第八版药理学药物代谢动力学.ppt

1、,药理学,第二章 药物代谢动力学,Pharmacokinetics,第一节 药物分子的跨膜转运 滤过 简单扩散 载体转运 膜动转运 第二节 药物的体内过程 吸收 分布 代谢 排泄 第三节 房室模型 第四节 药物消除动力学 一级消除动力学 零级消除动力学,内容提要,第五节 体内药物的药量-时间关系 一次给药的药-时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度 第六节 药物代谢动力学重要参数 半衰期 清除率 表观分布容积 生物利用度 第七节 药物剂量的设计和优化 靶浓度 维持量 负荷量 个体化治疗,内容提要,教学基本要求,掌握：膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容

2、积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；,教学基本要求,掌握：掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型 的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数 （Ke）、半衰期（t1/2）、消除率（CL）、稳态血浓（Css）等的药理学意义及其表达公式。,教学基本要求,熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。 了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和

3、排泄的主要途径。,Why do we need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how long,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,第 一 节 药物分子的跨膜转运,Drug Transport,一、药物通过细胞膜的方式,简单扩散,载体转运 主动转运 易化扩散,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,1简单扩散 (被动扩散）-主要方式 (Simple di

4、ffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。 特点： 转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比 顺浓度差，不耗能 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型),离子障（ion trapping） 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少,Ka =, H+ A HA,pKa = pH -

5、log, A HA, A HA,10 pH-pKa =,酸性药,碱性药,pH和pKa决定药物分子解离多少,pH - pKa = log, A HA,Ka =, H+ B BH+ ,pKa -pH= log, BH+ B,BH+ B,10 pKa-pH =,碱性药,pH和pKa决定药物分子解离多少,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa=2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量 100001,总量 101

6、,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（1=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。,2. 滤过（Filtration） 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质和大多数药物均能通过,3主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运 如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。,特点： 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性,4易化扩散 (Facilitate

7、d diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特异性载体。 Glucose, Iron, MTX, calcium, lead 顺浓度梯度，不耗能。,二、影响药物通过细胞膜的因素,药物解离度，脂溶度 体液pH 膜表面积、厚度、浓度差 血流量（影响浓度差）,药物跨膜转运速度符合Fick定律,通透量（分子数/min） =（C1-C2）,面积通透系数,厚度,细胞转运蛋白的量和功能 营养状况、蛋白质摄入量、基因多态性。,第 二 节 药物的体内过程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,一、吸收 (Ab

8、sorption) 从给药部位进入全身循环的过程。,1. 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH58，对药物解离影响小,主要在小肠,胃肠道各部位吸收面积 口腔 0.5l .0 (m2 ) 直肠 0.02 胃 0.10.2 小肠 100 大肠 0.040.07,Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）,通透量（分子数/min） =（C1-C2）,面积通透系数,厚度,影响口服吸收的因素 药物颗粒大小、入溶率 胃肠道pH 内容物（饭前、饭后） 蠕动度 理化作用（如四环素与金属离子）,代谢,代谢,粪,

9、作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位。,门静脉,首过消除 (first pass elimination),2. 注射给药 静脉注射给药：直接将药物注入血管 肌内注射和皮下注射 简单扩散滤过，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性 药可滤过,肌内注射,3. 舌下给药,特点：吸收快；避开首过消除。,如：异丙肾上腺素 硝酸甘油 甲基睾丸素,呼吸道吸入给药 (inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速（异氟烷、恩氟烷）。 肺泡表面积100200m2 血流量大（肺毛细血管面积80 m2 ）,5. 局部给药 皮肤、黏膜（眼、鼻、阴道）吸收

10、。 脂溶性药物可通过皮肤/黏膜进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏,二、分布 (distribution),药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。 主要影响因素如下：,1. 血浆蛋白结合(Plasma protein binding),DP,PT,KD +D,D,DP DP,DP,DP,KD,DPT-DP,DP,KD,DPT-DDP,DP,KD,DPT,DP,KD +DDP,可逆性（Reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关 可饱和性（Saturable） DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性 (Nonspecific 毒性很低的药物 t1/2。 如青霉素G t1/2 =1 h，通常每612 h给予很 大剂量。,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,?,问 题,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,Time,Plasma Drug Concentration,加大剂量,Time,Plasma Drug Concentration,缩短给药间隔时间,Time,Time,Log Concentration,三、负荷量 （loading dose）,首次剂量加大到迅速达到稳态浓度的剂量。 1. 间歇给药采用每隔1个t1/2给药一次，首剂加倍。 2. 静滴时，1.44 第1个t1/2的静滴量静推。,负荷量 （loading