肝硬化及其并发症

1、.,肝硬化及其并发症,.,肝硬化的定义,肝脏纤维结缔组织弥漫性增生 肝细胞结节状再生 以上两者仅具其一，不称肝硬化 （如先天性肝纤维化、心衰致中央静脉周围纤维化、局灶性结节性肝纤维化）,.,肝硬化分类,.,按病理形态学分类,小结节型： 结节直径较一致 13mm 纤维隔宽度较一致 3mm，可达3cm 纤维隔宽度不一致，一般较宽 混合型 大小结节参半 不完全分隔型 纤维隔伸向小叶内，但分隔不完全 形成结节不明显,.,按病因学分类,因果关系确定的 病毒性肝炎、乙醇中毒、血吸虫病、代谢性疾病（wilson病、血色病、糖元累积病、 -抗胰蛋白酶缺乏症）、肝内及肝外胆管病、肝静脉流出受阻（budd-chi

2、ari综合症）、毒素及某些药物（甲基多巴、甲氨喋呤、异烟肼等）、肠改道术、其他（结节病等）,.,按病因学分类,因果关系有争论的： 自身免疫、真菌毒素（黄曲霉素）、营养不良 不明原因 印度儿童肝硬化、隐源性肝硬化、pbc,.,按功能分类,发展程度：早、中、晚期 活动性：进行性、静止性、退行性 合并症：腹水、肝性脑病、消化道出血、肝肾综合症等,.,肝纤维化,.,参与肝纤维化形成的细胞,储脂细胞，位于disse间隙 合成的生物活性物质： i、iii、iv型胶原；纤维连接蛋白；原粘蛋白；糖胺多糖（透明质酸、肝素、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、4-硫酸软骨素）；内动素/副层粘蛋白；细胞粘合素/胰蛋白；iv型胶

3、原酶,.,参与肝纤维化形成的细胞,肝巨噬细胞：位于内皮细胞的窦腔后或游离于窦周间隙内 分泌多种细胞因子，激活储脂细胞： tgf-、tgf-like peptide、pdgf 分泌一些细胞因子减少降解细胞外基质： tnf-、ifn 、胶原酶,.,参与肝纤维化形成的细胞,内皮细胞：肝窦壁的主要细胞 激活储脂细胞，并释放蛋白分子 活性氧中间介质（roi）、活性氮中间介质（rni）、血小板活化因子（paf）、il-1、il-6、il-8、花生四烯酸、no、内皮素、pdgf 隔窝细胞（pit细胞） 位于肝血窦周围 间接影响肝纤维形成 肝细胞 可合成i、iii、iv、v型胶原,.,参与肝纤维化的细胞因子,

4、促进ecm合成： tgf-1 （由巨噬细胞、肝巨噬细胞、淋巴细胞、血小板、储脂细胞产生） il-1（由单核巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞产生）,.,参与肝纤维化的细胞因子,抑制ecm合成 tnf（单核巨噬细胞产生） ifn（t细胞、nk细胞产生） 促进ecm降解 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase， mmp） 间质胶原酶 iv型胶原酶 基质溶素（stromelysine）,.,参与肝纤维化的细胞因子,抑制ecm降解 组织金属蛋白酶抑制剂 （tissue inhibitors of metalloproteinase, timp） -巨球蛋白,.,肝再生,.,.,肝

5、硬化分级,a级：56分b级：79分c级：1015分,.,肝硬化的超声诊断,肝变形，肝叶比例失调 肝表面呈锯齿状或凹凸状 肝实质回声增强、增粗，分布不均匀 门静脉直径增宽1.4cm，脾静脉增宽1.0cm，门静脉血流速度减慢，出现逆向血流 脾肿大,.,肝硬化的超声诊断,脐静脉开放 胃左静脉增宽 肝内血管走向扭曲、变细或显示不清 胆囊变形、壁增厚、水肿 腹水,.,肝硬化的临床分型,.,治疗,抗病毒治疗 抗纤维化治疗 营养治疗,.,抗病毒治疗,适用于代偿期肝硬化，hbeag（）或hbv-dna（）者 干扰素300万u600万u 皮下注射 qod （ifn2b） 拉米夫定：0.1 qd po.,.,抗肝

6、纤维化治疗,-干扰素和-干扰素 促进胶原酶溶解ecm 多不饱和磷脂酰胆碱（pvl） 基因治疗 间质胶原酶哺乳动物表达质控 timp-1反义真核细胞表达载体 tr-i反义真核细胞表达载体 中医中药治疗 丹参、黄芪、柴胡、桃仁、当归、冬虫夏草、齐敦果酸、葫芦素b、苦参,.,消化道出血的诊断和治疗,上海市第二医科大学 仁济医院消化内科 李继强,.,诊断思路,llocation vvelocity vvolume ppathogenesis,.,出血定位（location),.,呕血：幽门以上、十二指肠大量出血 黑便：多为屈氏韧带以上, 高位小肠,.,便血：多为下消化道或上消化道急性大 量出血 粪表面

7、附鲜血或少量鲜血便： 直肠或左半结肠： 痔、肛裂、直肠息肉或癌 排便后滴血或喷射状出血： 痔、肛裂、直肠息肉或癌 粪便混杂伴粘液： 慢性结肠炎、息肉或癌、痢疾、结核、梗阻、套叠,.,判断出血量（v）出血速度（v） 20ml粪ob（+） 5075ml出现黑粪 急性ugi250300ml呕血 500ml周围循环不稳、休克 8001000mlbpp100次/minhb70100g/l 1500mlbp80mmhgp120次/minhb70g/l,.,正常0.5 失血2030%1.0 失血3050%11.5,.,常见病因（p）,.,食管出血：多有呕血 食管静脉曲张破裂：肝硬化史 食管溃疡和糜烂：返流性

8、食管炎、胸痛 食管贲门粘膜撕裂：剧吐 食管癌：进行性哽噎,.,胃和十二指肠出血：多为黑便 胃底静脉曲张：肝硬化史 胃、十二指肠溃疡 糜烂性出血性胃炎：nsaid， 强的松 急性胃粘膜病变 应激性溃疡：脑卒中 胃癌 十二指肠肿瘤（平滑肌瘤、肉瘤） 胰腺癌、壶腹癌、胆囊癌侵犯十二指肠 十二指肠小静脉扩张症 dieulafoy病： 粘膜下小动脉瘤，常位于胃小弯侧，局灶性粘膜缺损及恒径小动脉,.,肠道出血（下消化道出血） 息肉 腺瘤性：占大多数 家族性多发性腺瘤病 gardner综合症 turcot综合症 错构瘤性： peuts-jephers综合症 幼年性息肉病 炎症性息肉：炎症性、淋巴样性、血吸虫

9、卵性、肉芽肿性 大肠癌 炎症性肠病 小肠meckel憩室 肠道血管畸形 肛肠疾病：内痔、肛裂,.,诊断方法,.,内镜检查 foreesti型（活动性出血）： 病灶有喷血或渗血 型（近期出血）： 病灶有黑色基底、血块、血痂 型：无出血征象，仅见病灶,.,肠系膜上动脉造影 定位意义： 动脉出血量0.5ml/min时可见造影剂外溢 0.5ml/min时仅可见基本病变 定性意义： 小肠肿瘤 血管畸形,.,小肠肿瘤动脉造影象： 供瘤动脉增粗增多 动脉相出现网状肿瘤血管 实质相出现致密、边界清晰的圆形或卵圆形染色影 静脉相如有早期显影提示有动脉短路,.,血管畸形造影象 肠壁内有密度增高和排空延迟之扩张纡曲

10、静脉（粘膜下血管扩张） 动脉相见供血动脉分支末端异常血管丛 静脉相早期充盈，提示a-v瘘存在 造影剂持续外溢提示急性出血,.,胃肠钡餐 小肠钡灌造影 结肠钡灌造影,.,放射性核素造影 99mtc标记自身红细胞（99mtc-rbc) 99mtc1522mc: 静脉注射后大视野照像闪烁扫描 仅用5ml血 可检出30小时内的间歇性胃肠出血 0.050.1ml/min之出血可被检出,.,治疗,.,紧急常规处理 去枕平卧，头偏一侧，吸氧，镇静剂，禁食 插入胃管，冰盐水洗胃，吸出胃内容物，灌注止血剂或镁铝合剂 留置导尿管，监测尿量、比重/小时 测定cvp，0.5kpa（5cmh2o）表示血容量不足 监测b

11、p、p、r、尿量 bp90mmhgp120次/min 尿量30ml/hcvp0.5kpa 为休克状态,.,测定血rt、血细胞比积、血型、bt、ct 血气测定,血清k+、na+、cl-，cr，肝功能 ekg 记录呕血、黑便次数与量、24h出入量 观察肢体温度、皮肤及甲床颜色、静脉充盈度、意识 建立补液通路,.,输血、补液、抗休克 输血：最好新鲜全血 右旋糖酐40或右旋糖酐20 5001000ml iv gtt 适当补给复方nacl液及10%gs 酸中毒给予5%nahco3或乳酸钠 iv gtt，适量kcl cvp监测下补足血容量 00.5kpa（05cmh2o）血容量不足 1.21.4kpa（1

12、214cmh2o）血容量过剩 1.52.0kpa（15 20cmh2o）以上可发生肺水肿,.,止血剂 安洛血10mg 肌注 23次/日 止血芳酸200400mg 加入5%gs 500ml iv gtt 立止血12u 肌注 12次/日,.,内镜下止血 前提：全身情况稳定、清醒、配合 局部喷洒止血剂 凝血酶5001000 5%孟氏液（monsell solution） 8mg3040ml去甲肾上腺素生理盐水液,.,局部注射药物 利多卡因 1520%盐水 1:100001:20000肾上腺素生理盐水液 每处1.52ml，注射46处。 硬化剂：无水酒精（每处0.10.2ml，34处） 5%鱼肝油酸钠

13、每处25ml 1%2%二氧硬化醇 46处 立止血 12ku 纤维蛋白胶,.,.,.,.,.,.,压迫法：压出血点30秒1分钟 钳夹法：特制的止血钳，钳夹结扎 高频电凝：高频交流电，37秒 yag激光：功率4050w，0.51秒 微波止血：功率3050w，510秒,.,消化性溃疡与急性胃粘膜病变出血的治疗,.,全身处理与内镜下局部止血 胃液ph监测：抽吸胃液 石芯试纸测ph，保持ph4 cimitidine400600mgiv 2/日 ranitidine150mgpo 2/日 法莫替丁4080mgiv 2/日 奥美拉唑40mgiv 12次/日 兰嗦拉唑30mgpo 12次/日,.,生长抑素 2

14、50 g iv 首剂，继之25 0g/h4872h 善得定 100g iv 首剂，继之25 g50 g /h72h 表皮生长因子（egf）口服 前列腺素 米索前列腺素（misoprostol, cytotec，喜克溃） 200mg po4/日 恩前列腺素（gardrin） 35mg po2/日,.,食管、胃底静脉曲张破裂出血的治疗,.,三腔气囊管压迫止血 胃囊充气200ml（压力5.36.7kpa的4050mmhg），以0.5kg牵引 缺点：再出血（60%）、痛苦、压迫损伤、吸入性肺炎、窒息意外。,.,降低门脉压力的药物 垂体加压素 0.250.3u/min24小时 0.150.2u/min2

15、4小时 0.1u/min24小时,.,善得定 100ug iv 继之25ug/h24小时 心得安（普奈洛尔） 血止后1015天开始用较宜 20mg 3/日 或 40mg 2/日 po 注意：要求心率较用前减少25% 但心率不能降低至60次/min 心衰、慢支、支喘、肺气肿、不稳定dm不能用,.,内镜下治疗 硬化剂 缺点：再出血（11%）、食管溃疡、胸腔积液、纵膈炎 纤维蛋白胶注射 套扎法 栓塞治疗：b超下经皮穿刺经肝门胃冠状静脉栓塞止血 手术,.,外科适应症,反复出血 内科治疗无效 出血合并穿孔 注意：全身状况不耐受手术 肝功能失代偿应极慎重,.,肝性脑病,.,定义,由严重肝病引起的，以代谢紊

16、乱为基础的cns功能失调的综合征，主要表现为意识障碍、行为异常和昏迷,.,分型,a型急性肝衰竭相关的肝性脑病 （alfa-he） b型不伴有内在肝病但有严重门体分流 c型慢性肝病/肝硬化,.,发病机制,氨中毒 正常人空腹静脉血氨 23.4841.09umol/l 大于58.7umol/l为高氨血症 动脉血氨比静脉血氨高0.52倍 门静脉血氨117.4176.1umol/l 进食后可达587umol/l,.,发病机制,氨基酸失衡及假性神经递质学说 正常bcaa/aaa=33.5:1 gaba/bz复合受体假说 大脑突触后神经元gaba有2种形式：gaba-a gaba-b gaba-a与he有关

17、，为快速性抑制突触后电位 氨、硫醇和短链脂肪酸协同毒性,.,肝性脑病的诱因,854例分析 (叶红军）,.,肝昏迷分期,一期（前驱期）： 轻度性格改变和行为失常 扑翼样震颤 eeg正常 二期（昏迷前期）： 意识错乱、睡眠障碍、行为异常 扑翼样震颤、腱反射亢进 肌张力增高、踝阵挛、babinski征阳性 eeg 对称性慢波（47次/s）,.,肝昏迷分期,三期（昏睡期）： 昏睡和精神错乱 扑翼样震颤、肌张力增高 eeg对称性慢波 四期（昏迷期）： 神志丧失、不能唤醒 扑翼样震颤不能引出 多种反射消失，肌张力降低，阵发性痉挛，踝阵挛，换气过渡 eeg出现极慢波（1.53次/s）,.,肝昏迷的治疗,保证

18、每天6.38.4kj的热量 适量维生素 调整水电解质平衡 限制蛋白质摄入 限制水摄入（尿量+5001000ml）,.,肝昏迷的治疗,维持水电解质及酸、碱平衡 低钾低氯血症 每日尿量500ml，无低钾亦应给氯化钾36g 每日尿量500ml，有低钾应每日补充氯化钾69g 低钙低镁、低钾 10葡萄糖酸钙 10硫酸镁10ml+500ml葡萄糖液静滴 10硫酸镁5ml im bid 门冬酸钾镁（每ml含钾10.612.2mg，镁3.94.5mg）1020ml+250ml500ml葡萄糖溶液 iv gtt.,.,肝昏迷的治疗,稀释性低血钠： 限水为主 静滴28.75谷氨酸钠6080ml（每支20ml，含钠

19、34mmol） 20%甘露醇250ml 低钾低氯碱中毒 补氯化钾 氯化钙 每日34g 25%精氨酸4080ml加入葡萄糖溶液静滴 vit c,.,肝昏迷的治疗,保持呼吸道通畅，吸氧 鲜血、血浆 口腔清洁，改变体位，注意各种途径的感染，抗菌治疗,.,肝昏迷的治疗,纠正氨中毒 抑制肠道菌群： 甲硝唑 0.2 qid 喹诺酮类 清结肠道 50硫酸镁3060ml口服 乳果糖 甘露醇 山梨醇、大黄,.,肝昏迷的治疗,改变肠道ph值（5） 乳果糖（67g/100ml） 鼻饲、口服，每日排2次糊状变 灌肠15%1000ml，滴注1h（ph3.8） 乳梨醇（lactitol）（-半乳糖-山梨醇） 0.5kg0

20、.75kg/d po 促进体内毒性物质代谢 谷氨酸钠（钾）：28.75谷氨酸钠40100ml加入510的葡萄糖溶液 iv gtt 乙酰谷氨酰胺 乳酸杆菌制剂,.,肝昏迷的治疗,纠正血浆氨基酸失衡 纠正假性神经递质 左旋多巴 24g/日 口服或鼻饲 200500mg+葡萄糖液 iv gtt 溴隐亭 开始2.5mg/日，每3日增加2.5mg/d 最大剂量15mg/日，812周为一疗程 肝细胞生长素 120mg/日静滴 10gs500ml+高血糖素1mg+ri 8u iv gtt bid,.,肝癌,.,.,.,.,.,.,.,.,肝囊肿,.,.,.,同位素诊断肝血管瘤,.,肝内各种肿瘤发生率,.,h

21、cc的发病率,.,hcv和hbv感染的hcc发病率,.,hcv和hcc,.,各种诊断技术的差别,.,.,lipiodol的作用,.,.,mri诊断hcc,.,.,.,afp水平和肝癌大小,.,55例肝硬化mass分析,.,.,.,.,.,周围型胆管癌,.,.,.,.,腹水,.,.,.,.,putative vasodilators,glucagon prostaglandins insulin gaba substance p vip bile acids adenosine,.,.,.,.,.,.,.,.,.,hepatorenal interaction,.,.,.,.,.,.,诊断性腹水

22、穿刺的指征,at first presentation of ascites alteration of the patients clinical state alteration of the patients clinical state sudden increase in ascites worsening of hepatic encephalopathy presence of fever,.,.,腹水的检验,polymorphonuclear count 250/l is diagnostic of spontaneous bacterial peritonitis ascit

23、ic fluid albumin concentration serum-ascitic fluid albumin gradient 11 g/l is suggestive of cirrhotic, rather than malignant, ascites,.,腹水的鉴别,.,.,.,diuretics used in ascites,type of diuretic,name,side effects,distal,spironolactone,gynecomastia,hyperkalemia,renal tubular acidosis,amiloride,hyperkalem

24、ia,triamterene,loop,furosemide,hyponatremia,ethacrynic acid,hypokalemia,azotemia,proximal,metolazone,hyponatremia,hypokalemia,azotemia,.,难治性腹水的定义,prolonged history of ascites unresponsive to 400 mg of spironolactone or 30 mg of amiloride plus up to 160 mg of furosemide daily for 2 weeks patients who

25、 cannot tolerate diuretics because of side effects are also regarded as diuretic resistant,.,complications during the first hospital stay in patients from group 1 (treated with paracentesis) and group 2 (treated with diuretics),group 1 (n = 58),group 2 (n = 59),patients with complications,10,36,hypo

26、natremia,3,18,encephalopathy,6,17,renal impairment,2,16,hyperkalemia,1,7,gastrointestinal bleeding,2,6,peritonitis,0,4,bacteremia,2,0,others,0,4*,* two patients with possible infections, one patient with respiratory failure, and one patient with strangulated hemia.,.,.,patients developing complicati

27、ons during the first hospital stay in group 1 and group 2 and types of complications*,.,同时输注清蛋白对存活率无影响,.,.,腹腔穿刺放液和输入请蛋白,infusion of albumin with large-volume paracentesis no current consensus unnecessary for paracenteses of 5 l,.,.,pvs的利钠效果有限,.,pvs的早期并发症,technical,kinking/dislodgement,cardiopulmonar

28、y,pulmonary edema,coagulopathy,disseminated intravascular coagulation,infection,esophageal variceal rupture,.,pvs的远期并发症,shunt obstruction superior vena cava syndrome recurrent bacteremia mesenteric fibrosis small bowel obstruction,.,pvs并不优于其他治疗,.,pvs的选择标准和相对禁忌,.,.,.,.,.,.,.,.,tips 的利钠效果,.,tips的利钠效果,

29、.,tips的利钠效果,.,tips效果和年龄,.,tips的并发征,shunt stenosis/occlusion hepatic encephalopathy worsening of renal function in those with prior renal dysfunction reappearance of ascites in noncompliant patients shunt hemolysis,.,tips的禁忌征,absolute contraindications,relative contraindications,hepatic encephalopath

30、y,dental sepsis,cardiac disease,spontaneous bacterial peritonitis,renal dysfunction,noncompliance with sodium and fluid restrictions,hepatocellular carcinoma,hepatocellular carcinoma,.,tips的早期死亡预测,acute bleeding at the time of tips insertion for ascites pre-tips encephalopathy alt 100 iu/l bilirubin

31、 3 mg/dl,.,肝硬化腹水的5年生存率,.,肝硬化腹水存活差的预测因素,.,sbp,.,腹水的鉴别诊断,.,漏出液和渗出液,.,漏出液和渗出液,light（1979） 渗出液三条标准 腹水中ldh200u 腹水中ldh/血清中ldh0.6 腹水蛋白/血清蛋白比值0.5 血清-腹水清蛋白浓度梯度 单纯肝硬化腹水1.1 恶性腹水1.0,.,感染性腹水与非感染性腹水,.,感染性腹水与非感染性腹水（续）,.,自发性细菌性腹膜炎,发生率20，男:女 34:1,.,sbp并不少见,.,发病机制,侵入腹膜几率增加 血行性 淋巴源性 细菌易位 直接蔓延,.,发病机制,宿主防御功能低下 补体下降 调理素活

32、性降低 白细胞趋化因子活力降低 中性粒细胞吞噬和杀菌活力降低 nk细胞活性 kupffer细胞 腹水抗菌活性减弱（清蛋白、fn、igs、补体、调理素）,.,sbp的发生机制,.,临床分型,普通型：腹痛、腹胀、发热或畏寒 休克型：腹痛发热后数小时24小时内出现 休克 肝性脑病型 顽固性腹水型 隐匿型,.,sbp的临床表现,.,sbp的诊断,standard criterion pmn cell count 250/ l culture negative neutrocytic ascites = sbp monomicrobial non-neutrocytic bacterascites-tv

33、e culture + pmn count 250 l,.,诊断标准,1988年全国腹水学术讨论会 肝硬化患者具有下列表现而能排除结核或继发性腹膜炎及肿瘤者 腹水白细胞0.5109/l，中性白细胞50%，腹水培养有致病菌生长或涂片阳性者，可诊断为sbp 腹水白细胞0.3109/l，中性粒细胞50%，结合临床可诊断为sbp 腹水白细胞0.3109/l，中性粒细胞25%，即使无临床表现应视为菌腹水症，高度疑为sbp，按sbp治疗 腹水未达上述标准但下列试验阳性者，也可诊断sbp：腹水ph0.1；腹水乳酸盐0.63mmol/l（应排除酸中毒及恶性腹水；lt阳性；ada6ku/l）,.,.,.,sbp

34、的感染菌,.,预测sbp感染的因素,band neutrophil in the leukocyte count blood urea nitrogen serum aspartate aminotransferase hospital-versus community-acquired infection,.,sbp的复发率,.,sbp 复发的预测因素,.,sbp的存活率,.,sbp存活的预测因素,blood urea nitrogen serum aspartate aminotransferase hospital-versus community-acquired infection

35、age pugh score lleus,.,ugi出血诱发sbp及预防,.,继发和原发细菌性腹膜炎的鉴别,.,治疗,药物 妥布霉素 13mg/kg.d 分24次 im或iv 丁胺卡那 400mg/d（成人），48mg/kg.d q812h im 或iv 西奈米星（sisomicin） 3mg/kg.d q8h im 羧苄卡林（carbanicilin） 46g/d，分23次 im 替卡西林（ticarcilin） 610g/d, 分23次 iv 特美汀（timentin，棒酸0.2g替卡西林3.0g） 3.2g 3次日 im 泰能 0.251.0g，24次/日 视情况,.,药物 环丙沙星 0.2g bid iv 头孢噻肟钠 头孢他啶（复达欣） 头孢曲松（菌必治） 头孢哌酮钠（先锋必） 疗程一般2周，？5天疗程者 局部因流灌注 清洁灌肠,.,sbp治疗疗程的研究,cefotaxime