4 缓控释制剂的处方和制备工艺

1、缓控释制剂的处方和制备工艺,（一）骨架片制备技术 （二）膜控型缓释制剂 （三）胃内滞留片 （四）生物粘附片 （五）渗透泵片 （六）植入剂,骨架片（matrix tablet）是指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压制成型技术制成的片剂，药物分散在多孔或无孔的材料中，通过各种机理释放药物，使药物缓慢释放，在胃肠道释放过程中，药物与胃肠黏膜接触浓度小，有利于减少药物的毒副作用。 缓释控释骨架片可分类为亲水凝胶骨架片，溶蚀性骨架片与不溶性骨架片三大类，根据现在产品情况，亲水凝胶骨架品种最多，居缓释控释制剂之首。 骨架片多数可用常规生产设备生产工艺制备，机械化程度高、产量大、成本低、质量稳定、重现性

2、好。,（一）骨架片,1、亲水凝胶骨架片 (hydrophilic gel matrix tablets) （1）材料：亲水凝胶骨架片的主要骨架材料为HPMC，其规格应在4000mPaS以上，常用的K4M和K15M。其它亲水骨架材料还有MC（400mPaS，4000mPaS）、羟乙基纤维素、CMC钠、海藻酸钠等。,影响HPMC释药的因素有： 药物的溶解度 水溶性药物的释放速度取决药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定。 HPMC的性质 HPMC型号规格不同，释药速度不同。 根据缓释控释制剂要求HPMC在片剂中的含量以20%40%为佳，具体用量应通过实

3、验确定。,（2）举例：盐酸二甲双胍缓释片 盐酸二甲双胍缓释片处方如下（1000片， 500mg/片）。 盐酸二甲双胍 500 g 羧甲基纤维素钠 51 g 羟丙甲纤维素K100M 344 g 微晶纤维素 100 g 硬脂酸镁 10 g,制法：先将盐酸二甲双胍与羧甲基纤维素钠混合均匀用95%乙醇制粒干燥，再加入HPMC及微晶纤维素混合均匀整粒加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。处方中羧甲基纤维素钠，也可用乙基纤维素25g代替，以乙醇溶解后与二甲双胍制粒。 以水为介质，用转篮法100r/min，在1、2、3、4、5、6、7、8和10小时测得累积释放率（%）分别为35%、51%、62%、70%、76%、8

4、2%、85%、88%和99%。,2、溶蚀性骨架片制备技术 溶蚀性骨架片（erosion matrix tablet）为不溶解、但可溶蚀（erodable）的蜡质材料制成，蜡质材料包括巴西棕榈蜡（carnauba wax）、硬脂醇、硬脂酸、脂肪酸、蔗糖酯和甘油三酯等。 这类骨架片的制备工艺技术有三种： 溶剂蒸发技术 将药物与辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将熔剂蒸发除去，干燥的混合制成团块再颗粒化。, 熔融技术 将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于巴西棕榈蜡熔点即约90，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再磨碎过筛形成颗粒。枸橼酸钾缓释片用巴西

5、棕榈蜡为骨架材料，即采用本法制备。 高温制粒法 将药物与十六醇在其玻璃化温度60混合，制成团块，团块冷却用玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片剂释放性能稳定。,3、不溶性骨架片制备技术 不溶性骨架片（indissoluble matrix tablet）的材料有乙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物（methyl acrylate-methacrylate copolymer）等。此类片子药物释放后整体从粪便排出，在胃肠中不崩解。制备方法有以下二种。 直接压片 将缓释材料粉末与药物混合直接压片。 湿法制粒 用乙基纤维素为不溶性骨架材料，可以将药物与乙基纤维素及其他辅料混合，用乙醇与二氯甲烷混合溶液

6、制粒，也可用乙醇将乙基纤维素溶解，然后依法制粒。,（二）膜控型,微孔膜包衣片 膜控释小片,包衣（coating） 一般包括膜材、增塑剂、释放速度调节剂（致孔剂）、抗粘剂、色料、遮光剂及溶剂或介质等组份。 1. 膜材(Film materials) 2. 增塑剂(Plasticizers 3. 致孔剂,包衣液 双醋酸纤维素 6g PEG400 5mL 邻苯二甲酸二乙酯 5mL 丙酮 100mL,片心 黄藤素 400mg 乙基纤维素 100mg 95%乙醇 适量 硬脂酸镁 5mg,纤维素薄膜包衣液基本处方 处方成分 用量（%，w/w） 作用 HPMC（5mPaS） 7.5 包衣聚合物 PEG400

7、 0.8 增塑剂 黄色氧化铁 0.6 色料/遮光剂 二氧化钛 3.1 色料/遮光剂 蒸馏水 80.0 聚合物溶剂 总量 100.0,聚丙烯酸树脂水性包衣液处方 处方成分 用量（%，w/w） 作用 Eudragit RL 30D 5.5 聚合物 （30%，w/w混悬液） 含色淀等成分的混悬液 16.4 色料、遮 （30%，w/w） 光剂 枸橼酸三乙酯 1.1 增塑剂 蒸馏水 77.0 介质 总量 100.0,新康泰克小丸结构,聚合物缓释包衣层,药物层,基丸,色衣层,（三）胃内滞留片,1定义 能滞留于胃液中（56h），延长药物 在消化道释放时间，改善药物吸收， 2辅料 亲水胶：HPMC, MC,

8、CMC 助漂剂：蜡类（十八醇，硬脂酸）， 发泡剂（MgCO3, NaHCO3） 控释物质：(甘露醇,丙稀酸II、III） 3药物 因肠道pH高而溶解度降低；胃内发生 作用或 胃吸收；特殊吸收部位 胃中抗幽门螺杆菌（HP）药物,例：呋喃唑酮胃漂浮片,呋喃唑酮 100g 十六烷醇 70g HPMC 43g 丙烯酸树脂 40g 十二烷基硫酸钠 适量 硬脂酸镁 适量 本品是以零级及Higuchi方程规律释药，在胃中的滞留时间为46小时，显著长于普通片（12小时）,渗透泵型片的一般组成包括主药、渗透剂或渗透压活性物质、推动剂、半渗透膜材。 渗透剂 是产生渗透压的主要物质，其用量与释药时间有关。常用的渗透剂主要是氯化钠，还有葡萄糖或乳糖等。 推动剂又称助渗剂 能吸水膨胀，产生推动力，最常用的推动剂为聚环氧乙烷（polyethylene oxide），分子量2000005000000，还有分子量为10000360000的PVP。 膜材 常用醋酸纤维素，特别是二醋酸纤维素。 除上述成分外还有羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、氧化铁及包衣材料用的有机溶剂如丙酮、二氯甲烷等。,（四） 渗透泵片,助推层 聚环氧乙烷 170g 氯化钠 72.5g 甲醇