肿瘤病人的营养支持.ppt

1、肿瘤病人的营养支持 2015.08.18,背 景,恶性肿瘤是当前危害人类健康的主要疾病之一，其发病有不断增加的趋势，目前已占人类死亡原因的第二位，占我国城市地区居民死因第一位！ 约31%-87%的恶性肿瘤患者存在营养不良。 约15%的恶性肿瘤确诊时已出现体重下降 研究报道约20的恶性肿瘤病人的直接死亡原因是因为营养不良，而不是疾病本身 1.Kapil U Nayar D,Chatudruedi S, et al. Assessment of nutritional status of hospitalized patients J.Tropical Gastroenterol.1994,15(

2、3):135144 2.临床诊疗指南肠外肠内营养学分册2008版 3.中国卫生事业发展情况统计公报,肿瘤患者营养不良的危害,术后死亡率和并发症的发生率升高 放化疗不良反应发生率和抑郁症发生率升高 对抗癌治疗的耐受性降低，疗效降低 住院时间延长和短期内再入院增多 严重的影响患者的生活质量，甚至缩短其生存期,Bosaeus, ESMO Symposium, Mar 2009 Ravasco, ESMO Symposium, Mar 2009,临床诊疗指南肠外肠内营养学分册（2008版）,营养治疗对肿瘤患者的意义,降低肿瘤手术术后并发症 增加肿瘤放化疗的耐受性 增强患者免疫力 提高患者生活质量 控制

3、抗癌治疗带来的副作用 延长生存期 ESPEN PN Guidelines for Non-Surgical Oncology, Clin Nutr, Aug 2009,营养治疗会不会使肿瘤受益？,对肿瘤宿主 （肿瘤病人） 提供能量 增强体质 改善宿主的免疫功能,营养治疗,对肿瘤细胞 刺激和加速肿瘤细胞的增殖和发展,Bossola, M. ESMO Symposium, March 2009,肿瘤生长的评估方法: 流式细胞仪 3H-胸苷标记指数 溴化脱氧尿苷标记指数,营养支持不会刺激肿瘤生长,外源营养基质不足，肿瘤仍能 从体内不断获取所需营养物质,提供足够营养物质，肿瘤细胞 仍基本按其生物学特性

4、而增殖,无临床资料表明营养治疗可 导致肿瘤细胞生长速度加快,支持对肿瘤患者进行营养治疗，而且应当早期干预,营养治疗不会促进肿瘤生长（结论）,ESPEN PN Guidelines on Non-surgical Oncology, Aug 2009,有证据表明营养支持 (EN JPEN 14(5), 1990, DeBlaauw, I Clin. Nutr., 1997 4.Laviano, A. Nutrition, 1996 5.Holm, E.: Karger Verlag, Basel, 1991, Rossi-Fanelli, F JPEN, 1991,肿瘤营养治疗原则,肿瘤细胞采用

5、葡萄糖酵解的方式获取能量，为限制营养治疗对肿瘤细胞的营养作用，提出：对肿瘤患者应采用高脂肪、低糖配方。 使用免疫营养物质，有利于化疗、放疗的作用。1，2,专家观点：,1. Torosian MH, Mullen JL, Miller EE，et al. Adjuvant, pulse total parenteral nutrition, and tumor response to cycle-specific and cycle-nonspecific chemotherapy. Surgery,1983, 94;291-295. 2. Fietkau R.Principles of fee

6、ding cancer patients via enteral or parenteral nutrition during radiotherapy. Strahlenther Onkol, 1998,174 (Suppl );47-51.,肿瘤营养治疗的目标,抗消耗（高脂低糖的配方） 减少炎症反应 增强免疫功能 抗肿瘤作用,J Arends, ESMO Symposium on Cancer 134(1): 81-7.,特殊营养素之-3脂肪酸（尤文）,Heller AR, et al. News Physiol Sci. 2003; 18: 50-4.,-3脂肪酸 主要来自鱼油 有调节免

7、疫功能的作用,机体-3脂肪酸相对不足,EPA（二十五烯酸） 生成不足,竞争性抑制 脂氧化酶、环氧化酶,抗炎因子减少 （LTB5和PG3系列）,打破炎症反应平衡,-6脂肪酸 主要来自动物和植物脂肪 主要用于提供能量,输入-6脂肪酸比例过高,AA（花生四烯酸） 生成过多,促炎因子减少 （LTB4和PG2系列）,目前市售脂肪乳剂-3：-6仅为1:7,大豆油脂肪乳中的脂肪酸构成(长链脂肪乳）,-6脂肪酸过多对炎症反应的影响,Mayer K, et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2006; 9(2): 140-8.,Hyper-inflammation (过度炎

8、症反应),Effective immune response (适度炎症反应),Immune paralysis (免疫抑制),-6脂肪酸过多对炎症反应的影响,SIRS ：全身炎症反应综合征 CARS：代偿性抗炎反应综合征,添加-3脂肪酸对炎症反应的影响,Mayer K, et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2006; 9(2): 140-8.,Hyper-inflammation (过度炎症反应),Effective immune response (适度炎症反应),Immune paralysis (免疫抑制),-6脂肪酸过多对炎症反应的影响,SI

9、RS ：全身炎症反应综合征 CARS：代偿性抗炎反应综合征,目前的脂肪乳中，含-6脂肪酸的比例过高，作为供能当然没问题，但要想改善机体免疫力还远远不够呢！,-6和-3脂肪酸的最佳比例,Mayer K, et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008; 11(2):121-7.,2:1-4:1,7:1,1:1,不可预计的促炎和抗炎效应,促炎和抗炎效应达到平衡,抗炎效应明显,机体免疫力降低,机体免疫力达到最佳状态,用于某些免疫疾病的治疗,-6：-3脂肪酸比例,人体-6与-3脂肪酸的比例,4:1比例是脂肪酸在生理状态下的常数 人体-6和-3脂肪酸的总体比例为4

10、:1 母乳的-6和-3脂肪酸比例也为4:1 对于PN患者，2:1-4:1的补脂比例是最适合的 某些重要器官的-3脂肪酸更高，比如中枢神经系统的-6与-3脂肪酸比例达1:1 -3脂肪酸的代谢速度比-6脂肪酸更快 因此当外源性给予的时候，应适当增加-3脂肪酸比例, Broughton KS, et al. J Nutr. 1991;121(2):155-64. Gerster H. Int J Vitam Nutr Res. 1998;68(3):159-73.,尤文对SIRS发生率的影响,2010年发表在Br J Surg（英国外科杂志） 随机、双盲、对照研究 共包括203例胃肠肿瘤手术的患者

11、大豆油组（n=103）术后7天输入1.2g/kg/day的大豆油脂肪乳（-6与-3脂肪酸比例为7:1） 尤文+大豆油组（n=100）术后7天输入0.2g/kg/day的尤文+1.0 g/kg/day的大豆油脂肪乳（总-6与-3脂肪酸比例约为3:1）。,Jiang ZM, et al. Br J Surg. 2010; 97(6): 804-9.,肠外营养添加尤文 ， 显著降低SIRS发生率,Jiang ZM, et al. Br J Surg. 2010; 97(6): 804-9.,*,68%,SIRS 发生率,一项随机、双盲、对照研究，共包括203例胃肠肿瘤手术患者。,* P=0.04,肠

12、外营养添加尤文 ，改善重要器官功能,de Meijer VE, et al. Arch Surg. 2010; 145(6): 547-51. Wang X, et al. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2008; 32: 236-41. Heller AR, et al. Int J Cancer. 2004; 111(4): 611-6. Tsekos E, et al. Clin Nutr. 2004; 23(3): 325-30.,降低肝酶，逆转肠外营养相关肝病（PNALD）,改善氧合，降低机械通气率,缩短血液透析时间,降低血脂肪酶水平,EPA的抗肿瘤机理

13、,细胞凋亡,炎症,p53,线粒体,DNA修复,TNF、Leptin、NF-B,脂质过氧化,PPAR,AA,EPA,PGE2,PI3K/Akt,Bcl2、Bcl-XL、Bax,EGFR,VEGF,细胞生长,细胞迁移,血管生成,+,-,+,+,+,+,+,+,-,-,-,-,Wendel M, Heller AR. Anticancer actions of omega-3 fatty acids-current state and future perspectives. Anticancer Agents Med Chem. 2009 May;9(4):457-70.,DHA,DHA的抗肿瘤机

14、理,细胞凋亡,抑制血管生成,细胞毒性,炎症调节,氧化应激,增强药物作用,1、促凋亡蛋白Bak和Bcl-xS表达 2、抑制凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL表达 3、诱导线粒体去极化，使细胞色素C从线粒体释放,使氧自由基（ROS）在肿瘤细胞蓄积，且很难被肿瘤细胞所清除,1、调节膜信号传导 2、激活过氧化反应 3、抑制化疗诱导的NF-B的活性 4、增强肿瘤细胞对药物的摄取,抑制细胞黏附： 1、RhoGTPase 2、细胞骨架中排 3、黏附分子 ICAM和VCAM 4、TNF诱导的单核细胞滚动和移行 抑制血管生成： 1、血管内皮生长因子（VEGF） 2、血小板源性生长因子（PDGF） 3、血小板源性内

15、皮生长因子（ PD-ECGF ） ,1、与AA竞争性抑制 2、诱导热休克蛋白（ HSP ）的生成,DHA的代谢中间产物：17-过氧化氢-DHA（17HpDHA）具有直接的细胞毒作用,Gleissman H, Johnsen JI, Kogner P. Omega-3 fatty acids in cancer, the protectors of good and the killers of evil? Exp Cell Res. 2010 May 1;316(8):1365-73.,鱼油与肿瘤治疗可能机制,-3脂肪酸(尤文）对肿瘤可能的治疗机制,抑制促炎增殖物质合成 -3PUFA可抑制促炎

16、因子的产生和花生四烯酸衍生物的促炎作用和促进细胞增殖作有，可通过抑制NF-kB来减少COX-2的表达，还减少了由NF-kB诱导产生的其他细胞增殖的促进作用。 通过调节癌基因的表达来抑制肿瘤细胞生长 -3脂肪酸可通过肿瘤转录因子ras和API的活性，影响基因表达和信号转导。,-3脂肪酸(尤文）对肿瘤可能的治疗机制,修复程序性细胞调亡 -3脂肪酸促进肿瘤细胞调亡的可能机制包括改变细胞生物膜的特性，启动脂质过氧化、影响信号传导途径，改变基因蛋白和阻滞细胞周期等，最终导致肿瘤细胞调亡。 -3PUFA修复细胞功能性调亡是通过下调 NF-kB，然后依次下调COX-2的表达，Bcl-2家族基因的表达。,-3

17、脂肪酸(尤文）对肿瘤可能的治疗机制,抑制肿瘤血管生成 -3PUFA可通过改变前列腺素产物和抑制蛋白激酶C来实现对肿瘤新生血管形成的抑制作用 介导肿瘤细胞分化 -3PUFA能引起乳癌细胞的分化。研究发现二十二碳五烯酸可干扰PIF对NF-kB的激活和蛋白降解，从而逆转骨骼肌的消耗。临床研究证实， -3PUFA能增加胰腺患者的瘦组织群，改善患者的生活质量。,鱼油与化疗药的协同作用,细胞毒性作用 抑制细胞生长,Calviello G, Serini S, Piccioni E, et al. Antineoplastic effects of n-3 polyunsaturated fatty aci

18、ds in combination with drugs and radiotherapy: preventive and therapeutic strategies. Nutr Cancer. 2009;61(3):287-301.,结肠癌,作用机制,化疗药物,阿糖胞苷：v-src转化的结肠癌细胞 埃博霉素：MAC 16细胞移植小鼠,作用机制,化疗药物,延缓恶液质进展 细胞毒性作用 抑制细胞生长,5-FU+环磷酰胺：MAC 16细胞移植小鼠,阻断细胞周期 抑制细胞生长,作用机制,化疗药物,5-FU： Caco 2细胞,诱导细胞凋亡 抑制细胞生长,作用机制,化疗药物,丁酸盐：大鼠和小鼠结肠癌

19、细胞 硒的有机化合物：Caco 2细胞 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）：HT-29细胞 5-FU： LS-174, Colo 320细胞和HT-29, Colo 205细胞,DHA,EPA,FO,鱼油与化疗药的协同作用,Calviello G, Serini S, Piccioni E, et al. Antineoplastic effects of n-3 polyunsaturated fatty acids in combination with drugs and radiotherapy: preventive and therapeutic strategies. N

20、utr Cancer. 2009;61(3):287-301.,乳腺癌,作用机制,化疗药物,抑制细胞生长,丙泊酚： MDA-MB231细胞 他莫昔芬： MDA-MB231细胞,肿瘤细胞衰退,作用机制,化疗药物,伊立替康： MCF-7细胞移植到裸小鼠 多柔比星： MDA-MB231细胞移植到裸小鼠,EPA,FO,DHA,作用机制,抑制血管生成,化疗药物,表柔比星：大鼠乳腺癌,作用机制,抑制侵袭,化疗药物,染料木素： MDA-MB231细胞,作用机制,细胞毒性,化疗药物,多西紫杉醇： MDA-MB231细胞 阿霉素、表柔比星： MDA-MB231和MCF-7细胞,作用机制,诱导细胞凋亡 抑制细胞移

21、行,化疗药物,丙泊酚： MDA-MB231细胞,作用机制,延长生存期 减少血液毒性,化疗药物,表柔比星、环磷酰胺、5-FU： 临床研究,延长生存期,Calviello G, Serini S, Piccioni E, et al. Antineoplastic effects of n-3 polyunsaturated fatty acids in combination with drugs and radiotherapy: preventive and therapeutic strategies. Nutr Cancer. 2009;61(3):287-301.,白血病,作用机制,化疗药物,阿糖胞苷：L1210白血病小鼠,作用机制,化疗药物,抑制细胞生长,羟喜树碱：L1210白血病