山东省执业药师继续教育辅导材料-药物化学.ppt

1、药物化学Medicinal Chemistry,山东大学药物化学教研室 方浩 ,2010山东省执业药师继续教育Y-4-20,药物化学 应用化学的手段和现代科学技术来研究化学药物的化学结构、理化性质、合成工艺、构效关系、体内代谢以及寻找新药的途径与方法的综合性应用基础学科。,第一部分 概述,药物化学的两个英文名称,pharmaceutical chemistry “制药化学” medicinal chemistry“临床药物化学 ”,制药化学,已知药理作用并在临床应用的药物的化学合成、提取分离、结构鉴定、质量控制以及化学结构改造的研究 解决的主要问题是如何得到一个安全有效的药物，侧重于现有药物的

2、制备,临床药物化学,研究药物的化学结构和性质同机体相互作用的关系，结构活性关系或简称构效关系， 研究化合物与生物体相互作用的物理化学过程，从分子水平上解析药物作用机理和作用方式 所要解决的问题是怎样用好现有药物和如何发现一个临床有效的药物 侧重于药物的应用和发现。,第二部分 基本概念、基本知识及重点、难点,药物化学的主要研究任务 药物化学的历史与现状 药物的靶点 药物的构效关系 药物-靶点相互作用的化学本质 先导化合物的发现 先导化合物优化,一、药物化学的主要研究任务,为有效利用现有化学药物提供理论基础 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺 不断探索开发新药的途径和方法,任务一: 提供理论基

3、础,药物理化性质与药物稳定性：确保质量，制剂剂型的选择，贮存条件。 药物构效关系，药物作用机制，为创新药物的合理设计奠定基础 配伍禁忌和合理用药 药物在机体的代谢过程及代谢产物的推测和确定，为药物新剂型的处方设计和药物的化学结构修饰提供重要依据。,任务二：化学药物生产的方法和工艺（化学制药工艺学 ）,主要内容：研究药物合成路线及工艺条件，提高合成设计水平，发展新原料、新工艺、新技术、新方法和新试剂。 中心环节：提高产品的质量和产量，降低成本，获得最高的经济效益。 把研究成果转化为生产实践，构成生产工艺学。,任务三：探索开发新药的途径和方法 （新药设计与开发,药物设计学）,创制新药的4个阶段 1

4、.生物靶点的选择 2.检测系统的确定 3.先导化合物的发现 4.先导化合物的优化,二、药物化学的历史与现状,发现阶段 ( Discovery) 发展阶段 ( Development) 设计阶段 ( Design),发现阶段,初期的药物化学从天然药物中提炼有效成分（如阿片中的吗啡、金鸡纳树皮中的抗疟药奎宁） 1898年从水杨酸衍生物中发现的乙酰水杨酸（阿司匹林）上市,其抗风湿和解热效果优于水杨酸,标志着人们改变天然化合物的化学结构，使之成为更理想的药物 1910年合成的胂凡纳明（又名606）用于治疗梅毒等疾病，开创了化学治疗的新概念,发展阶段,二十世纪三十年代到六十年代。 特点是合成药物的大量涌

5、现，被称为药物发展的“黄金时期”。 这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。药物化学中的某些假说和原理，往往打上了有机化学的烙印。,2030年代 ：麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药已广泛使用 。 构效关系研究兴起，其特点是寻找起作用的“药效基团”。 30年代以后：药物化学与实验药理学的紧密结合，大大加快了药物开发进度。 开创了药物体内代谢产物作为先导物进行开发新药的先例，形成了抗代谢药的药物新类型。,药物化学飞速发展的时代,青霉素是第一个被发现的抗生素，是划时代的成就。随后四环素、链霉素、氯霉素、红霉素等抗生素相继问世，是药物化学对人类的重要贡献。 40年代第一个抗肿瘤药

6、物氮芥作为生物烷化剂用于临床，开始了肿瘤化学治疗历程。 60年代发现甾体口服避孕药，对皮质激素构效关系的研究发现了高效皮质激素药物，代替天然来源的药物，甾体激素已成为一类重要的药物。,设计阶段,二十世纪六十年代后药物研发的困难 合理药物设计思路的提出 药物设计学的发展,药物研发的困难,传统药物研究命中率低, 花费巨大，成效并不令人满意 药物安全性评价要求提高客观上加重了研制周期和经费,药物安全性评价提出的背景,欧洲反应停（Thalidomide）事件,造成数万名严重畸形儿的出生 八十年代作为乳腺填料的硅酮在使用了十多年后，发现其有致癌作用,Clinical Trials of New Drug

7、s,期临床（多中心随机） 有效性 安全性 3001000例,期临床 临床药理 人体安全性 1218例,期临床（随机双盲法） 有效性安全性 推荐剂量 100例,期临床 上市后监测罕见不良反应,低效益的状况制约了医药产业R&D的投入 影响新一轮具有自主知识产权的“重磅炸弹”式产品的研究与开发 无法在国际和国内市场赢得丰厚的利润，陷入恶性循环,药物设计学进程,定量构效关系（2D-QSAR） 三维定量构效关系（3D-QSAR） 计算机辅助药物设计 基因组学 蛋白组学,三、药物靶点,结构非特异性药物与结构特异性药物 常见的药物靶点,结构非特异性药物与结构特异性药物,结构非特异性药物 药效的产生不是由于药

8、物与特定受体的相互作用，主要受药物的理化性质的影响 例如：乙醚、恩氟烷、氧化亚氮等全麻药物,结构非特异性药物与结构特异性药物,结构特异性药物 药物的作用与体内特定的受体或酶的相互作用有关，其活性与化学结构的关系密切。 药物结构微小的变化则会导致生物活性的变化。 例如：常用的受体拮抗剂和酶抑制剂等，都属于结构特异性药物,（二）常见的药物靶点,受体 酶 离子通道 核酸,1受体,药物与受体结合才能产生药效，同时必须具有高度的选择性和特异性 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效 特异性指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR的激动剂或

9、拮抗剂,抗高血压 血管紧张素II受体拮抗剂 洛沙坦、依普沙坦 中枢镇痛 阿片受体激动剂 丁丙诺啡、布托啡诺 抗过敏性哮喘 白三烯LT受体拮抗剂 普仑司特和扎鲁司特 抗胃溃疡 组胺H2受体拮抗剂 西咪替丁、雷尼替丁,2酶,降压药 血管紧张素转化酶 (ACE)抑制剂 肾素抑制剂 调节血脂药 HMG-CoA还原酶抑制剂 非甾体抗炎药 环氧化酶-2(COX-2)抑制剂 抗肿瘤药物 芳构化酶抑制剂 抗前列腺增生 5-还原酶抑制剂,3. 以离子通道为靶点,钠通道: 钠通道阻断剂(I类抗心律失常药): 奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗派酮等。,钙通道: 1,4-二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类钙拮抗剂

10、,钾通道: 钾通道阻滞剂: 胺碘酮, 司美利特, 索他洛尔,4. 以核酸为靶点,直接作用于核酸的调控方式 反义药物间接作用方式,利用反义技术(antisense technology)抑制癌细胞增殖。 用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖。 缺点: 脂溶性较差，不易跨膜转运至细胞内， 易受核酸酶水解,直接作用于核酸的调控方式,烷化剂: 环磷酰胺, 顺铂 DNA嵌剂: 米托蒽醌,诺霉素和阿霉素 拓扑异构酶抑制剂: 喜树碱, 依立替康,四、构效关系,药代动力相 药物作用的药效学时相 药物理化性质对药效的影响 药物立体异构对药效的影响,四、构效关

11、系Structure-Activity Relationships,药物的化学结构与药理活性之间的关系，是人们一直在探索的问题。 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程。可分为两个阶段探索构效关系： （1）药代动力相(pharmacokinetic phase) （2）药效相(pharmacodynamic phase),药物作用过程优化目的,发生过程 结构优化目的 药代动力相： 吸收、分布 优化生物利用度 和消除 药效相： 药物受体在靶 提高生物活性 组织的相互作用,（三）药物理化性质对药效的影响,脂水分配系数 溶解度 解离度,脂水分配系数,药物呈现生物活性必须首先要到达其作用的生物靶点，

12、药物到达受体靶点部位的能力主要依赖于药物的跨膜转运，即需要穿过无数脂质双层的生物膜相结构 脂水分配系数：P = Corg/ Cw 化合物在互不混溶的体系中分配平衡后，Corg非水相浓度；Cw水相中浓度。 疏水参数(logP) 与生物活性密切相关，是由药物分子的化学结构所决定的 药物分子一般都有调节脂水分布系数的载体基团和与受体特异性结合的功能基两个部分组成,溶解度对药效的影响,药物分子中引入-COOH、C=O、-NH2等极性基团时，一般会使水溶性增加 烃基是亲脂性的，药物分子中引人较大的烃基往往使脂溶性增高 亲脂性高的药物经口给药后比亲脂性低的药物更容易吸收。同样亲脂性药物也更容易透过血脑屏障

13、，在脑组织中更好的分布。,解离度对药效的影响,主要表现为对药物吸收、转运和对药物靶点相互作用的影响 药物吸收靠分子型，以分子形式通过生物膜，而与受体的相互作用则靠离子型 药物活性由离子型产生的，则活性将随着解离度的增加而增加药物活性由非离子型所产生的，则随着药物解离度的增加，将会使生物活性降低,(四)药物立体异构对药效的影响,药物与靶点的各原子或基团间相互作用时，其空间距离对于相互的引力有重要的影响 药物与靶点原子或基团的空间互补程度愈大，则其特异性愈高，作用愈强 官能团间的距离，手性中心及取代基空间排列的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合,药物立体异构对药效

14、的影响,几何异构 光学异构 手性药物,1.几何异构对药理活性的影响,几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生。 几何异构体的理化性质和生理活性有很大差异,反式已烯雌酚表现出较强的生理活性 顺式己烯雌酚作用大大减弱 两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是必需的,2. 光学异构对药理活性的影响,光学异构体具有相同的活性强度 例如: 抗组胺药异丙嗪,受体对药物的对映体无选择性，手性碳不是主要的作用部位。,支气管舒张剂 D-(-)异丙基肾上腺素比L-()异丙基肾上腺素强800倍； D-(-)去甲肾上腺素比L-()去甲肾上腺素强70倍 血管收缩作用 D-(-)肾上腺素的比L

15、-()肾上腺素强1220倍,光学异构体活性强弱不同,光学异构体呈现不同类型的活性,（-）-依托唑啉 利尿作用 （+）-依托唑啉 抗利尿作用 提示：作用方式不同的对映体应该拆分后供药用。,3手性药物,生物体内生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，因此，在药效学、药代动力学和毒理学方面均有立体选择性 现代药学研究一般都要求将消旋的药物经拆分后，研究不同的手性异构体药效和药代动力学性质，为合理使用手性药物提供依据。,五、药物与靶点之间的相互作用力,共价键结合,非共价键相互作用,药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，

16、但一旦形成也不易断裂。,有机磷杀虫药 胆碱酯酶抑制剂 烷化剂类抗肿瘤药, 离子键 氢键 疏水相互作用 范德华力,先导化合物，简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质 先导化合物尽管有一定生物活性，但因为存在很多缺陷不能成为药物候选物进行临床研究。这主要包括生物活性不够高，化学结构不稳定,六、先导化合物的发现,（一）从天然资源中获得先导化合物,天然植物资源,微生物来源： （1）抗生素类药物 青霉素（1940年发现并分离得到纯品） （2）-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic acid),（二）以现有的药物作为先导物,由药物副作用发现先导化合物 通过药物代谢

17、研究得到先导物,1 由药物副作用发现先导化合物,磺胺类药物,磺酰脲类 口服降糖药,磺酰胺类 利尿药,异丙嗪 (抗组胺) 吩噻嗪(抗精神病),通过药物代谢研究得到先导物,用活性内源性物质作先导化合物,根据对生理病理的了解来研究新药，被称作合理药物设计。通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物,氟尿嘧啶 尿嘧啶,七、先导化合物优化,药效团的确定 生物电子等排原理 前药原理 拼合原理 软药,（一）药效团的确定,产生药理效应有关的基团的集合称之为药效团（Pharmacophore） 它们分子结构的几何排列常称作为称药效团模型（Pharmacophoricpattern）,（二）生物电子等排原理,

18、在具有生物活性的分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致具有与母体化合物类似或拮抗的生物活性。,分类,经典的电子等排体：包括外层电子数相同的原子或基团以及环等价的元素。 非经典的电子等排体：指原子或基团不一定相同，但空间效应、电性及其他性质与母体化合物是相似的,经典生物电子等排体原子和基团,1一价电子等排体,丁磺酰脲 甲磺丁脲 氯磺丙脲,2二价电子等排体,可乐定 利美尼定 吡咯啉衍生物,非经典的生物电子等排体,可替代性基团 环与非环结构的替代,可替代性基团,对氨基苯磺胺与对氨基苯甲酸在结构上极为相似， 磺酰胺基（SO2NH2）和羧基（COOH）具有真正意义上的生物电子等排关系,四氮唑基团可作为羧基的可交换基团,环与非环结构的替代,（三） 前药原理,（三） 前药原理,增加药物的代谢稳定性 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性 消除药物的副作用或毒性以及不适气味,1 增加药物的代谢稳定性,雌二醇等天然雌激素在体内迅速代谢分解，作用时间都相当短暂 雌二醇的二丙酸酯，庚酸酯，戊酸酯以及苯甲酸酯等都可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效，作用时间可持续数周,提高药物靶向性和选择性,根据机体内组织和器官的生化特征、酶系