（优质医学）毒理学基本概念.ppt

1、毒理学基本概念,1,第一节 毒性和毒效应,一、外源化学物和毒性,外源化学物（xenobiotics）是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。,毒性（toxicity）是指化学物引起有害作用的固有的能力。 化学物对机体健康引起的有害作用称为毒效应,2,中毒（poisoning）是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。 毒物（toxic substance，poison, toxicant），是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质，是法规管理的名词,All substances are po

2、isons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and a remedy. -Paracelsus,3,4,毒物分类,按用途和分布范围分：工业化学品、食品添加剂、日用化学品、农用化学品、医用化学品、环境污染物、生物毒素、军事毒物、放射性物质 按化学结构、理化性质、毒性级别、毒作用性质和靶器官、毒作用生理生化机制等进行分类,毒物分类目的：有助于了解毒物的化学和生物学特性、有助于制定法规、有助于管理、有助于毒理学研究,5,二、损害作用与非损害作用,外源化学物对机体的损害作用（adv

3、erse effect），是指影响机体行为的生物化学改变,功能紊乱或病理损害,或者降低对外加环境应激的反应能力 外源化学物对机体的非损害作用（non-adverse effect）中，机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其它外界不利因素影响的易感性也不应增高,6,第二节 外源化学物作用于人体的毒效应谱,一、毒效应谱(spectrum of toxic effects),随剂量量增加可以表现为 机体对外源化学物的负荷增加 意义不明的生理和生化改变 亚临床改变 临床中毒 甚至死亡,致癌、致突变和致畸胎作用,7,适应（adaptation）是机体对一种通常能引比有害作用的化学物显

4、示不易感性或易感性降低 抗性（resistance）用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性 耐受（tolerance）对个体是指获得对某种化学物毒作用的抗性，通常是早先暴露的结果，导致对该化学物毒作用反应性降低的状态,8,二、毒作用分类,1.速发性与迟发性作用 (immediate effect and delayed effect) 2.局部与全身作用 (local effect and systemic effect) 3.可逆与不可逆作用 (reversible effect and irreversible effect)

5、4.高敏感性(hypersensitivity) 5. 特异体质反应(idiosyncratic reaction),9,三、选择性毒性、靶器官和高危险人群,选择性毒性(selective toxicity)是毒作用的普遍特点，可发生在物种之间、个体内(易感器官为靶器官)和群体内(易感人群为高危险人群) 靶器官(target organ) :外源化学物可以直接发挥毒作用的器官 高危险人群(high risk group) :易受环境因素损害的那部分易感人群,10,四、生物学标志,生物学标志(biomarker)是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指

6、标，可分为暴露标志，效应标志和易感性标志,11,暴露生物学标志(biomarker of exposure) 是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息 包括反映内剂量和生物效应剂量两类 反映机体生物材料中外源性化学物或其代谢物或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含量 如与外剂量相关或与毒作用效应相关，可评价暴露水平或建立生物阈限值,12,2.效应生物学标志（biomarker of effect） 指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期生物效应（early bil

7、ological effect）、结构和/或功能改变（altered tructure/functon）、及疾病（disease）三类 提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息 3.易感生物学标志（biomarker of susceptibility） 关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标 可用以筛检易感人群，保护高危人群,13,Father of Modern ToxicologyParacelsus1564,“All things are poisonous, only the dose mak

8、es it non-poisonous.” Dose alone determines toxicity All chemicalssynthetic or naturalhave the capacity to be toxic,Dose THE KEY CONCEPT in Toxicology,第三节 剂量和剂量-反应关系,一、剂量和暴露特征,14,Dose,The magnitude of the toxic response is proportional to the concentration (how much) of the chemical at the target si

9、te. The concentration of a chemical at the target site is proportional to the dose. Four important processes control the amount of a chemical that reaches the target site. Absorption Tissue distribution Metabolism Excretion,15,Dose,Determines Whether a Chemical Will Be Beneficial or Poisonous,Benefi

10、cial DoseToxic Dose Aspirin300 1,000 mg1,000 30,000 mg Vitamin A5000 units/day50,000 units/day Oxygen20% (Air)50 80% (Air),16,给予剂量 (administered dose),又称潜在剂量(potential dose) 应用剂量(applied dose) 内剂量(internal dose) ,又称吸收剂量(absorbed dose) 送达剂量(delivered dose) 生物有效剂量(biologically effective dose) ,又称靶剂量(t

11、arget dose),暴露剂量以单位体重暴露外源化学物的量(如mg/kg体重)或环境中浓度(mg/m3空气或mg/L水)来表示,17,暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素 1.暴露途径:经口、吸入和经皮 2.暴露期限:将动物实验按染毒期限分成急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验四个范畴 3.暴露频率:一次染毒可引起严重的毒作用，分次染毒而总量相同可能不引起毒作用,18,Exposure,In order for a chemical to produce a biological effect, it must first reach a target individual

12、(exposure pathway). Then the chemical must reach a target site within the body (toxicokinetics). Toxicity is a function of the effective dose (how much) of a foreign chemical (xenobiotic) at its target site, integrated over time (how long). Individual factors such as body weight will influence the d

13、ose at the target site,X,=,19,Exposure,Route of Exposure The route (site) of exposure is an important determinant of the ultimate dosedifferent routes may result in different rates of absorption. Dermal (skin) Inhalation (lung) Oral ingestion (Gastrointestinal) Injection The route of exposure may be

14、 important if there are tissue-specific toxic responses. Toxic effects may be local or systemic,20,Exposure,Time of Exposure How long an organism is exposed to a chemical is important Duration and frequency contribute to dose. Both may alter toxic effects. Acute Exposure = usually entails a single e

15、xposure Chronic Exposures = multiple exposures over time (frequency),21,22,二、剂量-反应关系和量反应、质反应,1剂量-效应关系(dose-effect relationship)或 剂量-反应关系(dose-response relationship),即随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加,剂量-反应关系研究在毒理学中有重要的意义,23,2效应和反应,效应(effect)是量反应（gradual response），表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个

16、体、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示。 反应(response)是质反应(quantal response)，指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。,24,25,三、量反应和剂量-效应曲线,1在游离器官/组织的量反应 2在整体动物的量反应 剂量-效应关系曲线一般可呈现上升或下降的不同类型的曲线，呈双曲线型、直线型或S-形曲线等多种形状 从剂量-效应关系确定受试物的LOAEL 和NOAEL,26,四、质反应和剂量-反应曲线,剂量-反应关系

17、曲线的基本类型是 S-形曲线 剂量-反应曲线反映了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布 S-形曲线反映个体对外源化学物毒作用易感性的不一致性 当纵坐标标识单位由概率单位表示时，对称S形曲线即转换为直线,27,实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图 个体易感性：A，完全相同；B，成正态分布；C，成偏态分布,28,S形剂量-反应曲线向直线的转换,29,30,U 型曲线通常被称为毒物兴奋性剂量-反应关系曲线,即在低剂量条件下表现为适当的刺激(兴奋) 反应,而在高剂量条件下表现为抑制作用。这种刺激作用通常是在最初的抑制性反应之后,表现为对动态平衡破坏后的一种适度补偿 毒物

18、兴奋性的剂量-反应关系可以是反U型或J型,五、毒物兴奋效应（hormesis）,描述毒物兴奋效应的假想的剂量-反应曲线,31,32,六、时间因素,发生效应前的时间 效应持续的时间,33,第四节 毒性参数和安全限值,一、毒性参数和安全限值,一类为毒性上限参数，是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数。 另一类为毒性下限参数，即观察到有害作用最低水平及最大无有害作用剂量，可以从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。 毒性参数的测定是毒理学试验剂量效应关系和剂量反应关系研究的重要内容,34,1.致死剂量或浓度,指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示 绝对致死剂量或浓度(absolute lethal dose or concentration ,LD100或LC100) 半数致死剂量或浓度(median lethal dose or concentration, LD50或LC50) 最小致死剂量或浓度(minimal lethal dose or concentration, MLD，LD01或MLC，LC01) 最大非致死剂量或浓度(maximum non-lethal dose or concentration LD0或LC0),35,36,2