol content for product form market with different manufacture, prove that ethanol content has a relationship with dissolution profile of cyclosporine softgel. By studying the ethanol content variation in the manufacture process and store, and the impact of variation related to the dissolution, and the status of cyclosporine softgel quality control, to prove that normal process control and the current specification need to improve.The study prove that the ethanol is the critical excipient in cyclosporine softgel. The ethanol could easily decrease in the manufacture process and store, change the formulation system， and cause dissolve slowly. It is necessary to improve the specification and process, to control the ethanol content control in target range.Keywords: Cyclosporine softgel, Quality, Dissolution, ControlIII目 录第 1 章引言 .11.1 研究背景 .11.1.1 环孢素及环孢素软胶囊简介 .11.1.2 环孢素软胶囊在我国的上市情况 .11.1.3 环孢素软胶囊的吸收代谢及临床应用 .21.1.4 环孢素的不良反应 .31.1.5 环孢素制剂的监管 .31.2 研究的目的与意义 .41.2.1 研究的目的 .41.2.2 研究的意义 .4第 2 章研究设计 .52.1 数据来源 .52.2 研究方法 .5第 3 章研究结果 .63.1 软胶囊的应用、配方、生产及质量控制 .63.1.1 软胶囊的应用 .63.1.1.1 脂溶性药物 .63.1.1.2 低溶解性/低渗透性药物 .63.1.2 软胶囊的优势和劣势 .63.1.2.1 软胶囊的优势 .63.1.2.2 软胶囊的缺点 .73.1.3 软胶囊的配方 .83.1.3.1 囊壳的组成 .83.1.4 软胶囊的生产及中间控制 .93.1.4.1 溶胶工艺与控制 .93.1.4.2 配液工艺与控制 .103.1.4.3 灌装工艺与控制 .113.1.4.4 干燥和中间控制 .123.1.4.5 包装 .133.1.5 软胶囊的溶出特点及影响因素 .133.1.5.1 囊壳的组成 .133.1.5.2 内容物组成 .133.1.5.3 其它因素 .13IV3.2 自微乳药物传递系统在软胶囊中的应用 .143.2.1 油脂配方分类系统 .143.2.3 自乳化释药体系配方组成及配方要求 .153.2.4 乙醇在自乳化体系中的作用与应用 .153.3 制剂配方对环孢素软胶囊生物等效性的影响 .163.3.1 环孢素软胶囊配方 .163.3.2 环孢素软胶囊配方与生物利用度相关性 .163.3.3 仿制药一致性对环孢素软胶囊的要求 .183.4 环孢素软胶囊的关键质量属性鉴别 .183.4.1 环孢素软胶囊的关键质量属性 .183.4.2 环孢素软胶囊质量属性关键性评估 .203.5 关键辅料的鉴别 .223.6 乙醇与环孢素软胶囊质量属性的关系研究 .243.6.1 市售环孢素软胶囊乙醇含量差异及质量差异 .243.6.2 同一产品乙醇含量对产品质量的影响 .253.6.3 环孢素软胶囊对乙醇含量的要求 .273.7 配方及生产工艺、包装对乙醇含量的影响研究 .283.7.1 配方对乙醇含量的影响 .283.7.2 生产工艺对乙醇含量的影响 .303.8 对策与建议 .313.8.1 提高质量标准 .313.8.2 改进配方 .323.8.3 改进工艺 .343.8.4 加强过程中的控制 .34第 4 章结论与讨论 .354.1 结论 .354.2 讨论 .351第 1 章引言1.1 研究背景1.1.1 环孢素及环孢素软胶囊简介环孢素又称环孢菌素 A，最早是一种从土壤中提取的真菌代谢物，其具有强而高选择性的一种免疫抑制剂。自 1978 年 1开始应用于器官移植病人抗排异反应的治疗药物，从而得到广泛应用，至今仍然是器官移植抗排异的免疫抑制剂的首选药物之一 2。环孢素是一种高风险、治疗指数狭窄的药物 3，对给药剂量的要求比较高。在1983 年，诺华制药将其制备成注射液并上市；在 1990 年诺华制药将其开发成商品名为山地明的软胶囊和口服液，软胶囊和口服液配方相同且生物等效 4；1994 年，诺华制药在山地明的基础上，将自微乳化药物传递系统技术成功应用于环孢素制剂上，成功上市了商品名为新山地明的自微乳软胶囊和口服液，软胶囊的内容物和口服液的配方相同且生物等效 5。环孢素化学名为(E）（2S,3R,4R)-3-羟基-4- 甲基-2-(甲氨基）-6 辛烯酰-L-2 氨基丁酰-N-甲基甘氨酰 -N-甲基 -L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D- 丙氨酰-N-甲基-L- 亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N- 甲基-L-缬氨酰，其分子为环状多肽，含有11 个氨基酸，环孢素的分子量为 1202.6112，是一种固体的白色非结晶性的粉末，易溶于有机溶剂如甲醇、乙醇、乙腈、DMSO、乙醚等。环孢素是难溶于水的药物，为 BCSII 类药物 6，在水中溶解度为 0.004%7，是一种难溶性药物。1.1.2 环孢素软胶囊在我国的上市情况环孢素在在我国早在 1993 年就上市了，仿制的难度相对较大，目前在国内上市的国产环孢素软胶囊生产厂家有 12 家 8。这十二家的环孢素软胶囊均为自微乳软胶囊，大部分按 6 类即已有国家标准或仿制药申报注册，其中有 3 家为商品名药。2表 1-1 环孢素软胶囊在我国上市情况序号 批准日期 注册分类 商品名 生产厂家 备注1 2011/10/12 6 山东新时代药业有限公司 2 2011/08/19 6 浙江瑞邦药业有限公司 3 2010/10/29 6 广东仙乐制药有限公司 4 2010/09/29 田可 华北制药股份有限公司 1994 年首次批准5 2010/09/26 丽珠环明 丽珠集团丽珠制药厂 6 2010/08/26 江苏信孚药业有限公司 1997 年首次批准7 2010/08/04 6 上海东海制药厂 8 2010/07/26 新赛斯平 杭州中美华东制药有限公司 1993 年首次上市9 2009/12/08 6 深圳信立泰药业股份有限公司 10 2009/08/19 6 天津市中央药业有限公司 11 2009/040/9 6 北京双鹭药业股份有限公司 12 2008/09/12 5 台山市化学制药有限公司 环孢素软胶囊的原研药为诺华制药的新山地明，在 2001 年进入我国，目前进口的环孢素软胶囊制剂有 5 家 8。表 1-2 进口软胶囊制剂上市情况批准文号 商品名 批准日期 生产厂家H20070399 2007/12/28 捷克艾瓦克斯医药有限责任公司H20030463 金格福 2003/9/2 雅培实验室X20010348 因普兰他 2001/9/18 韩国韩美药品工业株式会社X20010033 新山地明 2001/1/20 瑞士诺华制药有限公司这 5 家生产商的产品之间的生物等效性目前尚不明确。1.1.3 环孢素软胶囊的吸收代谢及临床应用环孢素既可以口服给药，也可静脉给药 9。软胶囊因其携带和给药方便、剂量准确而受欢迎，但是环孢素在口服给药的情况下，吸收缓慢且不完全，在体内的生物利用只有 20%50% 之间，而诺华制药开发的自微乳配方的软胶囊和口服液的生物利用度大幅提高且吸收更为稳定 10。3改进后的自微乳配方新山地明与山地明相比，新山地明中环孢素的浓度与体内吸收程度之间有着更好的关联，受食物和生理活动影响减小，因此表现为药物代谢动力学的个体变异性减小 11。临床证据显示 12，在等剂量替代后，测定全血的谷值和峰值，结果表明其谷值的浓度没有差别，而新山地明的吸收速度要快于山地明，其最大吸收峰值比山地明提前 1 小时，其最大吸收时间 Tmax 在 1.52.0 小时之间，最大吸收浓度比山地明提高了 40%106%，平均提高 59%。虽然相对于山地明，自微乳释药系统的新山地明软胶囊降低了个体差异、食物、生理活动等对其生物利用度和血药浓度峰值和谷值的影响，但是其在体内的生物利用度的高变异性仍然存在，而这种变异可能与种族差异、个体差异、配方、临床用药管理等相关 13。环孢素具有免疫抑制作用，临床主要用于预防器官和组织移植后的排异反应，也可用于自身免疫性疾病的治疗，如内源性葡萄膜炎、银屑病、类风湿性关节、肾病综合征等 4,5。1.1.4 环孢素的不良反应因环孢素在体内的吸收代谢的变异性较大，且这种变异性与患者在之前的治疗过程中使用的环孢素制剂的吸收程度存在关联性 13，因此在不同生产厂家或配方的环孢素制剂之间进行转换，患者的血药浓度可能出现较大的波动，会影响治疗效果和造成不良反应。该药引起有效浓度区间小且受患者个体差异加大，其不良反应较为严重。据国家不良反应监测中心通报的数据，自 2004 年 1 月 1 日至 2010 年 4 月 30日，共收到与环孢素不良反应相关的病例报告 556 例 13。环孢素的不良反应主要与泌尿系统、肝胆系统、消化系统、神经系统、免疫系统相关 4,5，为避免发生的肝肾系统严重的不良反应，在环孢素的临床使用过程中，应该严格对照说明用药，遵循医嘱并且定期检测血药浓度和肝肾功能。1.1.5 环孢素制剂的监管美国 FDA3将环孢素列为高风险药物，其主要原因是环孢素在治疗剂量下，其生物利用度的个体差异较大。而这种差异不但与人群、个体差异相关，而且和与其制剂的工艺密切相关 13。4国家食品药品监测管理局不良反应监测中心在其不良反应通报中也明确警示在未进行治疗监测的情况下，应避免在不同商品名或制剂的环孢素之间转换使用 13。如临床需更换产品，应按说明书及医嘱要求用药，并监测患者的血药浓度、血清肌酐、血压以及其他不良反应的发生情况 13。由此可见环孢素制剂在临床环孢素制剂在临床上生物利用存在高变异性，这种变异性除了和人群、个体差异相关外，在很大程度上与不同生产厂家的配方和工艺及其质量控制相关。1.2 研究的目的与意义1.2.1 研究的目的从环孢素的不良反应监测通报，环孢素软胶囊的配方、生产、质量控制与环孢素软胶囊的生物利用度的高变异性之间存在联系 13。不但不同配方、生产工艺制剂之间的生物利用度存在差异，同一个制剂自身的生物利用度变异性也较大，而这种变异性除了和人种差异、个体差异有关系外，与环孢素软胶囊本身的质量差异也有关系，本论文的目的是研究环孢素软胶囊的质量差异的关键质量属性溶出度，找出对环孢素软胶囊关键质量属性溶出度有影响的关键因素乙醇的控制，并研究其对环孢素软胶囊质量影响、影响程度和机理，证明其加强控制的必要性并提出改进措施。1.2.2 研究的意义通过对环孢素软胶囊关键质量属性影响因素的研究，加深对产品的理解，可以更好的对产品配方，工艺、中间控制进行改进，对质量标准进行提高，以达到控制产品质量并保证产品质量在整个生命周期中的稳定，从制剂质量方面降低产品的变异性和临床生物等效性的风险。5第 2 章研究设计2.1 数据来源本论文正所采用的数据主要来已经公开发表的文献和本人在工作中的经验数据，试验数据及不同时间的数据经统计分析后的数据。2.2 研究方法论文中通过对软胶囊的配方、生产、质量控制和自微乳释药系统的介绍、自微乳试验系统对配方和质量的要求，采用理论论证的来推导出作为自微乳软胶囊的环孢素软胶囊的应该具备的一般质量属性；通过环孢素软胶囊关键质量属性进行鉴别，得到环孢素软胶囊的关键质量指标溶出度；根据关键物料乙醇的理化特性和其含量与环孢素软胶囊的溶出关系，采用对比论证和事实论证的方法证明其为影响溶出的关键物料，采用对比论证方法证明乙醇作为关键物料其存在控制缺失和控制难度；最后通过研究配方、工艺和中间控制对乙醇含量的影响，有针对性的提出改进措施。6第 3 章研究结果3.1 软胶囊的应用、配方、生产及质量控制软 胶 囊 也 称 为 胶 丸 ， 与 其 它 口 服 固 体 制 剂 不 同 的 是 其 由 囊 壳 和 内 容 物 两 部 分组 成 14。 其 囊 壳 由 明 胶 、 多 羟 基 化 合 物 如 甘 油 、 山 梨 醇 等 增 塑 剂 、 水 及 色 素 等组 成 ， 而 其 内 容 物 多 为 液 体 或 混 悬 液 ， 因 此 软 胶 囊 是 一 种 包 含 液 体 或 半 固 体 的 口服 固 体 制 剂 。3.1.1 软胶囊的应用3.1.1.1 脂溶性药物脂 溶 性 药 物 在 常 温 下 为 液 体 状 态 或 熔 点 较 低 ， 且 易 溶 于 油 脂 ， 具 有 良 好 的 流动 性 ， 并 且 与 囊 壳 相 容 性 良 好 ， 对 囊 壳 没 有 溶 解 作 用 ， 也 不 会 向 囊 壳 中 迁 移 ， 因此 脂 溶 性 药 物 适 合 制 备 成 软 胶 囊 。3.1.1.2 低溶解性/低渗透性药物口 服 固 体 制 剂 要 在 肠 胃 中 吸 收 ， 首