卡培他滨在晚期乳腺癌的应用演示课件

卡培他滨在晚期乳腺癌的应用,复发转移乳腺癌化疗简介,晚期乳腺癌的治疗策略推荐的化疗药物和方案HER2-MBC化疗方案HER2+MBC化疗方案卡培他滨在晚期乳腺癌的主要研究晚期乳腺癌的维持化疗,概述,大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例只有不到10%的乳腺癌在初次诊断时即为转移性乳腺癌1接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺癌2乳腺癌常见的转移部位是骨、肝、肺和中枢神经系统,1。哈里森肿瘤学手册. 人民军医出版社2010年9月第一版.2。 Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372,治疗目的,转移性乳腺癌是不可治愈的，因此需仔细权衡治疗相关性毒性与预期临床获益之间的关系主要目标延长总生存提高生活质量改善无进展生存期控制肿瘤相关症状,哈里森肿瘤学手册. 人民军医出版社2010年9月第一版.,转移性乳腺癌初始治疗及后续治疗考虑因素-2012ESMO指南推荐,Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii11vii19, 2012.,晚期乳腺癌,ER和/或PR 阳性,ER和PR阴性,HER2阳性化疗+靶向治疗,HER2 阴性化疗,疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移,伴有症状的内脏转移,对内分泌治疗无效,内分泌治疗（HER2阳性加靶向）,化疗,1. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.2. NCCN乳腺癌指南.Ver 3 2013.,疾病进展或内分泌失败后,晚期乳腺癌的系统治疗策略,是否需要快速缓解症状,是否需要快速缓解症状,复发转移乳腺癌化疗简介,复发转移乳腺癌的化疗适应症推荐的化疗药物和方案HER2-MBC化疗方案HER2+MBC化疗方案转移性乳腺癌化疗策略联合化疗单药序贯化疗维持化疗姑息治疗转移性乳腺癌化疗的随访间期,蒽环类联合紫杉类较联合其他药物无显著优势,一项多中心，随机对照期研究,晚期乳腺癌一线化疗n=705,EP组(n=353)表柔比星75mg/m2紫杉醇200mg/m2q3w,EC组(n=352)表柔比星75mg/m2环磷酰胺600mg/m2q3w,治疗直至出现中-重度心脏毒性主要终点：PFS次要终点：OS，ORR，毒性,Langley RE, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.,随机,注：可以纳入既往蒽环治疗史患者，但累积剂量限制在多柔比星300mg/m2或表柔比星 400mg/m2,EP组 vs. EC组：PFS及OS无显著差异,Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.,PFS,OS,该研究对同类研究进行了荟萃分析蒽环+紫杉方案未显示出生存优势,Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.,OS,PFS,.,蒽环+紫杉方案显著增加3/4级不良事件发生率,Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.,p=0.02,p=0.09,p=0.60,p=0.02,p=0.0006,p0.0001,3/4级不良事件发生率（%）,蒽环+紫杉方案在晚期乳腺癌的思考,蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题，在晚期乳腺癌中的越来越少蒽环+紫杉方案在同类研究中未显示生存优势，同时显著增加3/4级不良事件发生率2013年NCCN指南已经明确提出，不再推荐蒽环+紫杉传统方案。,HER2-转移性乳腺癌化疗方案（NCCN指南）,单药方案（优选）蒽环类阿霉素脂质体阿霉素紫杉类紫杉醇抗代谢类卡培他滨吉西他滨其他微管类抑制剂长春瑞滨艾日布林单药方案（次选）环磷酰胺多西他赛白蛋白结合紫杉醇,联合方案CAF/FACFECACECCMFDX（多西他赛+卡培他滨）吉西他滨+紫杉醇吉西他滨+卡铂紫杉醇+贝伐单抗,顺铂表阿霉素依沙匹隆,NCCN Guidelines for Breast Cancer 2014. Version 3.,辅助,首选,蒽环,蒽环类CAF、CEFAC、EC,未化疗,或 CMF,HER2-复发转移性乳腺癌化疗药物选择原则,多西他赛联合卡培他滨 TX紫杉醇吉联合吉西他滨 GP吉西他滨联合卡铂 GC,蒽环类及紫杉类治疗失败,卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、铂类、伊沙匹隆 、ABX,HER2+转移性乳腺癌化疗方案,HER2+ 晚期乳腺癌,辅助阶段使用过曲妥珠单抗,Yes,治疗结束12个月内复发,Yes,二线抗HER2TDM1,一线抗HER2方案,No,ER/PR+？,一线方案帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类,进展,No,二线抗HER2TDM1,Yes,一线方案：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类或内分泌+ 曲妥珠单抗/拉帕替尼或单独内分泌,进一步进展,之前没有使用过TDM13线使用TDM1,之前没有使用过帕妥珠单抗，3线使用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类,之前使用过帕妥珠单抗，TDM1，使用其他3线 方案,2014 ASCO HER2+转移性乳腺癌治疗指南,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）,HER2+转移性乳腺癌一线方案曲妥珠单抗可联合紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、和卡培他滨，或者曲妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂三药方案，以及联合多西他赛+帕妥珠单抗HER2和激素受体同时阳性的晚期乳腺癌中，对病情发展较慢或不适合化疗的患者可以选择曲妥珠单抗联合内分泌治疗使用期间每3个月检查一次LVEF,HER2+转移性乳腺癌二线方案含曲妥珠单抗方案治疗后发生疾病进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，后续应继续阻滞HER2通路可保留曲妥珠单抗，而更换其他化疗药物，如卡培他滨也可以换用拉帕替尼加用其他化疗药物，如卡培他滨也可以停细胞毒药物，而使用两种靶向治疗药物的联合，如拉帕替尼联合曲妥珠单抗，或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗也可以考虑使用TDM1,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）,HER2阳性MBC,一线治疗：标准含曲妥珠单抗为基础的治疗,PD,继续曲妥珠单抗一线治疗直至PD,二线治疗方案,HER2阳性MBC Roadmap in ChinaTDM-1 和Pertuzumab 未上市,每2-4周期进行疗效评估,CR/PR/SD,曲妥珠单抗+卡培他滨/化疗药物,曲妥珠单抗+拉帕替尼,拉帕替尼+卡培他滨,复发转移乳腺癌化疗简介,晚期乳腺癌的治疗策略推荐的化疗药物和方案HER-MBC化疗方案HER+MBC化疗方案卡培他滨在晚期乳腺癌的主要研究晚期乳腺癌的维持化疗,卡培他滨乳腺癌适应症,希罗达单药 vs. CMF一线治疗的III期临床研究,主要终点：质量调整后的PFS次要终点：OS & PFSRR健康相关性 QoL与安全性,1. Stockler MR, et al. J Clin Oncol 2007;25 (Suppl. 18):39s (Abst 1031).2. Zielinski C, et al. Ann Oncol 2010;Mar 23 Epub ahead of print.,PS=体力状态; QoL=生活质量,缓解率,1. Stockler MR, et al. J Clin Oncol 2007;25 (Suppl. 18):39s (Abst 1031).2. Zielinski C, et al. Ann Oncol 2010;Mar 23 Epub ahead of print.,每12周评估肿瘤 (RECIST); 中位随访4年,无进展生存期,1. Stockler MR, et al. J Clin Oncol 2007;25 (Suppl. 18):39s (Abst 1031).2. Zielinski C, et al. Ann Oncol 2010;Mar 23 Epub ahead of print.,希罗达较CMF显著延长OS,1. Stockler MR, et al. J Clin Oncol 2007;25 (Suppl. 18):39s (Abst 1031).2. Zielinski C, et al. Ann Oncol 2010;Mar 23 Epub ahead of print.,0,6,12,18,24,30,36,42,48,时间 (月),1.00.20,OS,希罗达 (n=214)：中位22个月CMF (n=109)：中位18个月,HR=0.7295%CI=0.55-0.94P=0.02,18m 22m,希罗达单药耐受性好,Stockler MR, et al. J Clin Oncol 2007;25 (Suppl. 18):39s (Abst 1031).,*P0.0001 X vs. CMF; P=0.03 X vs. CMF,卡培他滨单药 vs CMF 晚期一线小结,卡培他滨单药一线化疗能达到与CMF相似的PFS，并且OS优于CMF卡培他滨3/4级血液学毒性发生率低于CMF,XT治疗任何HER2状态MBC患者的关键III期注册临床研究 XT vs. T：研究设计,主要研究终点：TTP次要研究终点：OS 和有效率,TTP =至疾病进展时间,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.,既往治疗情况,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.,*2例为四线,XT组较T组显著提高客观缓解率,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.,*WHO标准,XT组较T组显著延长TTP,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.,XT安全性：3/4级不良事件,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.,*4级不适用；HFS = 手足综合症,XT：减量后毒性减少,Leonard R, et al. Ann Oncol 2006;17:137985.,XT剂量减少不影响OS,Leonard R, et al. Ann Oncol 2006;17:137985.,XT：显著的生存获益,希罗达联合多西他赛较多西他赛单药显著延长生存期对于下列患者，希罗达联合多西他赛是良好的选择疾病进展迅速内脏转移体能状态好减量能降低3/4级不良事件发生率但不影响疗效希罗达联合多西他赛对生活质量无负面影响相比于多西他赛单药，联合组有改善总体健康评分趋势,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.,希罗达联合紫杉类：MBC强有力的组合,1. OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.2. Mavroudis D, et al. Ann Oncol 2010;21:4854.3. Bachelot T, et al. Poster 2099 presented at SABCS 2009.4. Soto C, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2006;24:45 (Abst 570).,希罗达联合紫杉类：见证MBC一致的抗肿瘤活性,1. OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.2. Batista N, et al. Br J Cancer 2004;90:17406; 3. Gradishar W, et al. J Clin Oncol 2004;22:23217.4. Blum JL, et al. J Clin Oncol 2006;24:438490; 5. Blum JL, et al. Clin Breast Cancer 2007;7:46570.,希罗达联合紫杉类药物总结,希罗达联合紫杉类是治疗MBC有效且可行的方案希罗达联合多西他赛较多西他赛单药显著延长OS与紫杉醇单周或三周方案联合时，希罗达也高度有效：ORR可高达5159%获得较长的TTP与OS联合用药安全性好，毒性无重叠,CHAT：曲妥珠单抗/多西他赛卡培他滨研究设计,分层： 既往蒽环类治疗肝转移 KPS,Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.,治疗至进展或不耐受主要终点：OOR次要终点：PFS，TTPOS，安全性,CHAT：HTX较HT显著延长PFS,Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.,CHAT：HTX较HT显著延长TTP,Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.,CHAT：HTX较HT显著提高疗效/生存,*中位OS未达到(61%患者存活),Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.,CHAT：安全性,HT组3/4级中性粒细胞减少发生率更多HTX组3级手足综合征和腹泻发生率更高,Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.,CHAT：小结,HT联合卡培他滨的三药方案一线治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌有效可行HXT三药组的TTP和PFS均显著优于HT两药组HT组3/4级中性粒细胞减少发生率更多，而3级手足综合征和腹泻发生率在HTX组更高蒽环类、紫杉类治疗失败的MBC患者，可耐受三药治疗的HER2阳性MBC患者，HTX是可考虑选择的一线治疗方案,Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.,HER2阳性,局部进展或转移性乳腺癌患者一线赫赛汀化疗（紫杉醇为主）治疗后出现疾病进展（n=156),卡培他滨 1250mg/m2 bid, d1-14 q21d+赫赛汀 6mg/kg q3w（n=78),卡培他滨 1250mg/m2 bid, d1-14 q21d（n=78),接受至少1个周期指定的治疗（n=74),接受至少1个周期指定的治疗（n=77),3例未签署知情同意，1例未知,1例未知,R,GBG-26研究：疾病进展后再治疗,von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006,.,GBG-26 : PFS,von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006,PFS概率,曲妥珠单抗联合卡培他滨与卡培他滨单药相比，中位至疾病进展时间延长3个月,.,GBG-26 : OS,von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006,曲妥珠单抗联合卡培他滨与卡培他滨单药相比，中位总生存时间延长5个月,.,GBG-26: 两组患者治疗总反应率等获益,von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006,.,GBG-26：结论,曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌，继续曲妥珠单抗+卡培他滨较卡培他滨单药，可显著改善总体反应和至疾病进展时间患者一线都使用曲妥珠单抗治疗，即时在疾病进展后，换用化疗药物继续联合使用，仍然长期有效为曲妥珠单抗在疾病进展后的持续使用提供了进一步的临床证据,.,EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠单抗治疗既往曲妥珠单抗为主治疗进展的HER2+MBC,Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.,主要终点：PFS次要终点：OS, ORR, 临床获益率, 生活质量和安全性,分层因素：激素受体和内脏疾病状态,多中心、开放性、随机、III期临床研究,HER2阳性MBC既往曲妥珠单抗为主治疗 进展 (N=296),L (n=148)拉帕替尼 1500mg/d PO,R,L+T (n=148)曲妥珠单抗42mg/kg iv, qw+ 拉帕替尼1000mg/d PO,EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠单抗显著延长PFS,Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.,EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠单抗显著延长OS,Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.,EGF104900： ITT OS,复发转移乳腺癌化疗简介,晚期乳腺癌的治疗策略推荐的化疗药物和方案HER-MBC化疗方案HER+MBC化疗方案卡培他滨在晚期乳腺癌的主要研究晚期乳腺癌的维持化疗,HR 0.91，p=0.046,HR 0.64，p0.001,Gennari A, et al. J Clin Oncol 2011; 29 (16) :2144-2149.,系统回顾性荟萃分析，选择的研究均为已发表的随机对照研究，研究内容为对比晚期乳腺癌患者一线化疗时间。短期治疗组治疗周期为3-8个周期，长期治疗组为12-18周期或至疾病进展,2011年荟萃分析证实：长疗程化疗可以延长晚期乳腺癌患者生存期,PFS,OS,指南均推荐晚期乳腺癌应持续化疗至疾病进展,晚期乳腺癌标准的药物治疗为应用一个治疗方案直至疾病进展换药,2013年 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 3,2012年 晚期乳腺癌国际共识指南2,一般来说一个化疗方案应持续给药直至疾病进展或毒性不能耐受,2014年 NCCN指南1,晚期乳腺癌标准的临床治疗为一线化疗直至疾病进展,1. NCCN乳腺癌指南.Ver 3 2014；2.Cardoso F, et al. The Breast 2012; 21(3): 242-252；3.中国癌症杂志 2011; 21(5): 367-417,维持化疗,定义：联合化疗4-6个周期后，疗效评价为完全缓解、部分缓解或稳定的患者，使用联合方案中的一种药物继续治疗，直到疾病进展或不良反应无法耐受的治疗策略多柔比星，表柔比星因有终身累积剂量的限制不宜做维持化疗，终身最大累积剂量多柔比星不宜超过550mg/m2，表柔比星不宜超过900-1000mg/m2维持化疗的药物选择：单药有效，不良反应轻，无终身累积剂量限制、使用方便，口服卡培他滨可以做优先选择目前晚期乳腺癌循证医学证据有限，还有待更翔实的数据回答维持药物的选择，剂量，疗程，哪些人群能从维持治疗中获益，哪些有效方案的长期应用能带来PFS和OS获益等,2013年韩国KCSG研究证实晚期乳腺癌原方案维持化疗可显著生存获益,KCSG-BR07-02研究：一项前瞻性多中心III期随机对照研究，共有韩国10家中心参与,晚期乳腺癌既往未接受过化疗n=324,PG（紫杉醇+吉西他滨）*6周期,脱落,PG治疗直至进展n=116,观察至进展n=115,Yeon Hee Park , et al. J Clin Oncol 2013; 31: 1732-1739.,研究主要终点：PFS研究次要终点:OS，QoL，毒性，缓解持续时间,PG方案维持治疗可显著延长PFS及OS,时间（月）,生存概率,HR=0.73（0.55-0.97）p=0.026,6个月PFS率59.7% vs. 36%（p0.001),时间（月）,生存概率,HR=0.65(0.42-0.99)p=0.047,OS,PFS,Yeon Hee Park , et al. J Clin Oncol 2013; 31: 1732-1739.,不良事件 (所有级别),Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,随机前与随机后不良事件（所有级别）,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,随机前与随机后不良事件(3级),Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,Kathy D. Miller 专家评述,该研究比较了两种治疗策略：维持治疗 vs. 观察等待维持治疗显著延长了PFS和OS毒性明显增加,Miller KD . 2012 ASCO .,该研究结果显示：延长化疗时间可延长患者的生存PG方案持续治疗临床是否可行？,*以体重60kg，身高165cm估算，价格来源于上海市发改委公布药品最高零售价，给药方案参考NCCN指南,2006年MANTA1研究探讨紫杉醇单药维持化疗的疗效安全性,Alessandra G, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 3912-3918.,一项随机对照研究,n=459晚期乳腺癌,n=255缓解或稳定的患者,紫杉醇175mg/m2q3w*8109人纳入最后统计,停止化疗106人纳入最后统计,主要终点：PFS次要终点：OS，毒性，缓解转化率，生活质量,所有HR（+）患者可以使用内分泌治疗直至疾病进展,随机,一线诱导化疗表柔比星90mg/m2或多柔比星50mg/m2+紫杉醇200mg/m2Q3w，6-8周期,研究过早结束，仅有计划数目50%不到的患者有随访数据供统计,紫杉醇维持化疗未能进一步获益,PFS,OS,时间（月）,生存概率,时间（月）,生存概率,对照组n=106,紫杉醇n=109,p=0.817,p=0.547,对照组n=106,紫杉醇n=109,疾病进展RR=1.0195%CI：0.72 -1.43,死亡RR=1.12 95%CI： 0.72 - 1.73,Alessandra G, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 3912-3918.,紫杉醇维持治疗主要不良事件为中性粒细胞减少和神经病变,3/4级不良事件发生率（%）,Alessandra G, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 3912-3918.,2010年GEICAM 2001-01研究评估PLD维持化疗的疗效安全性,n=288晚期乳腺癌,PLD：脂质体阿霉素,Emilio Alba, et al. J Clin Oncol 2007; 25(suppl 18): 1007. Emilio Alba, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 122:169176.,一项多中心III期随机对照研究,一线化疗（诱导）：序贯多柔比星75mg/m2 q3w*3多西他赛100mg/m2 q3w*3,蒽环类治疗史患者A*2，T*4,PLD 40mg/m2 q4w*6n=78,观察组n=77,CR，PR，SDn=155,主要终点：TTP次要终点：诱导化疗应答患者的分子标志物间的相互关系,随机,备注：本试验中维持化疗是指 PLD 6个cycle, 不是治疗至进展,PLD单药维持治疗显著改善TTP但未转化成OS获益,TTP,OS,Emilio Alba, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 122:169176.,PLD维持治疗可能增加心脏毒性,患者数量,Emilio Alba, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 122:169176.,*维持治疗3周期后,*治疗结束后,我国学者针对晚期乳腺癌X单药维持化疗进行了数项研究,Hongyan Huang, Zefei Jiang, et al. Anti-Cancer Drugs 2012; 23: 718723.BingheXu, Jiayu Wang, et al. 2011 SABCS Abstract: P5-19-12.；2013 CSCO 厦门2013年CSCO， 厦门/ct2/show/NCT01917279?term=ML28898&rank=1,XT/XN（X-based）4-6 周期,mBC pts一线 (60%)二线(40%)N=2000,mBC ptsCR,PR,SD N=800,X至疾病进展或毒性不可耐受,卡培他滨单药维持,XBased联合化疗筛选期,随访,随访期,CSCO晚期乳腺癌维持治疗调研项目,CSCO发起，前瞻性，多中心（n=47）PI 江泽飞教授，解放军307医院计划入组：N=2000 (联合化疗)，预计 N=800(进入维持治疗)入组时间 2011.052012.12研究持续时间：2011.052015.12,2014年CSCO BC， 北京,卡培他滨联合化疗后进入维持治疗示意图,89.52%联合化疗未进展，其中82.25%进入卡培他滨维持治疗X-Based治疗总人群中，73.63%患者进入卡培他滨维持治疗,X-based4-6周期,维持治疗周期,截至2014年4月，近80%的患者维持治疗时间已经达到或超过5-6周期，期待进一步数据,治疗周期,例数,截止2013年4月，数据已证实卡培他滨单药维持中位PFS12.3个月,CSCO调研2013年数据证实：卡培他滨单药维持较其他方案可显著改善PFS,2013年CSCO,不可切除的LABC or MBC 一线治疗N=200,Xeloda1000 mg/m2 BID D1-14 Q3WDocetaxel 75 mg/m2 IVD1 Q3W,Xeloda1000 mg/m2 BID D1-14 Q3WVinorelbine 25 mg/m2 IVD1,8 Q3W,6cycles,Study design: Randomized, open label, single center phase III study Primary endpoint: PFS; Secondary endpoints: RR, OS, safety ;Primary investigator: Prof. BingHe XU,至 PD or 或不能耐受的毒性or 其他原因死亡,Xeloda1000 mg/m2 BID D1-14 Q3W,Xeloda1000 mg/m2 BID D1-14 Q3W,6 cycles,ML25241: 1st line XT X vs XNX in MBC 研究设计,2014年ASCO：ML25241研究TX方案一线化疗PFS显著优于NX方案,TX组PFS较NX组显著延长（ITT）,ASCO 2014. Abs,PFS亚组分析：40岁，已绝经，内脏转移亚组从TX方案中获益显著,亚组分析显示：40岁，已绝经，内脏转移亚组，PFS从TX方案中获益显著HR状态，HER2状态以及既往紫杉治疗情况对TX组的PFS无显著影响,ASCO 2014. Abs,ML25241研究同时证实TX方案一线化疗OS优于NX方案,TX组较NX组，mOS有延长的趋势，但没有统计学意义亚组分析显示：40岁，已绝经，DFS2年或内脏转移亚组，OS从TX方案中获益显著HR状态，HER2状态以及既往紫杉治疗情况对TX组的OS无显著影响,ASCO 2014. Abs,X单药疗效确切,C：环磷酰胺；M：甲氨蝶呤；F：氟尿嘧啶；G：吉西他滨；N：长春瑞滨；PLD：脂质体阿霉素,M. Stockler, et al. J Clin Oncol 2011; 29: 4498-4504. A. G. Pallis, et al. Annals of Oncology 2012; 23: 11641169A. H. Kamal , et al. Breast Cancer Res Treat. DOI 10.1007/s10549-012-2037-1. Al-Batran S, et al. ASCO 2010 (Abst 1022).Linda J M. Lancet Oncol 2011; 12: 10531061.,X单药毒性可控，血液学毒性低,一项多中心随机对照研究。研究共纳入323名晚期乳腺癌患者，对比卡培他滨单药间断给药，连续给药及CMF方案一线治疗晚期乳腺癌的疗效安全性。结果显示X单药治疗OS显著优于传统CMF方案，同时血液学不良事件发生率显著低于CMF方案。,卡培他滨,CMF,中性粒细胞减少症,中性粒细胞减少性发热,手足综合征,白细胞减少症,*,*,*,*p0.001 X vs. CMF p=0.004 X vs. CMF,3/4级不良反应发生率（%）,X vs. CMF1,X vs. GN2,发生率（%）,p=0.001,p=0.001,p=0.034,希腊肿瘤研究组乳腺癌组2012年发表的一项多中心，随机期临床研究。研究纳入148名晚期乳腺癌患者，对比X单药与GN方案在蒽环紫杉治疗史晚期乳腺癌中的疗效和安全性。结果显示卡培他滨单药与GN方案比较，生存获益相当，血液学不良事件发生率显著低于GN组。,M. Stockler, et al. J Clin Oncol 2011; 29: 4498-4504. A. G. Pallis, et al. Annals of Oncology 2012; 23: 11641169,X单药口服便利，改善生活质量,M. GRNAS, et al. European Journal of Cancer Care 2010; 19: 131136.2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: 8130.,蒽环紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌患者使用卡培他滨生活质量显著改善2,529名蒽环紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌患者接受卡培他滨治疗，在基线期，第一周期前，第7周，第13周以及治疗结束时接受EORTC QLQ 和BR-38问卷调查（欧洲癌症研究与治疗组织生存质量和乳腺癌专用问卷调查）,相对静脉化疗，接受调查的患者均更愿意选择卡培他滨口服化疗1,一项观察性研究，共215名晚期乳腺癌患者接受是否愿意选择口服化疗问卷调查，结果显示相对静脉化疗所有患者都更愿意选择卡培他滨口服化疗，主要因为口服便利及可在家接受治疗,X单药被权威指南推荐,M. GRNAS, et al. European Journal of Cancer Care 2010; 19: 131136.Cardoso F, et al. The Breast 2012; 21(3): 242-252NCCN乳腺癌指南.Ver 1 2014中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.,不论是否有蒽环或紫衫治疗史，均可选用X单药作为晚期乳腺癌一线化疗方案,2012年 晚期乳腺癌国际共识指南2,X单药为晚期乳腺癌可选方案之一,2011年 局部复发和转移性乳腺癌诊断，治疗，随访指南1,X单药被推荐为晚期乳腺癌优选单药方案,维持化疗的理想选择，应该是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用，如口服的化疗药物卡培他滨等,2011年 复发转移乳腺癌化学治疗基本原则4,2014年 NCCN乳腺癌指南 V13,不同的维持治疗方案对比X单药可成为维持治疗的优选单药,*以体重60kg，身高165cm估算，价格来源于上海市发改委公布药品最高零售价，给药方案参考NCCN指南/,维持化疗：探索之路，永不停歇,X单药维持治疗在晚期乳腺癌中的地位已经基本明确但临床中还有许多问题需要解决,总结,晚期乳腺癌的治疗目标是什么？晚期乳腺癌系统治疗的策略是什么？HER2-晚期乳腺癌的推荐化疗方案有哪些？2013年NCCN指南将AT方案剔除的原因和背景是什么？卡培他滨晚期单药化疗的循证依据是什么？卡培他滨晚期和紫杉类联合的循证依据是什么？维持化疗的定义和依据是什么？晚期乳腺癌维持化疗的相关随机对照研究有哪几个？在国内开展的卡培他滨维持化疗研究有哪几个?晚期乳腺癌维持化疗还有待解决的问题有哪些？,谢谢,2010年：希腊肿瘤研究组,2013年：德国妇科肿瘤学会,2项紫杉类一线联合卡培他滨对比紫杉类联合蒽环类的研究,AC: 环磷酰胺, 表阿霉素,晚期乳腺癌一线化疗多西他赛联合卡培他滨vs. 联合表柔比星,希腊肿瘤研究组（Hellenic Oncology Research Group）,XT vs. ET（n=272），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究1,未进展或无严重毒性患者治疗6周期，缓解患者可继续治疗主要终点：TTP；次要终点：OS，RR，反应时间，安全性,D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.,患者基线基本特征70%左右患者有蒽环类治疗史,XT vs. ET: TTP及OS均无显著差异,TTP（至肿瘤进展时间）,OS（总生存期）,D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.,p=0.735,ET（n=136）XT（n=136）,p=0.744,ET（n=136）XT（n=136）,生存概率（%）,生存概率（%）,ET10.6,XT11,TTP（月）,OS（月）,ET37.6,XT35.7,XT方案血液学不良事件发生率更低,不良事件发生率（%）,*,*,*统计的为3-4级不良事件，其余为2-3级,p=0.001,血液学不良事件,非血液学不良事件,D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.,p=0.069,p=0.409,p=0.176,不良事件发生率（%）,*,p=0.024,NS,NS,NS,NS,NS,NS,NS,XT方案心脏不良事件发生率更低,D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.,晚期乳腺癌一线化疗紫杉醇联合卡培他滨 vs. 联合表柔比星,XP vs. EP（n=340），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究 2,治疗6周期主要终点：PFS；次要终点：OS，缓解率，安全性，生活质量,Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.,德国妇科肿瘤学会乳腺癌研究组（ AGO Breast Cancer Study Group ）,患者基线基本特征20%左右患者有蒽环类治疗史,XP vs. EP: PFS及OS无显著差异,PFS,OS,Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.,XP（n=168）EP（n=165）,生存概率（%）,生存概率（%）,9.2,10.4,PFS（月）,OS（月）,26.1,22,XP vs. EPHR: 1.01295 %CI （0.7851.304）*,XP（n=168）EP（n=165）,XP vs. EPHR: 1.02795 % CI 0.7401.424,*非劣效性上限：1.205,XP方案血液学不良事件发生率更低,1-4级不良事件发生率（%）,p0.001,p=0.011,p=0.009,p=0.014,Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.,1-4级不良事件发生率（%）,p0.001,p0.001,p0.001,p=0.011,NS,NS,血液学不良事件,非血液学不良事件,XP方案未报道发生心脏不良事件,Lck H, et al. 2006 ASCO Annual Meeting, Journal of Clinical Oncology 2006; 24(18S): 517.,紫杉类+卡培他滨较其他紫杉类为基础方案ORR更高,紫杉醇 + 吉西他滨,多西他赛+ 吉西他滨,单药多西他赛,多西他赛卡培他滨,单药紫杉醇,ORR(%),紫杉醇+卡培他滨,1. Jones SE, et al. J Clin Oncol 2005;23:554251; 2. Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 3. OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:28122823; 4. Dorte L, et al. J Clin Oncol 2011; 29: 4748-4754.5. Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787. 6. D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.7. A. D. Seidman , et al. Annals of Oncology 2011: 22: 10941101.,Phase III Gemcitabine + Docetaxel (GD) vs. Capecitabine + Docetaxel (CD) in Anthracycline-Pretreated MBC,100,RANDOMIZED,Stratification criteria:,1st- or 2nd-lineVisceral diseaseKPSPrior adjuvant taxane therapy,Phase III GD vs CDStudy Design,Chan S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texas.,Patients continued treatment untilprogression.Tumor assessmentevery 3 cycles,101,Locally advanced or metastatic breast cancerKarnofsky PS 70 Prior therapyOne prior anthracycline-containing regimen:neoadjuvant, adjuvant, or first-line metastatic settingPrior neoadjuvant / adjuvant taxane regimen only if 6 mo since completion 1 unidimensional measurable lesion per RECIST,Phase III GD vs CD Eligibility Criteria,Chan S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texas.,Phase III GD vs CD Statistical Plan and Study Population1,Primary Analysis: PFSAssuming CD arm PFS 6 mo2 vs GD arm PFS 8.2 moSuperiority trial, 250 events required, 80% power, 2-sided log-rank, 10% significance levelAnalysis performed at 259 eventsSecondary Analyses: OS, TTF, ORR, DR, toxicityStudy PopulationEfficacy (ITT): GD=153 pts, CD=152 ptsSafety (received treatment): GD=152 pts, CD=150 pts,1 Chan S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texas. 2 OShaughnessy et al. J Clin Oncol 2002;20:28122823.,Phase III GD vs CDBaseline Characteristics,Chan S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texas.,Phase III GD vs CDProgression Free Survival (ITT),Progression Free Survival (months),N EventsMedian (95% CI)531518.05 (6.60, 8.71)1521427.98 (6.93, 8.77)Log rank p=0.121HR = 1.20 (95% CI: 0.96,1.50),DG DC,0 10 20 30 40 50,Probability,1.00.20.0,Chan S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texa