上海交通大学遗传学第五章.ppt

1、Single-gene disorders Monogenic disorders,第五章 单基因遗传病,第五章 单基因遗传病single-gene disorders,第一节 单基因遗传病的遗传方式 一、常染色体显性遗传 二、常染色体隐性遗传 三、X伴性显性遗传 四、X伴性隐性遗传 五、Y伴性遗传 第二节 影响单基因遗传的因素,由于单个基因突变引起的遗传病称为单基因遗传病。(single-gene disorders)这些突变的基因就是致病基因。 (diseases causing gene) 目前，已发现的单基因性状或遗传病的种类已超过10,000种。,常染色体,患者(严重,致死) AA

2、正常 常染色体 常染色体 显性遗传 患者 Aa 表现型正常(携带者) 隐性遗传 正常 aa 患者 A: 表示显性基因 a: 表示隐性基因,X染色体,患者(严重,致病) XHXH 正常 X伴性 患者 XH Xh 表现型正常(carrier) X伴性 显性遗传病 正常 Xh Xh 患者 隐性遗传病 患者 XH Y 正常 正常 Xh Y 患者 所谓显,隐性是针对女性来说的,对男性来说只有一条X染色体,而 在Y染色体上没有相对应的等位基因,这种情况称为半合子(hemizygote)-只有成对的等位基因中的一个基因。,单基因遗传的方式,常染色体显性遗传 (Autosomal Dominant Inher

3、itance) AD 常染色体隐性遗传 (Autosomal Recessive Inheritance) AR X伴性显性遗传 (X-linked Dominant Inheritance) XD X伴性隐性遗传 (X-linked Recessive Inheritance) XR Y伴性遗传 (Y-linked Inheritance),一、常染色体显性遗传(AD),（一）疾病举例 例一：Huntington舞蹈病(Huntington disease, HD) 大脑基底神经节变性导致进行性加重的不自主舞蹈样动作，进行性加重的智能障碍，痴呆。 致病基因IT15定位于4p16.3 (CAG

4、)n 正常人 n=11-34 患者 n=42-66,返回,例二：Marfan综合征 纤维蛋白原的缺陷引起 眼:晶状体脱位 心血管:二尖瓣机能障碍,主动脉弓破裂 骨骼:蜘蛛指(趾) 致病基因定于15q14-q21,FBN1基因长约110kb,65个外显子,返回,(二) 常见婚配类型和子代再发风险 （1）Aa x aa A a 患者 正常 a Aa aa a Aa aa 子代基因型：Aa aa 表现型：患者 正常 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 ： 1,返回,（2）Aa x Aa 患者 患者 A a A AA Aa a Aa aa 子代基因型： AA Aa aa 表现型：严重，致死 患者 正

5、常 概率： 1/4 2/4 1/4 概率比： 3 ： 1,AD遗传模式系谱,(三) 遗传特点： 遗传与性别无关，男女受累机会均等； 每一代均有患者，在连续世代中呈垂直分布； 患者父母中必有一方是患者，有父传子现象； 近亲婚配不提高子代再发风险 两种关键的婚配提示或排除AD遗传 （1）双亲是患者，出生正常孩子，提示为AD遗传； （2）双亲均正常，出生患儿，排除AD遗传。,概率与概率比之间的关系：可以相互转换，分母相同时，分子之比即为概率比；分母不相同时，则通分后的分子之比则为概率比,概率比的含义,1）在特定的婚配类型的家庭，每一胎出生某种孩子的概率。,患者 x 正常 A a Aa aa a Aa

6、 aa a Aa aa 子代基因型： Aa aa 表现型：患者 正常 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 ： 1,2）在特定的婚配类型的家庭，代表众数概率-不同同胞组合里，符合特定遗传比率的家庭数最多,3）在特定的婚配类型家庭的所有同胞合计，将是符合遗传比率的,返回,二、常染色体隐性遗传(AR),（一）疾病举例 例：囊性纤维化（cystic fibrosis, CF） 胰腺：外分泌功能破坏，胰腺功能不全； 肺：慢性支气管炎，肺部感染，肺气肿； 消化系统：胆汁性肝硬化，肠梗阻； 汗腺：电解质失衡（Cl-） 输精管: 阻塞, 退行性变 致病基因CFTR定位于7q31.2，发病与细胞膜表面氯离子通

7、道缺陷有关（Cl- 重吸收障碍）,（二）常见婚配类型和子代再发风险 （1）Aa x Aa A a 正常(携) 正常(携) A AA Aa a Aa aa 子代基因型： AA Aa aa 表现型：正常 正常(携) 患者 概率： 1/4 2/4 1/4 概率比： 3 : 1 在表现型正常的同胞中,杂合子的概率是多少? 2/3,（2） Aa x AA 正常 (携) 正常 A a A AA Aa A AA Aa 子代基因型：AA Aa 表现型：正常 正常(携) 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 : 1,（3）aa x Aa a a 患者 正常(携) A Aa Aa a aa aa 子代基因型：aa

8、 Aa 表现型：患者 正常(携) 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 : 1 这种情况与AD易混淆,称为类显性遗传(qusidominant inheritance),AR遗传模式系谱,(三) 遗传特点： 遗传与性别无关，男女均可得病； 一般不会每代出现患者，患者可在同胞间呈水平分布； 患者父母往往是表现型正常的杂合子，在这种情况下，每胎再显危险率是1/4； 近亲婚配出生患儿的机会高于随机婚配。,三、X-伴性显性遗传(XD),（一）疾病举例 例：抗维生素D佝偻病 (Vitamin D-resistant rickets) 肾小管对磷酸盐重吸收障碍, 血磷下降 身材矮小 可伴有佝偻病或骨质疏松

9、症的各种表现 致病基因PHEX定位于Xp22,（二）常见婚配类型和子代再发风险 （1） XhY x XHXh Xh Y 正常男性 女性患者 XH XHXh XH Y Xh XhXh XhY 子代基因: XhXh XHXh XhY XHY 表现型:正常女性 女性患者 正常男性 男性患者 概率： 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比： 1 ： 1 : 1 : 1 每胎出生患者的机会是1/2,男、女机会均等。,（2）XHY x XhXh 男性患者 正常女性 XH Y Xh XHXh XhY Xh XHXh XhY 子代基因: XHXh XhY 表现型: 女性患者 正常男性 概率: 1/2 1/2

10、概率比: 1 : 1 女儿均得病，儿子均正常。,XD遗传模式系谱,(三) 遗传特点： 女性患者多于男性患者； 每一代均有患者，在连续世代中呈垂直分布； 患者父母中必有一方是患者（男性患者女儿全部有病,儿子全部正常;女性患者女儿和儿子均有1/2机会得病） ； 近亲婚配不提高子代再发危险,四、X-伴性隐性遗传(XR),（一）疾病举例 例： Duchenne型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD) 肌肉细胞膜通透性异常增高 进行性加重的肌肉萎缩和无力 通常儿童期发病,首发症状通常是腰带肌肉无力,走路缓慢无力 特征性的Gower征,假性肥大性肌营养不良,(二)

11、常见婚配类型和子代再发风险 （1） XHY x XHXh XH Y 正常男性 女性(携) XH XH XH XH Y Xh XHXh Xh Y 子代基因: XHXH XHXh XHY XhY 表现型:正常女性 女性(携) 正常男性 男性患者 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1 每胎出生患者的机会是1/4，儿子中患者的概率1/2，女儿全部正常,其中1/2的概率为携带者。,（2）XhY x XHXH 男性患者 正常女性 Xh Y XH XHXh XHY XH XHXh XHY 子代基因: XHXh XHY 表现型: 正常女性(携) 正常男性 概率: 1/2

12、 1/2 概率比: 1 : 1,（3）XHXh x XhY XH Xh 女性(携) 男性患者 Xh XHXh XhXh Y XHY XhY 子代基因: XhXh XHXh XHY XhY 表现型:女性患者 女性(携) 正常男性 男性患者 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1 每胎出生患者的机会是1/2,男、女机会均等。,XR模式家系,(三) 遗传特点： 患者多为男性； 呈隔代遗传和斜行分布（男性患者不育的只呈斜行分布）； 男性患者双亲表型正常，但母亲必为隐性致病基因携带者； 近亲婚配提高子代再发危险,五、Y伴性遗传(全男遗传),例：XY型性腺发育不全 外

13、表女性，核型46，XY 无第二性征发育 性腺条索状 性染色质阴性 身材正常 致病基因TDF位于Yp11.23,讨论,讨论,女青年W有两个舅舅患有Duchenne型肌营养不良，W的父母亲表型正常，且无亲缘关系。 W的祖父和祖母，外祖父和外祖母表型均正常， W有两个同卵双生的哥哥和两个异卵双生的弟弟， W还有一个表型正常的伯伯和一个表型正常的姑妈。请绘制W的家系图。,第二节 影响单基因遗传的因素,确认与校正 外显率和表现度 基因多效性 发病年龄 患者性别对常染色体遗传病发病的影响 X染色体失活 亲代印迹 亲缘系数和近亲婚配 遗传异质性 遗传早现 拟表型,(一)确认与校正 1、确认(ascertai

14、nment) 对遗传病家系的取样（调查）称为确认。 (1)完全确认 (complete ascertainment) 从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得数据完整，即为完全确认。 如对常染色体显性遗传Aa x aa家系的调查。 (2)不完全确认 (incomplete ascertainment) 从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得数据不完整，即为不完全确认。 如对常染色体隐性遗传Aa x Aa家系的调查。,2、校正(correction) Weinberg(1912):先证者法(proband method) 实际上是把同胞s转换为同胞组s-1。,按上表原始数据不加校正，其患者频率

15、为：22/42=0.524，与期望频率0.25偏差很大，因此，需要用Weinberg先证者法来校正。,Weinberg先证者法校正： 先证者数=家庭数 （1）校正样本同胞总数： T=T-F=42-15=27 （2）校正患者同胞总数： R=R-F=22-15=7 校正后比率： Q(aa)=R/T=7/27=0.259,(二)外显率和表现度 1、外显率(penetrance) 是指一群具有某种致病基因的人中，出现相应病理表现型的人数百分率。,例如:单纯性尺侧多指(趾)畸形(AD)，共调查了115个家庭，子代中均有此种多指(趾)畸形，理论上115家中亲代应有115个患者，但实际上这115个家庭中，9

16、1对的婚配类型为受累者x正常；24对为正常x正常，他(她)们是不外显者，占20.87%。其外显率为91/115=0.79或79%。,2、表现度(expressivity) 是指基因表达的程度，大致相当于临床严重程度。 分为重型，中型，轻型及顿挫型等。 当一种畸形疾病或综合征的表现极为轻微而无临床意义时，称为顿挫型(forme frust),如：G-6-PD缺乏症 (XR) （1）暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏迷、惊厥，处理不当可在24-48小时内死亡。 （2）轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢疼痛腹痛，短期内有血红蛋白尿和轻度贫血。 （3）顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状，无血红蛋白尿。所以不

17、被诊断为G-6-PD缺乏症，易被忽视。,（三）基因多效性(pleiotropy) 一个或一对突变基因产生的多种继发效应。,如：苯丙酮尿症(phenylketonuria)(AR) 原发缺陷：遗传性缺乏苯丙氨酸羟化酶 患者血、尿中苯丙氨酸和苯丙酮酸水平升高。 继发症状：1、严重智力发育障碍 2、黑色素减少，发色变浅 3、激动行为，多动，反射机能亢 进 4、肌肉紧张过度 5、患者有霉臭或鼠臭,（四）发病年龄(onset age) 不同的遗传病发病的年龄不尽一致。 出生时已有症状：先天性肾上腺皮质增生症，某些耳聋； 出生后不久发病：苯丙酮尿症，半乳糖血症； 儿童期发病：Duchenne肌营养不良症，

18、黑蒙性白痴； 青春期发病：肢带型肌营养不良症； 发病年龄差异较大： Huntington舞蹈病（15-60岁）。,（五）患者性别对常染色体遗传病发病的影响 1、限性遗传(sex-limited inheritance) 常染色体致病基因的表达仅限于一种性别受累者。 如男性性早熟(precocious puberty) (AD) 男女均可有此致病基因，但在女性中不表达，而在男性中则表现为性早熟。男性患者4岁左右开始发育，此时比同龄儿童长得高，因发育后骨骺愈合早，最终成矮子和呆子，但有生育能力。,2、偏性遗传(sex-influenced inheritance) 虽非伴性遗传的疾病，但在两性中的

19、表达，其程度和频率均有不同。 如：早秃(baldness) (AD) 绝大部分患者为男性。,（六）X染色体失活（X inactivation) 显示杂合子(manifesting heterozygote) X伴性隐性遗传的女性杂合子表现出临床症状。 这是因为女性X染色体有随机失活现象，机遇使她大部分细胞中带有正常基因的X染色体失活，而带有隐性致病基因的那条X染色体恰好有活性，从而表现出或轻或重的临床症状。,（六）X染色体失活（X-inactivation),XR纯合子女性患者和显示杂合子区别： XR纯合子女性患者所有儿子都受累，显示杂合子儿子有一半可能正常； XR纯合子女性患者临床症状严重，

20、显示杂合子相对症状较轻。 例外： 1、一条X染色体有遗传物质丢失 2、一条X染色体与其他染色体易位,（七）亲代印迹 (parental imprinting) 是指同一基因会随着它来自父源或母源而有不同的表现。 这与基因在男女生殖细胞形成过程中受到不同的暂时修饰有关。这些修饰使得染色体或基因带有亲代的印迹。,如：Huntington舞蹈病 母源遗传：子女的发病年龄不会提前，症状不会加重。 父源遗传：子女的发病年龄会提前，症状会加重。,（八）亲缘系数和近亲婚配（kinship coefficient & consanguineous marriage) 亲缘系数：是指有共同祖先的两个人,在某一位

21、点上具有同一基因的概率。 近亲婚配：是指两个配偶在三代之内曾有共同的祖先。,亲级和亲缘系数,一级亲（父母、子女、同胞） 父亲或母亲有A基因，子代得到A基因的机会是：1/2 反之，若子代有A基因，其父或母也有A基因的机会是：1/2 故 k（亲子）= 1/2,二级亲（祖父母/外祖父母，叔姑/舅姨，半同胞，侄与侄女/甥与甥女，孙子女/外孙子女。 现以祖孙为例：祖父有A基因，孙子也有A基因的机会是：1/2 x 1/2 = 1/4 故 k（祖孙）= 1/4,三级亲（曾祖父母/曾外祖父母，曾孙子女/曾外孙子女，一级表亲） 以一级表亲为例： III1和III2同时从I1得到 i基因的机会是1/4 x 1/4 =1/16 同理，III1和III2同时从I2得到i基因的机会也是1/4 x 1/4 =1/16 故他们从共同的祖先I1或I2得到同一基因的机会是1/16+1/16=1/8 k（一级