恶性肿瘤的生物治疗及其进展.ppt

1、恶性肿瘤的生物治疗及其进展,青岛大学医学院附属医院肿瘤中心 安永恒 二0一0 ，九,概念及概况,恶性肿瘤的生物治疗主要是通过调动宿主天然防御机制或给予机体某些物质来取得抗肿瘤的效应。 随着现代生物科学研究的深入和进步，生物治疗已经逐渐发展为治疗肿瘤的第四种手段。面向21世纪的肿瘤治疗，抗癌药物的发展将从应用细胞毒性药物攻击肿瘤细胞转向非细胞毒性靶向性药物调节机体免疫应答和应激反应来杀灭肿瘤细胞，其中生物治疗将起到极其重要的作用。肿瘤的生物治疗其有别于肿瘤的手术、放疗及化疗，肿瘤的生物治疗不仅可单独应用，也适于与手术、放疗及化疗联合应用，且不产生严重副作用，所以很快在生物高技术相对较发达的国家和

2、地区广泛开展起来。我国肿瘤生物治疗也正在与国际接轨。,肿瘤免疫治疗的回顾及现状1,恶性肿瘤的免疫治疗已有近百年的历史。以往治疗主要是手术、放疗和化疗，由于近几十年免疫学的进展，免疫治疗也被作为恶性肿瘤治疗的一种措施。 开始人们用非特异性免疫刺激剂，如卡介苗、短小棒状杆菌和灭活的肿瘤细胞及其提取物充当特异性的疫苗来治疗肿瘤，试图在肿瘤免疫治疗方面有所突破。,肿瘤免疫治疗的回顾及现状2,自上世纪70年代中期以来，细胞生物学、分子生物学及生物工程技术的迅速发展,给恶性肿瘤的免疫治疗带来了新的希望。 1975年，Kohler和milstein首先描述了用于产生单克隆抗体的细胞杂交技术，开始了单克隆抗体

3、对肿瘤的诊断和治疗。上世纪80年代，细胞工程技术可使巨噬细胞、细胞毒T淋巴细胞、自然杀伤细胞、淋巴因子活化的杀伤细胞等大量生产，使之用于临床成为可能。,肿瘤免疫治疗的回顾及现状3,近十几年由于DNA技术的进步，利用基因工程可以大量生产重组糖蛋白，如干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素、克隆刺激因子等十数种用于肿瘤免疫治疗的细胞因子。人们对肿瘤免疫治疗的理论及实践又有了新的认识，并建立了手术、放射治疗和化学治疗以外的肿瘤第四治疗程式肿瘤的生物治疗。,肿瘤免疫治疗的回顾及现状4,上述技术的发展，美国癌症研究所Rosenberger实验室的Grimm等首先描述了外周血淋巴细胞经白细胞介素2(interl

4、eukin2，IL2)体外诱导培养活化后，可产生明显的抗肿瘤效应，称之为淋巴因子活化的杀伤细胞(lymphokine activated killer cells，LAK cells)。以后又发现浸润在肿瘤细胞间质中的淋巴细胞经IL2活化后具有更强的抗肿瘤效应，称之为肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes，TILs)。,肿瘤免疫治疗的回顾及现状5,在此基础上，经过许多学者的努力将体外活化的抗肿瘤效应细胞回输给肿瘤患者，给过继性免疫疗法(adoptive immunol therapy，AlT)增添了新的内容，引起了世人瞩目。目前，基因重组细胞因子的大量生

5、产，可提供足够的IL2、TNF、IFN等生物活性物质，有希望导致肿瘤免疫治疗的进一步发展。,生物反应调节剂的临床应用原则,BRM的主要临床用途： 治疗恶性肿瘤； 治疗免疫缺陷病； 试用于自身免疫病； 慢性细菌或病毒感染的预防及治疗。 近年来，随着免疫治疗学的迅速发展，免疫治疗已成为恶性肿瘤的第四治疗模式。,生物反应调节剂的临床应用原则,（1）肿瘤免疫治疗的最佳情况 一是肿瘤特别小且身体状况好的病人，二是治疗时没发病，但具癌肿高复发率的患者。故通过手术或放、化疗使肿瘤缩至最小时免疫治疗最有效，阻止作用也最好。 （2）根据宿主免疫功能状况选用适当的免疫治疗，如要使宿主恢复免疫防御功能是主动免疫治疗

6、，来自供体的免疫细胞或抗体介入为被动免疫治疗，促使供体免疫白细胞传递信息给宿主细胞者为继承免疫治疗。未经长期细胞减少治疗，且肿瘤负荷很小者，用佐剂治疗最有效。 （3）手术、放疗、化疗期免疫功能受到暂时抑制,阻止新的免疫药物发挥效应，须待抑制作用过后再行免疫治疗。一般手术后12周，放、化疗前和放、化疗的疗程之间均为免疫治疗的恰当时机。,生物反应调节剂的临床应用原则,（4）给药方法如为每天给药可致免疫调节剂的耐受，一般间歇应用较成功。 （5）细胞因子治疗并非无不良反应，不同种类其不良反应严重性不同。高剂量的细胞因子可出现病毒感染症状及血管渗漏综合征，甚至出现神经系统症状；均可对症处理。 （6）在免

7、疫系统精细的调节网络中，细胞因子不会孤立作用，故联合应用的生物效应较明显。必须注意细胞因子间的相互关系、协同作用和使用的先后顺序。 （7）免疫治疗的前、中、后应测定病人的免疫功能，根据病人的反应调节给药方案，避免免疫失调而促进疾病的发展。 （8）生物化疗的应用中，如加用白介素2，有可能减少耐药基因的表达，甚至有可能逆转耐药基因，这或许是生物化疗疗效增加的一个因素。,生物治疗的临床应用及其进展,1. 细胞因子 2. 过继免疫疗法 3. 单克隆抗体 4. 肿瘤疫苗 5. 基因治疗,细胞因子,1.干扰素(interferon，IFN) 2.白介素(interleukin，IL) 3.肿瘤坏死因子(t

8、umor necrosisfactor TNF) 4.集落刺激因子(colony-stimulating factor CSF) 5.其他 如转化生长因子(TGFp)、趋化 因 子(CK)等,干扰素(interferon，IFN),干扰素通过增强吞噬细胞、NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞的活性抑制肿瘤细胞增殖，并诱导肿瘤细胞分化，调节其表面抗原机制，发挥杀灭肿瘤细胞的作用。,干扰素(interferon，IFN),主要适应证： 毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、恶性黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾癌和膀胱癌等效果较好； 与化放疗联合，应用于各种恶性实体肿瘤的治疗。 剂量与用法：剂量每次36MU，每日或隔日注

9、射1次，10次为1疗程。通常采用皮下或肌肉注射。不良反应有发热、寒颤、乏力、肌痛和厌食等，一般在注射后48 h内自行消失。,干扰素(interferon，IFN),张国英等干扰素联合化疗治疗非霍奇金淋巴瘤患者50例，I期期采用CHOP方案，期期包括复治患者采用MHACOD方案。联合治疗组加用干扰素肌肉注射，1MUd1，连用10d，为1疗程，第2个周期化疗时再用第2疗程。两组疗程均在4周期以上，联合治疗组干扰素治疗均在2个疗程以上。联合治疗与单纯化疗相比，完全缓解率和有效率提高，中、晚期及中、高度恶性淋巴瘤疗效明显提高，中位缓解期及无病生存期延长，提高了患者的生存质量。,干扰素(interfer

10、on，IFN),杨璐等评价干扰素与白介素2瘤体局部注射配合化疗治疗恶性淋巴瘤临床疗效。对照组26例单纯化疗，化疗配合IFN与IL2的治疗组34例，每次IFN 36MU+IL2 051MU瘤体局部注射，每3d注射1次，每个化疗周期使用35次。结果对照组化疗2周期的完全缓解(CR)+部分缓解(PR)12例，有效率为462，化疗4周期后CR+PRl6例，有效率为602，治疗组化疗2周期后CR+PR22例，有效率646，化疗4周期后CR+PR27例，有效率794。结果表明IFN与IL2配合化疗治疗恶性淋巴瘤的疗效高于单纯化疗组，可明显缩短化疗周期，减轻毒副作用。,干扰素(interferon，IFN)

11、,田春桃等对33例恶性心包积液患者心包腔留置静脉导管持续引流，并以干扰素针15MU腔内注入，23 d后重复引流并再给药1次。结果33例中完全缓解20例，好转10例，有效率909(3033) 。,白介素(interleukin，IL),是指由白细胞产生的可以调节其他细胞反应的任何可溶性蛋白或糖蛋白物质。目前，以白介素命名的细胞因子已达15种。其中以白介素2(IL2)研究得最为深入，临床应用最为广泛。,白介素(interleukin，IL),作用机理及作用： IL2主要由活化的T淋巴细胞产生，IL2具有激活和扩增T细胞和B细胞，增强NK细胞的杀伤活性，诱导肿瘤杀伤细胞(如LAK，TIL)作用发挥，

12、促进许多重要细胞因子(如IFN，TNF等)产生与分泌生物活性物质的作用。IL2对肾细胞癌、黑色素瘤等肿瘤有良好的治疗作用，能使瘤块缩小及防止其转移扩散，甚至使肿瘤完全缓解。,白介素(interleukin，IL),用法用量： 临床上应用的IL均属基因工程产品，主要以IL2联合其他细胞因子(如TNF，IFN)局部注射为原则，亦可静脉输注IL2和LAK细胞。IL2局部应用可采取皮下注射、肌肉注射、瘤体内直接注射、胸腹腔内注射、淋巴结周围注射、膀胱内灌注和肝动脉留置导管注射等方法。一般每次剂量为011 MU，23d注射1次，依据病情及不良反应情况，每疗程给药320次。IL2与IFN，TNF，CD单抗

13、及化疗药物联合应用可产生更好的疗效。,白介素(interleukin，IL),IL2的不良反应有： 发热、寒颤、恶心、呕吐、血压下降等，停药后均可自行恢复，在治疗前后给予消炎痛、地塞米松、异丙嗪等药物，可减轻或控制副作用。毒副作用大、价格昂贵、半衰期短影响了IL在临床的推广。 近年来有改善。,白介素(interleukin，IL)临床应用,1990年Fisher等报道了经静脉给大剂量IL2的治疗方案，255例转移性，肾癌患者有15获得缓解。全组255例患者的中位生存期是163个月，510年生存期1020。这一方案的疗效优于任何传统疗法，包括化疗、激素治疗和单药IFN的治疗。Fisher的给药方

14、法为IL2 026072MUkg-1，静脉点滴15min，每8h重复1次，连续5d，经5-9d休息后再重复该剂量为1疗程。对有效和稳定者可每612周重复疗程。由于本疗法可引起严重的毛细血管渗漏综合征、水液潴留、低血压、心肾功能减退等毒副作用，因此美国国家肿瘤研究所外科部研究了小剂量72 kUkg-1，d1-5，皮下给药，具体用法为第1周025MUkg-1，dl，然后第26周减半使用。此方法有效率11，毒性相对较小。,白介素(interleukin，IL)临床应用,高剂量IL2对黑色素瘤可取得1520的有效率，其中6可获完全缓解。对266例患者长期随访的结果表明在获完全缓解的患者中，69都能长期

15、无病生存，中位随访的时间5年。随访20个月的有效患者基本都无复发，这部分患者实际上已被治愈。中国医学科学院肿瘤医院最近总结111例恶性黑色素瘤患者的疗效，其中57例术后以IL2和IFN为主的生物或生物化疗的中位生存期为27年，3年存活率368。而54例术后常规化疗放疗的中位生存期为17年，3年存活率125。二组疗效相比有统计学意义。,白介素(interleukin，IL)临床应用,IL2用于消除癌性胸腹腔积液效果肯定。周玮采用重组人白介素2(rlL2)治疗恶性胸腔积液42例，在胸腔积液尽量排净或明显减少后将重组人白介素2 04 MU用9gL1氯化钠溶液稀释后注入胸腔内，嘱患者多次变换体位，使药

16、物与胸膜广泛均匀接触，胸腔闭式引流患者注入药物后夹闭引流管，24h后开启继续引流。如1周后复查胸片或B超显示胸腔积液未能控制，排液后重复给药1次。结果CR 17例(占405)，PRl8例(429)，CR+PR834。,白介素(interleukin，IL)临床应用,杨秀枝等对60例恶性胸腔积液行白介素2和顺铂腔内注射，对控制胸腔积液有显著疗效。行胸腔穿刺或胸腔闭式引流，尽量将胸液放净，治疗组接受白介素2 22MU+顺铂40mg，分别溶人9gL-1氯化钠溶液200mL中缓慢注入胸腔(注毕嘱患者变动体位)，每周1次，不超过5次，4周后行疗效评定。结果显示治疗组对控制恶性胸腔积液有较好的疗效，有效率

17、达90，同时副反应发生率明显降低，而且中位生存期亦明显延长，与文献报道的5个月有显著性差异。因此可以认为白介素2与顺铂联合腔内注射是治疗恶性胸腔积液的有效方法之一。,肿瘤坏死因子(TNF),肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)主要由激活的巨噬细胞分泌。巨噬细胞产生的TNF命名为TNF，T细胞产生的为TNF，应用于临床的主要是TNF。在TNF多种生物效应中最受关注的是抗肿瘤作用。,肿瘤坏死因子(TNF) 抗肿瘤机制,TNF抗肿瘤机制为：对肿瘤细胞有直接的细胞毒性和细胞抑制作用；血管阻塞所致的肿瘤缺血性坏死；对毛细血管内皮细胞的直接细胞毒性作用可导致肿瘤血管损伤和出血

18、性肿瘤坏死；诱导NK细胞和巨噬细胞毒作用升高、增强巨噬细胞和多形核白细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用、诱导干扰素的产生等免疫调节作用以攻击并杀灭肿瘤细胞；诱导肿瘤局部发生炎症反应，使肿瘤坏死。,肿瘤坏死因子(TNF)剂量、适应证,TNT的临床应用以小剂量局部注射为原则，成人用量为05MU次，每个疗程连续4d，2周为1个疗程。适应证为：晚期胸腹腔积液患者胸腹腔内注射；实体瘤患者瘤内注射；对晚期肿瘤患者通过导管进行局部给药;作为手术、放疗、化疗、中医药和免疫抗瘤疗法的辅助治疗。治疗过程中可能出现发热、寒战、低血压等反应，可对症处理，治疗前后给予吲哚美辛、泼尼松等药物可预防和减轻反应。,肿瘤坏死因子(TNF)临床应用,