《成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议》解读参考幻灯片.ppt

1、基础起始，平稳达标,SACN.GLA.17.02.0302,成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议解读（上篇）,基础胰岛素临床应用现状、问题及应对,1,主要内容,口服降糖药联合基础胰岛素的临床方案详解,2,中国2型糖尿病患病率逐年升高,患病率（%）,Xu, Y, et al. JAMA. 2013; 310(9): 948-959. 中国2型糖尿病防治指南(2013年版). 中国糖尿病杂志 2014:8: 2-42.,2型糖尿病，type 2 diabetes mellitus，T2DM,降低HbA1c水平，可有效降低2型糖尿病患者心血管疾病风险,Ray KK, et al. Lan

2、cet 2009,373(9677):1765-1772.,控制血糖是2型糖尿病长期管理的首要任务,对UKPDS、PROactive、ADVANCE、VADT、ACCORD等5项大型临床研究（共33,040例患者）进行Meta分析，评估强化降糖方案相对于标准治疗对死亡和心血管结局的影响。,随细胞功能减退，胰岛素治疗成为T2DM管理的必经阶段,1.Ismail-Beigi F.et al.Arch Iran Med.2012;15(4):239-246. 2.American Diabetes Association.Care 2016,39(Supplement 1):S1-S112.,2型糖

3、尿病是慢性进展性疾病，随着自然病程推进，细胞功能进行性减退 内源性胰岛素缺乏使得胰岛素补充或替代治疗成为T2DM管理的有效手段和必经阶段,2型糖尿病的自然病程,糖尿病前期 （IFG,IGT）,糖尿病,餐后血糖,空腹血糖,胰岛素抵抗,胰岛素水平,研究显示：基础高血糖对总体血糖贡献度随HbA1c增高而增大，提示大多数血糖控制不佳的2型糖尿病患者应优先控制基础高血糖。,Monnier L, et al. Diabetes care 2003,26:881-885.,HbA1c（%）,HbA1c越高，基础血糖对总体血糖的贡献度越大,研究分析不同 HbA1c水平的T2DM患者日间血糖情况。纳入290 例

4、未使用胰岛素和阿卡波糖的T2DM患者，检测其空腹 (8:00 A.M.) 、餐后及吸收后的血糖水平 (11:00 A.M., 2:00 P.M., 5:00 P.M.)。分别计算空腹血糖曲线下面积(AUC(1)、血糖6.1 mmol/l 的曲线下面积(AUC(2) ，并进一步评估餐后血糖贡献度 (AUC(1)/AUC(2), %)，以及空腹血糖增量 (AUC(2) - AUC(1)/AUC(2), %。,不同HbA1c水平的基础、餐后血糖相对贡献度均有显著差异P0.001,Hirsch Irl B, et al. Clinical Diabetes 2005,23(2):78-86.,控制基础

5、血糖，餐后血糖也会相应下降,理想外源性基础胰岛素可最大程度模拟生理性分泌,理想的基础胰岛素药物需具有药代动力学曲线相对平缓无峰、变异性低、作用时间长等特点，可最大程度模拟生理性基础胰岛素分泌1,1.中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病患者胰岛素使用管理规范2011版.天津科学技术出版社,2011:29-32. 2. Lavernia F, et al. Diabetes Technol Ther 2011,13(Suppl 1):S85-92,药代动力学,注射后时间（小时）,胰岛素水平,速效（赖脯胰岛素、门冬胰岛素、谷赖胰岛素）,短效（常规胰岛素）,中效（中性鱼精蛋白锌胰岛素）,长效（地特胰岛素

6、）,长效（甘精胰岛素）,目前常用基础胰岛素制剂及特点,1.中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2013年版）.中国糖尿病杂志.2014;22(8):2-42. 2.Ronald Kahn.Joslin糖尿病学.潘长玉,译.14版.北京: 人民卫生出版社,2007:679. 3.Swinnen SG,Simon AC,Holleman F,et al.Cochrane Database Syst Rev, 2011,7:CD006383.,基础胰岛素是权威指南共同推荐的胰岛素起始方案,CDS：中华医学会糖尿病学分会；ADA：美国糖尿病学会；EASD：欧洲糖尿病研究协会；AACE：美

7、国临床内分泌医师协会； ACE：美国内分泌学院,基础胰岛素可有效控制基础血糖、低血糖风险较小，使用方便，患者依从性好，是起始胰岛素治疗的理想方案,中国2型糖尿病防治指南(2013年版). 中国糖尿病杂志 2014;8:2-42. DiabetesCare. 2016 Jan;39 Suppl 1:S1-106. 2016 AACE Guideline. Endocrine Practice Vol 22 No.1 January 2016.,中国T2DM患者起始基础胰岛素时基线HbA1c已高达9.6%,中国T2DM患者起始基础胰岛素治疗普遍较晚,9.62.0%,HbA1c,11.74.0mmo

8、l/L,FPG,ORBIT研究全称“基础胰岛素治疗的观察登记性研究”(Observational Registryfor Basal Insulin Treatment)，是中国目前最大的基础胰岛素研究项目之一，旨在评估基础胰岛素在临床实践中的使用情况。研究纳入209家医院(中国不同地区)口服降糖药治疗但血糖控制不佳(HbA1C7%)的成年2型糖尿病患者(n = 18,995)，随访三次(基线、3个月和6个月)。,Ji L,et al.Diabetes Technol Ther.2015; 17(10):735-44.,患者起始基础胰岛素治疗时 基线HbA1c水平,患者起始基础胰岛素治疗时 基

9、线FPG水平,仅10.7%的患者在HbA1c 7-7.5%间起始胰岛素治疗,Ji L,et al.Diabetes Technol Ther.2015; 17(10):735-44.,ORBIT研究全称“基础胰岛素治疗的观察登记性研究”(Observational Registryfor Basal Insulin Treatment)，是中国目前最大的基础胰岛素研究项目之一，旨在评估基础胰岛素在临床实践中的使用情况。研究纳入209家医院(中国不同地区)口服降糖药治疗但血糖控制不佳(HbA1C7%)的成年2型糖尿病患者(n = 18,995)，随访三次(基线、3个月和6个月)。,超过55.1%

10、的患者HbA1c9%时才起始基础胰岛素治疗,中国基础胰岛素起始剂量低，剂量调整不足,基础胰岛素起始剂量仅0.18IU/kg/d, 6个月后基础胰岛素仅上调0.03U/Kg/d(相当于60Kg的患者，基础胰岛素剂量仅上调1.8U),Ji L,et al.Diabetes Obes Metab. 2017 Jan 20. doi: 10.1111/dom.12886.,ORBIT研究全称“基础胰岛素治疗的观察登记性研究”(Observational Registryfor Basal Insulin Treatment)，是中国目前最大的基础胰岛素研究项目之一，旨在评估基础胰岛素在临床实践中的使用

11、情况。研究纳入209家医院(中国不同地区)口服降糖药治疗但血糖控制不佳(HbA1C7%)的成年2型糖尿病患者(n = 18,995)，随访三次(基线、3个月和6个月)。,基础胰岛素临床应用需要进一步规范,在什么人群起始？ 何时起始？ 如何设定起始剂量？ 如何调整剂量？ 其他注意事项,*以下简称指导建议,成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议* 重磅发布,正式发表后替换,血糖控制的目标应根据个体化原则，综合考虑患者的年龄、病程、预期寿命、伴发疾病、降糖治疗方案及患者意愿等情况制定,DiabetesCare. 2016 Jan;39 Suppl 1:S1-106.,指导建议推荐对不同人群

12、制定个体化HbA1c目标,HbA1c7.0% FPG 4.4-7.0 mmol/L,HbA1c6.5% FPG 6.1 mmol/L,HbA1c8.0% FPG 8.0 mmol/L或 更高,大多数非妊娠成年 T2DM患者,病程较短、预期寿命较长、无严重并发症或 低血糖风险低的T2DM患者,有严重低血糖史、预期寿命较短、合并严重并发症的 T2DM患者,基础胰岛素临床应用现状、问题及应对,1,主要内容,口服降糖药联合基础胰岛素临床方案详解,2,OAD联合基础胰岛素的临床方案详解,适用人群,临床使用建议,OAD联合基础胰岛素临床方案适用人群,适用人群,高血糖伴明显高血糖症状的初诊T2DM患者,12

13、种口服降糖药（超重肥胖患者13种口服药）规范治疗3个月以上血糖控制仍未达标的患者,预混胰岛素治疗（50U天）血糖控制不佳，或频繁发作低血糖，或对每日2次预混胰岛素注射依从性差者,适用人群之一：高血糖伴明显高血糖症状的初诊T2DM患者,初诊T2DM患者,血糖较高 明显高血糖症状*,且同时满足下列条件：,*高血糖症状: 多饮、多尿、多食、体重下降,血糖较高的初诊T2DM患者采用OAD联合基础胰岛素治疗降糖更快更显著,汪敏,薛耀明,高方.等.中国糖尿病杂志.2009;17(5):374-376.,*,一项随机试验，纳入36例HbA1c9.0%的新诊断T2DM患者随机分为两组，每组18例，分别使用甘精

14、胰岛素或格列美脲联合二甲双胍治疗，疗程12周，对其在治疗前后血糖控制情况及胰岛细胞功能进行自身及组间比较。,*,*组间比较 P0.05,20,血糖较高的初诊T2DM患者采用OAD联合基础胰岛素治疗细胞功能明显改善，临床缓解率更高,Mu PW,et al. Diabetes Metab Res Rev.2012;28(3):236-240.,一项随机对照临床试验，纳入129例HbA1c9.0%的新诊断T2DM患者随机分为甘精胰岛素+OAD组(n=59)或OAD组(n=70)治疗，随访1年，观察两种治疗方案对血糖控制情况及胰岛细胞功能的影响。,0 3 6 9 12 月,血糖缓解率,*P0.05,缓

15、解百分比（%）,血糖较高的初诊T2DM患者起始OAD联合基础胰岛素治疗具有多重获益,血糖缓解率更高,血糖达标更快,改善细胞分泌功能,临床 获益,T2DM患者,适用人群之二：12种OAD规范治疗3个月以上血糖控制仍未达标的患者,1-2种OAD（超重肥胖患者13种OAD）规范治疗 治疗超过3个月 HbA1c7.0%,且同时满足下列条件：,如血糖控制不达标(HbA1c7.0%)，则进入下一步治疗,类似物,2013CDS指南：12种OAD规范治疗血糖仍未达标即可起始基础胰岛素,中国2型糖尿病防治指南(2013年版). 中国糖尿病杂志, 2014, 8: 2-42.,OAD治疗血糖控制不佳患者起始基础胰

16、岛素治疗HbA1c达标率提高,Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006 Jul;23(7)736-42.,INSIGHT研究：纳入在0-2种OAD治疗后血糖仍控制不佳的糖尿病患者，随机给予加用甘精胰岛素或继续调整OAD，24周后观察结果。,EASIE研究：一项随机试验，纳入515例二甲双胍控制血糖不佳2型糖尿病患者，随机分为加用西格列汀vs.甘精胰岛素，治疗24周。,Aschner P,et al.Lancet.2012 Jun 16;379(9833):2262-9.,OAD治疗血糖控制不佳患者 起始基础胰岛素较加用DPP-4抑制剂，HbA1c及FPG明显改善

17、,26,OAD治疗血糖控制不佳患者起始基础胰岛素较预混胰岛素，HbA1c及FPG明显改善,Zhou J. et. Al. Diabetes Metab Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.,*,#,一项随机对照临床研究，纳入105例OADs治疗血糖控制不佳的T2DM患者，比较甘精胰岛素与预混胰岛素的降糖疗效及安全性。研究终点：HbA1c较基线的降幅、HbA1c6.5%患者百分率、 HbA1c7.0%患者百分率、平均FPG水平、FPG降幅。,OAD治疗血糖控制不佳患者起始基础胰岛素较预混胰岛素，低血糖风险更低,OAD治疗血糖控制不佳的2型糖尿病住院患者，起始甘精胰岛素联

18、合OAD与起始预混胰岛素(门冬30)相比，降糖疗效相似，但低血糖发生更少。,魏立民, 等. 中国老年学杂志 2011,31(24):4757-4759.,一项临床研究，纳入60例OAD治疗且空腹血糖8 mmol/L，HbA1c7，需要起始胰岛素的2型糖尿病住院患者，随机分为甘精+OAD组和预混组(门冬胰岛素30每日两次)治疗2周，胰岛素起始量均为0.2-0.4U/kg，并在第3周开始时进行72h动态血糖监测，以评估血糖控制及波动情况。,汇总分析: OAD治疗血糖控制不佳患者起始基础胰岛素显著降低HbA1c和FPG，且低血糖事件少,24周时HbA1c降低1.8%，FPG下降4.3mmol/L。

19、12-24周仅有1.38%患者发生低血糖，0.07%患者发生需要援助的严重低血糖且BG36mg/dL。,Owens DR, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2014 ,106(2):264-274.,一项纳入15项RCT的汇总分析，评价使用二甲双胍或/和磺脲类药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者，起始基础胰岛素治疗后12周及24周的有效性及安全性。,108,42,0,14,12,10,8,6,4,2,0,HbA1c(mmol/mol),HbA1c(%),24周,12周,基线,汇总 （15个研究）,27.8,22.2,16.7,11.1,5.6,0,FPG(mmol/

20、L),FPG(mg/dL),500,400,300,200,100,0,24周,12周,基线,汇总 （15个研究）,12种OAD规范治疗血糖控制不佳患者OAD联合基础胰岛素显著改善总体血糖控制,较起始预混胰岛素方案 疗效相似的情况下低血糖更少,较继续调整OAD方案 HbA1c达标率更高,较加用新型OAD（DPP-4抑制剂） HbA1c水平改善更明显,临床 获益,30,T2DM患者,适用人群之三：正在接受预混胰岛素治疗分别合并下列情况的患者,接受预混胰岛素治疗的,满足下列条件： 正在接受预混胰岛素治疗（低于50 U/天），但血糖控制不佳 或频繁发作低血糖 或对每日2次预混胰岛素注射依从性差,预混

21、胰岛素转为OAD联合基础胰岛素显著改善FPG和HbA1c,一项观察性研究，纳入5045例由预混胰岛素转换为基础胰岛素(甘精胰岛素)+口服药治疗的2型糖尿病患者，随访12周，比较调整方案前后血糖控制情况。,H. Hammer, et al. Int J Clin Pract. 2007 ;61(12):2009-2018.,32,预混胰岛素转为OAD联合基础胰岛素持续改善FPG,一项前瞻性单臂研究，纳入313例预混胰岛素+口服药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，转换为基础胰岛素(甘精胰岛素)+口服降糖药治疗，随访16周，比较调整方案前后血糖控制情况。,Wenying Yang,et al. Cu

22、rrent Medical Research 28(4):533-541.,每次随访的平均FPG（mmol/L）,每两次随访间甘精胰岛素的平均剂量（U/天）,33,基础胰岛素较预混胰岛素可显著提高患者生活质量,与每日2次预混胰岛素注射相比，一天一次甘精胰岛素治疗显著提高患者生活质量，患者满意度评分显著更高，P0.0028,Bradley C, Gilbride CJ. Diabetes Obes Metab. 2008 Jul;10 Suppl 2:50-65,34,预混胰岛素转为OAD联合基础胰岛素方案可实现多重获益,预混胰岛素方案,基础胰岛素+OAD方案 Vs.,显著改善HbA1c,空腹血

23、糖下降更显著,低血糖风险较低,注射时间不受进餐时间限制,患者满意度评分显著更高,OAD联合基础胰岛素的临床方案详解,适用人群,临床使用建议,STEP 1：根据患者特点，个体化设定基础胰岛素起始剂量,口服药种类和剂量根据患者个体情况酌情选择和调整,0.1-0.3U/kg/天低剂量起始，补充生理性基础胰岛素缺乏,在生理非进食状态下胰岛细胞持续分泌的胰岛素被称为基础胰岛素，占胰岛素全天分泌总量的50%，大约20U 对于60kg的患者，起始剂量在0.1-0.3U/Kg*60=6-18U,G.B. Bolli,R.D. Di Marchi,G.D. Park.Diabetologia(1999)42:1

24、151-1167.,480,400,320,240,160,80,0,60,50,40,30,20,10,0,70,80,mU/L,pmol/L,0700,1200,1800,2400,0600 小时,时间,基础胰岛素需求,正常人的 胰岛素水平 (n=8,Means2SD),低起始剂量，安全可调节，可逐步加至最终用量0.5 U/kg,多数患者长效胰岛素类似物剂量达到约0.5 U/kg前，可通过继续调整剂量控制血糖，而无需调整治疗方案 OAD联合基础胰岛素的经典研究中甘精胰岛素最终用量大于0.4 U/kg,Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006 Jul;23(7

25、):736-42. 2. Yki-Jrvinen H, et al. Diabetologia. 2006 Mar;49(3):442-451. 3. Bretzel RG, et al. Lancet 2008;371:1073-84. 4. Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003;26:3080-6.,STEP 2.1：根据FPG水平调整基础胰岛素剂量医生指导方案,医生调整剂量方案（以FPG目标6.1 mmol/L为例）,患者在医生指导下，根据空腹血糖值，每周调整2-6U基础胰岛素直至空腹血糖达标,Raskin PR, et al. Eur J Inter

26、n Med. 2007 ,18(1):56-62.,患者自我调整剂量方案（以FPG目标6.1 mmol/L为例）,STEP 2.2:根据FPG水平调整基础胰岛素剂量患者自我调整方案,对于能够进行血糖监测、感知低血糖、进行自我管理的患者，医生可指导其进行简便易行的自我胰岛素剂量调整，每3天调整2-3U直至空腹血糖达标。,International Diabetes Federation Guideline Development Group. diabetes research and clinical practice.2014;104:152. Blonde L,et al. Obes Me

27、tab. 2009;11(6):623-631.,基础胰岛素的血糖控制效果呈剂量相关,PK/PD研究显示：在0-2.0 U/kg剂量范围内，甘精胰岛素的血糖控制效果呈剂量相关,一项单中心随机对照研究，纳入20例肥胖2型糖尿病患者，随机分为不同剂量甘精胰岛素治疗，观察甘精胰岛素的剂量-疗效关系。,*GIR, Glucose infusion rates, 葡萄糖输注率,Wang Z, et al. Diabetes Care 2010, 33(7): 1555-1560.,42,Treat-to-Target研究：随基础胰岛素剂量调整FPG和HbA1c逐步改善,Riddle MC, et al.

28、 Diabetes Care.2003,26(11):3080-3086,Treat-to Target研究中治疗期间FPG、HbA1c、胰岛素剂量的变化情况,时间,一项随机对照、平行、24周、多中心研究，纳入756例超重T2DM患者，采用睡前甘精胰岛素或NPH联合12种口服药治疗仍血糖控制不佳（HbA1c7.5%）,按照一种简便的方案进行剂量调整，以使空腹血糖达标（FPG5.5mmol/L）,43,LANCELOT研究：随基础胰岛素剂量调整FPG和HbA1c逐步改善,一项在欧洲、亚洲、中东及南美地区进行的36周、随机、开放、平行研究，患者随机接受甘精胰岛素或NPH联合二甲双胍、格列美脲治疗。胰岛素剂量每周调整，以达到早餐前及夜间血糖5.5mmol/l, 同时最低值4.4mmol/l。,Home PD, et al. Diabetes Obes Metab 2015, 17(1):15-22.,一项为期24周的多国、多中心、开放、随机、平行对照研究。共纳入来自日本（21个中心）、中国（10个中心）、印度（7个中心）、俄罗斯（7个中心）、巴基斯坦（2个中心）和菲律宾（1个中心）6个国家的552例使用OAD治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，对患者自我调整和医生调整甘精胰岛素剂量的两种方法进行比较。,Garg SK,et al. End