糖尿病治疗药物概述PPT参考幻灯片

1、李全忠 教授 主任医师 河南省人民医院内分泌科主任 天津医科大学医学硕士学位 中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会委员，河南省医学会内分泌及糖尿病学会副主任委员，中国全民健康促进会河南省糖尿病防治与康复专业委员会副主任 委员，中国抗癌协会河南省甲状腺肿瘤专业委员会副主任委员，中国 高血压促进会内分泌专业委员会副主任委员，河南省中西医结合糖尿病专业委员会副主任委员。 2009-2010年法国冈城大学医学中心研修内分泌, 发表论文50余篇，主持省科技攻关项目5项，获得省科技进步二等奖、三等奖各4项。,1,2020/9/15,糖尿病治疗药物概述,内容,二甲双胍激活AMPK：改善胰岛素抵抗,Bail

2、ey CJ. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(8):449-50.,GLU/2015/SR02/V1 Valid until Feb.2016,口服降糖药分类,双胍类 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 -葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 基于肠促胰素的治疗,一线用药和联合用药中的基础用药,2010版中国2型糖尿病防治指南,双胍类,种类 二甲双胍 苯乙双胍,二甲双胍的作用机制,作用机理包括： 减少肝脏葡萄糖的输出 改善外周胰岛素抵抗,双胍类药物不良反应,消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发生于老年人、缺氧、心肺/肝/肾功能不全的患者 服用

3、苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在叶酸和维生素B12吸收不良,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,双胍类药物使用注意事项,2010版中国2型糖尿病防治指南,禁忌症 - 肾功能不全（血肌酐水平男性1.5mg/dl,女性1.4mg/dl或肾小球滤过率60mlmin-1） - 肝功能不全 - 严重感染 - 缺氧 - 接受大手术的患者 作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍,口服降糖药分类,双胍类 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 -葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 基于肠促胰素的治疗,磺脲类促泌剂,细胞生成胰岛素 并储存

4、在分泌小体中,电压门控钙通道,Ca+,Ca+,葡萄糖转运子,G,K+通道,K +,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,K +,作用机理包括： 刺激胰岛细胞 分泌胰岛素 增加体内胰岛素 水平,磺脲类药物的通用名及商品名,格列本脲（优降糖） 格列齐特（达美康） 格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁为控释片） 格列喹酮（糖适平） 格列美脲（亚莫力、万苏平）,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195.

5、,磺脲类药物失效,原发性失效 ： 约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物 治疗时，血糖不能控制 继发性失效： 有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月 或数年后疗效减弱或消失,杨文英等.中华内分泌代谢杂志 2004;20(4):附录.,中国2型糖尿病防治指南（2010年),磺脲类作用特点,口服降糖药分类,双胍类 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 -葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 基于肠促胰素的治疗,格列奈类,瑞格列奈（诺和龙；孚来迪 ） 那格列奈（唐力 ）,格列奈类作用机制,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列

6、本脲（140 kD）,Kir 6.2,格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭K+-ATP通道起作用 不同之处为： 与细胞结合的部位不同 瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞,格列奈类作用特点,中国2型糖尿病防治指南（2010年),作用特点： 吸收快、起效快和作用时间短 需在餐前即刻服用 低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻 可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）,口服降糖药分类,双胍类 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 -葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 基于肠促胰素的治疗,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖（拜糖苹 、卡博平 ） 伏格列波糖（倍欣 ） 米格列醇,-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制,双

7、 糖 酶,葡萄糖淀粉酶,多糖,单糖,寡糖或双糖,阿卡波糖,-,-,-,伏格列波糖,-,-,-,中国2型糖尿病防治指南2010 讨论稿,抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖,-葡萄糖苷酶抑制剂的特点,中国2型糖尿病防治指南 2010 讨论稿 叶任高主编.内科学.第6版,北京:人民卫生出版社,2004.804.,能降低HbA1C0.5%-0.8% 适用于以碳水化合物为主要食物、餐后血糖升高的 2型糖尿病患者 单独使用不发生低血糖 若出现低血糖，必须使用葡萄糖、牛奶或蜂蜜纠正 不增加体重 不良反应： 胃肠道反应：腹部不适、胀气、腹泻 个别病例出现胆汁淤积性黄疸,-葡萄糖苷酶抑制剂的禁忌证,朱

8、禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2000.200.,明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者 肝、肾功能损害者 妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应者 18岁以下糖尿病患者慎用 严重贫血及严重造血系统功能障碍,口服降糖药分类,双胍类 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 -葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 基于肠促胰素的治疗,噻唑烷二酮类,罗格列酮 （文迪雅 ） 吡格列酮 （艾可拓 、艾汀 ）,噻唑烷二酮类的作用机制,潘长玉主译.Joslin糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.723-5.,高选择性激活PPAR,增加肌肉对胰岛素介导的葡萄糖摄取,增强皮下脂肪组织的脂肪合成，

9、对内脏脂肪组织的合成不起作用,增加外周组织对胰岛素的敏感性,增加肝脏的胰岛素敏感性,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起贫血和红细胞减少,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726 Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15,2007-2010针对罗格列酮争论热点： 潜在的不良缺血性心血管事件 结果：罗格列酮面临撤市,Actos(吡格列酮)事件及EMA建议,基于一项在法国做的回顾性研究： 服用吡格列酮的患者与服用其它

10、降糖药的患者相比，膀胱癌的患病风险明显增加 2011年6月法国宣布：暂停使用含吡格列酮的药物 德国宣布：不建议在新诊断的糖尿病人中使用含吡格列酮的药物 EMA表示会继续关注含其药物安全性,口服降糖药分类,双胍类 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 -葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 基于肠促胰素的治疗,释放 肠促胰岛激素,肠道,Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr

11、Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514.,降血糖,活性GLP-1 和GIP,肠促胰岛激素,DPP-抑制剂,基于肠促胰素治疗的家族,基于肠促胰素的治疗,DPP 4抑制剂,GLP-1受体激动剂,基于Exendin-4的骨架,人GLP-1类似物,什么是GLP-1?,一种由31个氨基酸组成的肽链 由胃肠道L-细胞分泌 通过进食反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激) 肠促胰素家族成员

12、之一 肠促胰素是天然葡萄糖调节肽 GIP 是另一种肠促胰素,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,促进饱胀感 降低食欲,G

13、LP-1调节血糖的作用机制,尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652.,健康志愿者(n=8),肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要,T2DM患者存在GLP-1分泌及作用受损,Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:371723Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652,1) GLP-1分泌减少,GLP-1受体激动剂,Liraglutide利拉鲁肽（诺和力） Exenatide艾塞那肽 （

14、百泌达 ）,利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,抗体滴度升高的患者的比例,利拉鲁肽与人GLP-1高度同源,97% 氨基酸序列与人同源,53% 氨基酸序列与人同源,Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092,人 GLP-1,利拉鲁肽,艾塞那肽,基于肠促胰

15、素治疗的家族,基于肠促胰素的治疗,DPP 4抑制剂,GLP-1受体激动剂,基于Exendin-4的骨架,人GLP-1类似物,新型降糖药物：DPPIV抑制剂,DPPIV：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解,GLP-1,DPPIV,GLP-1无活性产物,DPPIV抑制剂,目前常见： 捷诺维（磷酸西格列汀） 佳维乐 （维格列汀) 安立泽 （沙格列汀）,GLP-1受体激动剂 vs DPP-4抑制剂,1. Kendall et al. Eur J Intern Med 2009;20:S32932 2. White et al. JAPhA 2009;49(Suppl. 1):S3040,内容,胰

16、岛素的发现,1921年 从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床,为纪念他们为糖尿病治疗做出的杰出贡献 将班廷（Banting）医生的生日（11月14日）定为世界糖尿病日,糖尿病胰岛素治疗,胰岛素的分类 胰岛素的临床应用,胰岛素的发展史,目前市场上的胰岛素,胰岛素分类,按作用特点分类,餐时 胰岛素,基础 胰岛素,预混 胰岛素,胰岛素发展史上的两次飞跃,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,GLy,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Thr,Ser,Lle,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Phe,Val,Asn,Gln,H

17、is,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,S,S,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素耐药 血糖不稳定 注射部位皮下脂肪萎缩或增生 胰岛素过敏反应 水肿（水钠潴留）,人胰岛素,动物胰岛素,人胰岛素： 胰岛素治疗史上的第一次飞跃,诺和灵系列,诺和灵 R,诺和灵 N,诺和灵 30R,诺和灵 50R,人胰岛素制剂的不足,作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配,500,400,30

18、0,0,100,200,血浆胰岛素浓度（pmol/L）,1,0,2,3,4,时间（小时）,中效人胰岛素的缺陷,为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定 有峰值，易发生低血糖,预混人胰岛素,结合了短效和中效胰岛素的优点： 同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素 减少每天注射次数 对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径 也具备两者的缺点： 作用时间与进餐的配合 低血糖,生理胰岛素作用模式,生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂,人胰岛素,胰岛素类似物,胰岛素类似物：胰岛素治疗史上的第二次飞跃,临床常见胰岛素类似物的种类,速效胰岛素类似物 诺和锐 （门冬胰岛素） 优泌乐 （赖脯胰岛素） 长效