16-原发性肝癌的三级预防策略-蔡秀军.ppt

1、原发性肝癌的三级预防策略,蔡秀军 XIUJUN CAI MD, ELSA, FACS 浙江大学微创外科研究所 浙江大学医学院附属邵逸夫医院,原发性肝癌,定义：指肝癌肿瘤细胞或肝内胆管癌肿瘤细胞产生的恶性肿瘤。 起病隐匿，症状一旦出现大多已处于癌症的中晚期。 按组织学类型，分为肝细胞、胆管细胞和肝细胞与胆管细胞混合型肝癌，其中肝细胞癌最多见，占91.5%。,流行病学特点,全球原发性肝癌新发病例每年约650000例，占恶性肿瘤发病率的第六位。 超过80%的病例发生在撒哈拉以南非洲地区及东亚地区，中国占全球病例的50%以上。北美、南美、北欧、大洋洲的发病率相对较低。 我国每年超过130000人死于原

2、发性肝癌，居恶性肿瘤死亡原因的第二位。,面对肝癌，并非束手无策,减少肝癌危害，需要做好“三级预防”,一级预防 病因预防 二级预防：三早 早发现、早诊断、早治疗 三级预防：康复治疗 预防肿瘤复发，延缓肿瘤进展，提高生活质量,原发性肝癌的危险因素,肝硬化,原发性肝癌合并肝硬化的发生率很高，日本约为70%，非洲在60%以上，国内统计约为5090。 肝癌中以肝细胞癌合并肝硬化的发生率最高，占肝癌的64.1%-94%，而胆管细胞癌很少或不合并肝硬化（0-33.3%）。 肝硬化发展成肝癌的过程： 肝组织破坏 增生 不典型增生 癌变,病毒性肝炎,病毒性肝炎与肝癌关系密切的有乙型（HBV)、丙型（HCV)两种

3、。 全球70-80%肝癌患者的病因为HBV(50% - 55% ) 或 HCV(25% -30%） 的持续感染。 病程演变： 急性肝炎 慢性肝炎 肝硬化 肝癌,乙型病毒性肝炎（HBV),在肝癌患者中，存在HBV基因整合现象的人超过85，HBV基因组整合进入宿主细胞使宿主细胞的基因序列与HBV基因的序列同时发生重整或遭到破坏，导致细胞癌变。 其他病因还包括慢性HBV感染引起的肝纤维化致使肝细胞的生长失控，以及单核细胞在局部产生的活性氧促进了肝癌的发生。,乙型病毒性肝炎（HBV),HBV携带者发生肝癌的风险是健康人群的233倍。多个研究表明，HBV携带者患肝癌的年发病率从3%-8%不等。 亚洲、非

4、洲地区为HBV感染高发地区。 我国肝癌病人中约90%有HBV背景。,2006年全球乙肝患者分布情况,丙型病毒性肝炎（HCV),丙型肝炎发生肝硬化的风险是乙型肝炎的5倍。 美国原发性肝癌发病率的增加在很大程度上取决于HCV感染及丙型肝炎肝硬化的盛行。 在日本，丙肝相关性肝硬化患者肝癌的发病率为每年7-8%。日本肝癌病人中HCV-Ab阳性率约为80%，其中2/5与输血有关,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),NAFLD已经成为继HBV、HCV后引起肝癌的第3位重要因素。 致癌机制包括脂质过氧化反应、椭圆细胞的异常增殖、胰岛素样生长因子(IGF)及转化生长因子(TGF)的生成增加，从而使肝脏损伤加重。

5、,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),美国原发性肝癌患病率的升高，在很大程度上是由于HCV感染及NAFLD的持续增加。 在过去的10年中，NAFLD发病率增加了近一倍，目前亚洲NAFLD的患病率约为12%-24%，造成这种趋势的主要原因可能与肥胖及糖尿病的发病率增加以及不良生活方式相关。,肥胖,Wolk A等研究发现肥胖增加了所有癌症的死亡率，与 BMI 在 18.5 -24.9 kg/m2 相比，BMI 35 kg/m2 的女性患肝癌的危险性增加1.68 倍，而男性增加了4.52倍。 Nair等研究表明：肥胖是伴有酒精性或隐源性肝硬化肝癌患者的独立危险因素。,糖尿病,胰岛素抵抗可加速慢性丙型肝

6、炎的进展即肝炎后肝硬化、肝癌，同时还降低HCV感染者的抗病毒治疗反应。 在美国首次进行的大样本肝癌与非肝癌的病例对照研究表明：糖尿病使肝癌的危险性增加了 3 倍，同时发现糖尿病与HCV的感染有相关性，糖尿病可以成为肝癌的一个独立危险因素。,饮酒,在美国，8-10%因酒精性肝硬化死亡的病人患有肝细胞性肝癌。 Chen等在中国台湾的研究表明，习惯性饮酒者(每周饮酒3天，持续5年以上)较非习惯性饮酒者发生肝癌的危险性增加3.1倍。 长期饮酒导致酒精性肝硬化，以及肝脏解毒功能下降、营养素摄入量减少、机体免疫功能下降可能是诱发和促进肝癌发生的原因。,黄曲霉素,动物实验证明，黄曲霉素B1是肝癌最强的致癌物

7、。 流行病学调查发现在一些肝癌高发地区，粮油、食品（如玉米、麦、大豆、花生等）受黄曲霉素B1污染的情况往往比较严重，而在低发区较少见。,饮水污染,江苏启东饮用沟溏水者肝癌的发病率为60-101/10万，饮用井水者仅0-19/10万。饮用沟水者相对危险度为3.00。调查发现沟溏水中有一种兰绿藻产生藻类毒素与肝癌发生的有关。,亚硝胺,亚硝胺是一类很强的化学致癌物质，实验证明该物质在很多动物中能引起肝癌。 流行病学显示：在某些肝癌高发区的土壤及水源中，发现含硝酸盐及亚硝酸盐类物质较高。,血色病,由于第6号染色体存在两个血色病突变基因而导致铁代谢异常,人体组织中铁的沉积过多,铁离子可导致微粒体、线粒体

8、和细胞本身的脂质膜过氧化而引起组织损伤，在肝脏中表现为肥大性肝硬变和肝功能损害。 血色病肝硬化患者中，每年发生肝癌的几率为7-9%。,男性,男性比女性更易患肝癌。我国原发性肝癌的发病率:男性 35.2/10万人，女性13.3/10万人。 研究表明，男性乙肝患者具有更高的HBV复制水平，因男性患者细胞膜的抗原与HBsAg两者有交叉性，在获得HBV感染之后容易被机体免疫系统误认为HBsAg是自身的细胞抗原，不易产生抗体，从而更易成为慢性携带者。,其他危险因素,自身免疫性肝炎，肝豆状核变性，1抗胰蛋白酶缺乏症，寄生虫（如中华分支睾吸虫），微量元素缺乏，有机氯杀虫剂，氯乙烯，二氧化钍，原发性硬化性胆管

9、炎，口服避孕药，吸烟等。,病因学预防策略,1.健康教育 普及肝炎、肝硬化防治知识，糖尿病防治知识，食物储藏注意事项等，增强群众的健康意识，倡导科学的生活方式。,病因学预防策略,2.切断病毒性肝炎的传播途径,严格医疗器械消毒，做到一人一针一管注射 提倡使用一次性医疗器械； 加强血液制品管理； 规范医疗操作，避免医源性感染； 加强托幼保育单位及其他服务行业的监督管理。,病因学预防策略,3.免疫接种 （1）乙型肝炎疫苗：新生儿，与HBV感染者密切接触者、医务工作中、同性恋者、药瘾者等高危人群以及从事托幼保育、食品加工、饮食服务等职业人群。 （2）乙型肝炎免疫球蛋白：新生儿（母亲HBeAg阳性），暴露

10、于HBV的易感者，免疫保护期约3个月。,病因学预防策略,3.免疫接种 （3）韩国从20世纪80年代后期开始实行乙肝疫苗全国接种计划，人群中乙肝病毒携带者从7-8%降到0.6%。 （4）台湾大学医院研究人员从1984年开始跟踪调查了一批接种乙肝疫苗的新生儿和其成年后患肝癌的发病情况。结果发现，接种乙肝疫苗者，只有极少数患上了肝癌。,病因学预防策略,4.防止食用霉变的食物 (1)产生黄曲霉素的真菌主要生长在湿热的环境中，能使花生、玉米、花生油、大米、棉，籽油、小麦、大麦等食物霉变，因此要避免食用这些发霉的食物。 (2) 粮食收获时要迅速干燥，贮藏时要注意通风防潮，并尽可能保持皮壳完整，是防止黄曲霉

11、素对粮食污染的关键性措施。,病因学预防策略,5.注意饮水卫生 饮用自来水，无条件者尽量饮水深井水；保护饮用水源，定期检测水质，防止污染。,病因学预防策略,6.适当补充维生素和硒 维生素和维生素具有抗氧化、清除人体内自由基的作用，可以降低人体细胞氧化应激损害，减少基因突变。硒有防癌作用。,病因学预防策略,7.避免亚硝胺摄入 腌制食品中含大量亚硝胺，应尽量避免食。 8.戒烟、戒酒,病因学预防策略,9.抗病毒治疗,对于慢性乙型肝炎、丙型肝炎患者，抗病毒治疗可有效预防肝癌的发生，并降低其死亡率。 常用药物：核苷类似物，干扰素(IFN),病因学预防策略,乙型肝炎：核苷类似物 （1）慢性乙肝患者或慢性乙肝

12、相关的肝硬化患者，行核苷类似物抗病毒治疗可有效预防肝癌的发生。 （2) Liaw YF等对651例慢性乙肝患者随机行拉米夫定和安慰剂治疗，平均随访32.4月，拉米夫定治疗组肝癌的发生率为3.9%（17/436），安慰剂组肝癌的发生率为7.4%（16/215）,显示前者可有效降低肝癌的发病率。,病因学预防策略,乙型肝炎：IFN Camma等对七篇文章的meta-分析显示：乙肝肝硬化代偿期患者，经干扰素治疗后，发生肝癌的风险下降6.4%。但也有报道无显著差异。,病因学预防策略,乙型肝炎抗病毒治疗指证： (1) HBeAg阳性者，HBV-DNA105 拷贝/ml；HBeAg阴性者，HBV-DNA10

13、4 拷贝/ml； (2) ALT2倍正常值；如用干扰素治疗，ALT应10倍正常值，血清总胆红素应2倍正常值；(3) ALT2倍正常值，但肝组织学显示Knodell HAI4，或炎症坏死G2，或纤维化S2。,病因学预防策略,丙型肝炎：,IFN+利巴韦林为标准方案，治疗的首要目标是清除丙肝病毒，其次是尽可能使肝功能恢复正常。 一份包含4614例患者的meta-分析显示，干扰素治疗可使慢性丙肝患者发生肝癌的风险下降6.4%。 从1992年到2001年，日本对300000例丙肝患者接受干扰素治疗，从2003年起日本肝癌的病死率开始下降。,病因学预防策略,丙型肝炎抗病毒治疗的指证： HCV-RNA阳性，

14、无治疗禁忌证的慢性丙型肝炎患者均应考虑抗病毒治疗。,病因学预防策略,10.甘草甜素 AraseY等一项回顾性研究显示：静脉注射甘草甜素可降低丙肝患者发生肝癌的风险，但缺乏随机对照研究证据。当干扰素治疗无效或禁忌时推荐。,病因学预防策略,11.放血疗法,可降低血清ALT水平及肝细胞DNA的氧化损伤； KatoJ等研究发现放血疗法结合低铁饮食可降低丙肝患者发生肝癌的风险。但仍需大样本研究支持。,原发性肝癌的二级预防,以“早期发现，早期诊断，早期治疗”为中心的二级预防主要目的是寻找早期小肝癌，因此肝癌筛查成为二级预防的关键。,肝癌筛查,常用肝癌筛查手段 肿瘤标志物 影像学 筛查对象与范围 高危人群

15、极高危人群,肿瘤标志物,甲胎蛋白（AFP）,发现最早、应用最广、研究最充分的肝癌特异性肿瘤标志物，目前临床上最常用。 AFP400ug/L 或AFP200ug/L，持续8周，并排除慢性肝炎、肝硬化、妊娠和生殖腺胚胎瘤，对原发性肝癌有诊断意义。,肿瘤标志物,AFP的局限性：,其阳性率不超过80，使部分患者不能得到早期诊断。 80的小肝癌AFP水平并不升高。有研究表明，当肿瘤直径3cm和3cm时，AFP的敏感性从52降低到25。 一些无肿瘤的肝硬化或肝炎患者也会呈现AFP水平的升高。,肿瘤标志物,甲胎蛋白异质体AFP-L3,AFP-L3的升高主要见于肝癌患者。 AFP-L3诊断2cm和5cm肝癌的

16、敏感性分别为45和90，特异性均在95以上。 临床可以用AFP-L3与AFP的比值来预测肝癌的恶性程度，当AFP-L3/AFP10时，提示肿瘤大且易早期出现远处转移。,肿瘤标志物,L-岩藻糖苷酶(AFU),Deugnier 最先报道了原发性肝癌患者体内会过度表达AFU，在早期肝癌时AFU即明显升高，诊断原发性肝癌的敏感性为81.7，特异度为70.7。,肿瘤标志物,异常凝血酶原(DCP，PIVKA-),大约50-60的原发性肝癌患者出现DCP的升高。 慢性肝病患者无DCP升高，因此DCP相对于AFP诊断原发性肝癌更具有特异性。 Nakagawa的研究表明DCP诊断原发性肝癌症的敏感性为48-62

17、，特异性为81-98。,肿瘤标志物,膜性硫酸乙酰肝素多糖蛋白(GPC-3),Nakatsura T 等研究发现，50原发性肝癌患者的血清中可以检测GPC-3，甚至在33AFP阴性的原发性肝癌患者中也可以检测到GPC-3，特异性几乎达100。 。,肿瘤标志物,高尔基蛋白-73(GP-73),Block等研究发现：在肝癌患者血清中GP-73水平显著升高，GP-73诊断肝癌的敏感性为69，特异性为75。对于早期肝癌的诊断，GP-73的敏感性(62)显著优于AFP(25)。GP-73可能成为更好的诊断肝癌尤其是早期肝癌的血清标志物。,肿瘤标志物,鳞状细胞癌抗原(SCCA),SCCA诊断原发性肝癌的敏感

18、性为84，特异性为46，联合AFP检测可以使诊断的准确率达90。,肿瘤标志物,核纤层蛋白B1,Stell发现肝癌患者的肝脏组织和血清都出现了核纤层蛋白B1的高表达，而且其浓度与肿瘤大小、数目、恶性程度呈正相关，敏感性为76，特异性为82。,肿瘤标志物,联合检验可提高肝癌诊断的准确率,Carr B I等采用AFP-L3联合DCP诊断原发性肝癌敏感性达84.8，特异性达97.8。 Tangkijvanich P等研究发现：AFU联合AFP检测可提高肝癌的诊断，阳性率可达93.1。 国内黄丽芳等采用AFP+AFU+GGT联合检测用于诊断原发性肝癌的敏感性、特异性和准确性分别为100、93.8和 96

19、.8。,影像学检查,超声检查,二维超声：对中晚期癌诊断准确性达70.0%-82.0，但对早期直径小于1cm的小肝癌的准确率却很低。 超色多普勒超声显像：病变区高流速动脉血流被认为是恶性肿瘤的重要征像。Hirooka等提出以血流速度20cm/s作为诊断标准，其敏感性及特异性分别为 95.2及87.5。,影像学检查,超声造影,可实时、敏感评价造影剂在肝内大血管和肿瘤微血管内的动态分布，揭示肝肿瘤的血流动力学，是早期发现和诊断小肝癌的无创影像学方法之一。,影像学检查,CT动态增强扫描,典型病灶呈现“快进快出”征象。 对于诊断乏血供肝癌的准确率低。 伴有肝硬化者，肝脏的血液动力学可发生改变，肝实质的强

20、化程度受到影响。 伴有脂肪肝者，肝实质与病灶之间的密度差异减小。,影像学检查,螺旋CT,对小肝癌的敏感性和特异性明显优于常规CT。 双螺旋技术，一次静脉注射造影剂后，可分别在动脉期及门脉期完成CTA及CTAP扫描，得到全肝动脉期及门脉期图像,CTA有利于血供丰富性肿瘤的诊断，CTAP有利于乏血供性肿瘤的诊断。,影像学检查,MRI,具有较高的软组织分辨率,对直径3cm的小肝癌的检出率大于螺旋CT,常规MRI平扫检出率约为70-80%，动态增强扫描可以使检出率达90以上。,影像学检查,日本于2008年将Gd-EOB-DTPA(钆塞酸二钠盐)MRI增强用于肝癌诊断，显示对乏血供肿瘤的检出率较高。对高

21、级别增生结节/早期肝细胞肝癌，该方法的敏感度较动态MRI增强扫描高11%，而阴性预测值增加32.5%。 鉴于不典型结节的高发生率(33%)和高恶变率(32%)，R.Golfieri等建议在肝硬化病人小结节 (2cm)的随访中广泛应用 Gd-EOB-DTPA MRI增强检查。,筛查对象与范围,极高危人群： 慢性乙型肝炎伴乙肝相关性肝硬化 慢性丙型肝炎伴丙肝相关性肝硬化 高危人群： 慢性乙型肝炎 慢性丙型肝炎 肝硬化,极高危人群：每3-4月查超声、AFP、PIVKA- 、AFP-L3，CT或MRI选做 高危人群：每6月查超声、AFP、PIVKA- 、AFP-L3,超声发现肿块,AFP持续升高，AF

22、P升高达200ng/ml以上， PIVKA- 升高达40mAU/ml， AFP-L3升高15%以上,动态CT或MRI,动态CT或MRI,典型肝癌影像表现,不典型肝癌影像学,无病变,肿块直 径 2cm,可选择以下检查：血管造影、CTA、SOIP-MRI、超声造影、活检,确诊肝癌,每3月复查B超,不典型肝癌影像学,典型肝癌影像学,1,1,2,3,2,再次B超检查,3,每3月复查CT或MRI,1,否则,无病变,肿块增大，或肿瘤标志物升高,肿块无增大或肿块消失,未见病灶,有病灶,治疗,病灶消失,原发性肝癌的治疗,一旦确诊，应根据肿瘤的大小、部位、有无肝内外转移及病人全身情况选择合理的治疗方案。,原发性

23、肝癌的治疗,手术治疗,根治性切除是肝癌治疗的主要手段，术后5年生存率达40-50%。 规则性肝切除，术后近期复发率较非规则性切除显著降低，无瘤生存率也相应提高，对无肝硬化者尽量行规则性肝切除。,原发性肝癌的治疗,手术的原则： 能一期切除的尽早行一期切除，术前不进行其他方法的治疗； 一期切除困难者，用射频消融（RFA)、经肝动脉栓塞化疗（TACE)等非手术治疗，以期获得二期切除； 复发病灶的再切除原则上同原发灶一样对待。,手术治疗思路,腹腔积液,无或易于控制,无法控制,胆红素水平,正常-1.0mg/dl,1.6-1.9mg/dl,2.0mg/dl,1.1-1.5mg/dl,ICG-R15,10%

24、,10%-19%,20%-29%,30%-39%,40%,三段切除 右肝叶切除,左半肝切除 右单段切除,亚肝段切除,限量切除,肿瘤挖除术,限量切除,肿瘤挖除术,不手术,不手术,原发性肝癌的治疗,局部消融,临床上以射频消融最常见； 适用于不能手术切除或因患者局部与全身条件的影响而不能耐受手术； 对于小肝癌，效果相当于手术切除。,原发性肝癌的治疗,局部消融的适应证：,单发肿瘤，最大直径5cm；或肿瘤数目3个，且最大直径3cm； 无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移； 肝功能分级为Child-Pugh A或B，或经内科护肝治疗达到该标准； 对于不能手术切除的直径5cm的单发肿瘤，或最大直径3cm的

25、多发肿瘤，局部消融可以作为姑息性综合治疗的一部分。,原发性肝癌的治疗,经肝动脉栓塞化疗（TACE),TACE不仅提高肿瘤组织局部化疗药物浓度，同时应用栓塞剂，栓塞肿瘤供应血管，二者协同可提高疗效，是目前公认的用于肝癌非手术治疗的首选方法。 单纯TACE可延长肝癌患者1-2年的近期生存率，对远期生存率的效果尚有争议。,原发性肝癌的治疗,TACE选择的原则：,一期不能切除者，以获得二期切除的可能； 弥漫性肝癌，无法手术切除者； 术后复发者； 大肝癌或伴门静脉癌栓术后有高复发倾向，作为预防复发的措施。,原发性肝癌的治疗,经皮经肝无水乙醇注射（PEI),适用于肿瘤直径小于3cm，数目小于3个的患者。

26、PEI只作用于注射部位，对肝其他部位无损伤，对患者肝功能状态要求低，大多用于术后复发病灶或不愿接受手术治疗的高危患者以及肝功能状态差，难以耐受手术者。 治疗效果不如RFA,注射后患者疼痛较剧烈。,原发性肝癌的治疗,肝移植,小肝癌为肝移植的适应证：与手术相比，小肝癌移植后生活质量更佳，生存时间长，尤其是同时伴有严重的肝硬化不能耐受切除者。 大肝癌是否可行肝移植仍有争议，主要涉及术后复发和供肝来源紧张问题。,原发性肝癌的治疗,肝癌肝移植上海复旦标准：,单发肿瘤直径9cm，或多发肿瘤3个且最大肿瘤直径5cm、全部肿瘤直径总和9 cm，无大血管(包括门静脉主干及大分支、肝静脉、下腔静 脉)侵犯、淋巴结

27、转移及肝外转移。,原发性肝细胞癌,Child-Pugh分级,A,B,C,肿瘤数目,单发,2-3个,4个,肿瘤大小,3cm,3cm,1-3个,4个,推荐治疗方案,手术、 消融,手术、 消融,手术、 TACE,肝移植,支持治疗,3cm,TACE、动脉灌注化疗,对于侵犯血管的Child-Pugh A级原发性肝癌患者，可选择手术或TACE；有肝外转移病灶时，可考虑全身化疗；肝移植适用于65岁以下患者,原发性肝癌的三级预防,预防肿瘤复发，延缓肿瘤进展，提高生活质量。 包括术后随访，辅助治疗，复发再治疗，晚期对症治疗等。,随访,复发与转移是原发性肝癌术后死亡的主要原因，临床研究表明肝癌根治性切除术后5年复发转移率为60-70。 复发的高危因素：大肝癌，多发病灶，有门静脉或肝静脉侵犯。,随访,术后随访很关键； 日本：每1-2月复查AFP和PIVKA-II，每2-3月复查B超，每6月复查增强CT。 欧美国家：每3-6月复查CT或B超以及AFP。,辅助治疗,分子靶向药物：索拉菲尼 是一种多激酶抑制剂，靶向作用于Ras-Raf-MAPK通路上的Raf激酶，通过阻断RasRaf-MAPK通路直接抑制肿瘤细胞增殖，同时通过抑制血管内皮生长因子受体VEGFR和血小板衍生生长因子受体PDGFR抑制肿瘤血管生成，起到抗肿瘤