4-抗胆碱能药物在COPD治疗中的地位-20110131final.ppt

1、抗胆碱能药物在COPD治疗中的作用和地位,内 容,抗胆碱能药物的作用机制 长效抗胆碱能药物在COPD治疗中的地位 长效抗胆碱能药物治疗的地位 长效抗胆碱能药物治疗COPD的疗效 长效抗胆碱能药物的安全性,肺过度充气是患者出现症状及疾病进展的重要促进因素,粘液高分泌,纤毛功能失调,慢性咳、痰,气流受限,气道重塑 肺弹性回缩力下降,气体陷闭 肺过度充气,气体交换异常,肺动脉高压,肺心病,迷走神经,粘膜下腺,副交感神经,ACh,副交感神经节,气道上皮,C.N.S.,ACh,ACh,M受体,神经节,喉,食管 传入,C纤维,A-纤维,感觉器受体,刺激 (例如：吸烟),气道的胆碱能调节,气道平滑肌迷走神经

2、张力增高是COPD发病机制中可能的唯一可逆因素,正常气道有一定的胆碱能张力， 使得气道处于轻微的收缩状态，且对抗胆碱能药物有轻微反应 在COPD，气道狭窄，同样程度的胆碱能张力因几何原因会对气道阻力会产生更大的效应。 相对而言，抗胆碱能药物就会产生更大的支气管舒张效果 在COPD， 胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素,Barnes PJ (1999),正常,COPD,迷走张力,迷走神经,乙酰胆碱,抗胆碱能 药物,阻力 1/半径4,胆碱能M1和M3受体兴奋是引起支气管收缩的主要原因,Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996),毒蕈碱受体,大气道,上皮细胞,Wessler

3、 I 58:855860,噻托溴铵(思力华): 24小时持续扩张气道,残气容积减少,基线,0,- 800,- 400,-200,- 600,安慰剂n=91,思力华 n=96,*,630mL,*P0.05,B Celli,MD,et al.Chest,2003,容积自基线的平均变化（m L),噻托溴铵(思力华)明显降低残气容积,改善,基线,200,0,100,150,50,安慰剂 n=91,思力华 n=96,*,340mL,吸入容量增加,*P0.05,250,300,350,400,B Celli,MD,et al.Chest,2003,IC(深吸气量）即患者在平静呼气末能够吸入的最大气量,噻托

4、溴铵(思力华)明显提高深吸气量,噻托溴铵(思力华)改善运动中肺容量,Odonnell et al Eur Respir J 2004:23:832-840,内 容,抗胆碱能药物的作用机制 长效抗胆碱能药物在COPD治疗中的地位 长效抗胆碱能药物治疗的地位 长效抗胆碱能药物治疗COPD的疗效 长效抗胆碱能药物的安全性,长效支气管扩张剂指南推荐的COPD一线基本治疗药物,I: 轻度 FEV180%,II: 中度 FEV179-50%,III: 重度 FEV149-30%,IV: 极重度 FEV130%,避免风险因素;接种流感疫苗,必要时，加用 短效支气管扩张剂,规律使用一种或多种长效支气管扩张剂

5、康复治疗,如果反复出现急性加重， 加用 吸入性糖皮质激素,如果出现慢性呼吸衰竭，加用长期氧疗,考虑 手术,Global strategy for the diagnosis, management, and revention of chronic obstructive pulmonary disease.(updated 2009),支气管扩张剂是COPD治疗的一线 ,基础用药,长效抗胆碱能药物治疗COPD的地位,GOLD2009指南指出: 支气管舒张剂是控制COPD症状的最主要治疗措施（A类证据） 支气管扩张剂可以松弛支气管平滑肌，改善肺的排空，减少肺动态充气过度，缓解气流受限，提高生活

6、质量。是控制COPD症状的主要治疗措施（A类证据） 常规使用长效支气管舒张剂比短效支气管舒张剂疗效更好,使用更方便（A类证据） 首选吸入治疗,Global strategy for the diagnosis, management, and revention of chronic obstructive pulmonary disease.(updated 2009),除了上述作用外,规律应用长效吸入抗胆碱能药物可以 减少COPD急性加重频率 改善肺康复训练的效果,内 容,抗胆碱能药物的作用机制 长效抗胆碱能药物在COPD治疗中的地位 长效抗胆碱能药物治疗的地位 长效抗胆碱能药物治疗COP

7、D的疗效 长效抗胆碱能药物的安全性,COPD治疗管理目标,缓解症状 改善运动耐量 预防和治疗急性加重 改善健康状况,短期,GOLD 2009,长期,预防和治疗并发症 预防疾病进展 降低死亡率,更好地生活延长寿命,-1轻度恶化 由于气促加剧而从事较轻工作和/或减少日常活动时间，包括任何比目前情况减退的表现 0无变化 没有因气促所致的活动能力改变 +1轻度改善 由于气促改善活动能力可以恢复至减退前水平或日常生活自理的能力比过去提高,TDI总评分达到1分或以上，具有临床意义的改善,TDI总评分的临床意义,安慰剂 (n=325),噻托溴铵(n=507),噻托溴铵(思力华 )显著提高TDI总评分,改善呼

8、吸困难症状,思力华组的TDI总评分显著高于安慰剂组，且在第344天比安慰剂组高出1.14分，具有临床意义的改善,*P0.0001,*,*,*,*,*,评价时间,TDI总评分均值,T-P =1.14,Casaburi R et al. Eur Respir J (2002),-0.5,0.0,0.5,1.0,1.5,TDI总评分1分的患者比例 (%),*,*P0.0001，与安慰剂对照 P0.01，与异丙托溴铵对照P0.05，与安慰剂对照,为期1年的 异丙托溴铵对照试验,异丙托溴铵,噻托溴铵,安慰剂,沙美特罗,Casaburi R et al. Eur Respir J (2002)Vincke

9、n W et al. Eur Respir J (2002)Brusasco V et al. Thorax (2003),研究,噻托溴铵(思力华) 使更多患者呼吸困难改善TDI总评分改善大于1分,0,10,20,30,40,50,为期1年的 安慰剂对照试验,为期6个月的 沙美特罗/安慰剂对照试验,噻托溴铵(思力华) 显著提高COPD患者的运动耐受时间,ODonnell D et al, ERJ, June 2004 Trial 205.131,运动耐受时间(秒),491.7秒,+ 105.2秒 + 21.4 %,+ 66.8 秒 + 13.6 %,* p0.01,* p0.05,*,*,噻托

10、溴铵 (n=96),安慰剂(n=91),天数,*P0.05,康复,研究药物,噻托溴铵(思力华 )联合康复治疗改善运动耐受时间,*,*,16%,32%,42%,n=55 n=53,Casaburi R et al. Chest 2005Trial 205.230,8,12,16,20,24,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,治疗时间（周）,耐受时间 (min),噻托溴铵,安慰剂,UPLIFT研究噻托溴铵减少中度患者AECOPD发生次数,降低20% P0.0001,Decramer M et al. Lancet 2009. Epub 28 August.,UPL

11、IFT研究:未使用维持治疗的患者噻托溴铵(思力华)推迟首次AECOPD出现时间,延长15.9个月 P=0.01,Troosters et al. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A2467,Month,0,6,12,18,24,30,36,42,48,0,改善,*,*,*,*,*,*,*,*,Difference: 2.9 4.0 units (P0.001 在所有时间点),35,40,45,50,SGRQ 总分 (Units),Tiotropium,Control,噻托溴铵(思力华)治疗4年提高COPD中度患者的生活质量,Decramer M et al

12、. Lancet 2009. Epub 28 August.,对照组:其中55%使用LABA;57%使用ICS;44%使用ICS/LABA 思力华组:添加在原有治疗上;55%使用LABA;58%使用ICS;45%使用ICS/LABA,0,6,12,18,24,30,36,42,48,0,月,改善,*,*,*,*,*,*,*,*,噻托溴铵(思力华)作为初始治疗改善SGRQ达4分,*P0.05, 4.6 P0.001,下降速率 = -1.05 P=0.002,SGRQ总分（单位）,噻托溴铵组,对照组,Troosters et al. Am J Respir Crit Care Med 2009;1

13、79:A2467,30,35,45,40,UPLIFT研究中，入组前没有维持治疗的患者数据分析,思力华达到COPD管理的短期目标,缓解症状 改善运动耐量 预防和治疗急性加重 改善健康状况,短期,GOLD 2009,长期,预防和治疗并发症 预防疾病进展 降低死亡率,更好地生活延长寿命,-60,-5,30,60,120,180,第1天,第8天,第92天,第344天,安慰剂 (n=328),思力华(n=518),FEV1 (L),治疗第344天，思力华组FEV1均值和谷值仍显著优于安慰剂组，且没有出现受体耐受现象,第344天,噻托溴铵(思力华) 持续改善患者肺功能,Casaburi R et al.

14、 Eur Respir J (2002),*P0.0001 vs. control.,支气管扩张剂FEV1 = 52 82 mL,支气管扩张剂FEV1 = 100 119 mL,1.80,*,Day 30 (steady state),*,*,*,*,*,*,*,*,0,6,12,18,24,30,36,42,48,0,1,Month,*,*,*,*,*,*,*,*,*,1.20,1.40,1.60,FEV,1,(L),思力华组,对照组,Decramer M et al. Lancet 2009. Epub 28 August.,噻托溴铵(思力华)治疗4年持续改善中度COPD患者肺功能,对照组

15、:其中55%使用LABA;57%使用ICS;44%使用ICS/LABA 思力华组:添加在原有治疗上;55%使用LABA;58%使用ICS;45%使用ICS/LABA,0,12,24,36,48,1.0,1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,Time (Months),FEV1 (L),支气管扩张剂前 FEV1,134 ml(P0.0001),96 mlP0.0001,支气管扩张剂后 FEV1,TiotropiumControl,TiotropiumControl,P0.05 at all time points,思力华做为初始治疗持续改善中度以上COPD患者肺功能,Troosters

16、 et al. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A2467,UPLIFT研究中，入组前没有维持治疗的患者数据分析,健康,COPD,FEV1 (mL),“正常”改变,“COPD额外下降”,需要改变,-30 ml,“天花板”,COPD的FEV1下降,FEV1谷值 (L),344,天,1,8,第8344天,* p = 0.005 噻托溴铵 vs. 安慰剂 （回归斜率平均值）,0.9,1,1.1,1.2,Anzueto et al. Pulm Pharm 57%使用ICS;44%使用ICS/LABA 思力华组:添加在原有治疗上;55%使用LABA;58%使用ICS

17、;45%使用ICS/LABA,噻托溴铵(思力华)作为初始治疗延缓中度以上COPD患者肺功能年下降速率,P=0.026,Tashkin et al. NEJM 2008;359:1543-1554,P=0.049,UPLIFT研究中，入组前没有维持治疗的患者数据分析,噻托溴铵(思力华)降低死亡风险,方案所定治疗期期末 (第 1440天),使用噻托溴铵组患者死亡风险降低了16% 该效应持续至方案所定治疗期末 (第1440天),实际治疗期间,13% P=0.034,生存状态追踪期分析/意向治疗分析,死亡风险降低,死亡风险降低,思力华不良事件发生率低,在任一治疗组报道（每100 患者/年）SAE事件1

18、% , 肺癌除外(不同的类型); P0.05,SAE = 严重不良事件 SOC =系统器官水平,Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54,噻托溴铵(思力华)治疗4年 呼吸衰竭（包括死亡事件）发生风险低,0,1,2,危害比 (噻托溴铵/对照),噻托溴铵 较低风险,对照 较低风险,呼吸衰竭,UPLIFT Study data on file, Boehringer Ingelheim/Pfizer,思力华带给COPD患者更好的生活,缓解症状 改善运动耐量 预防和治疗急性加重 改善健康状况,短期,GOLD 2009,长期,预防和治疗并发症 预防疾病进展 降低死亡率,更好地生活延长寿命,总结,长效抗胆碱能药物通过选择性作用于M3