【药品质量受权人培训课件】质量管理体系的监控及决定权行使等.ppt

1、质量管理体系的监控和质量管理决定权的行使,陆家东,（一）质量管理（二）药品生产质量管理（三）受权人与药品生产质量管理体系的关系（四）药品生产质量管理体系的监控（五）委托加工、委托检验中受权人的职责,一、质量管理体系的监控,（一）质量管理,质量管理三个主要发展阶段 质量检验阶段、统计质量管理阶段、全面质量 管理阶段 质量检验阶段 事后把关 耗费资源 增加成本,统计质量管理阶段 管理新思路 - “事先控制，预防废品”！ 存在局限性 人的因素 组织机构 团结协作,全面质量管理阶段 管理新思路 - “全员、全过程、全面”！ 特点： 重视人的因素 系统管理 顾客至上 质量改进 追求质量效益,（二）药品生

2、产质量管理,药品 复杂性、专属性、两重性、科学性、局限性 安全性、有效性、稳定性、均一性、合法性 药品质量 GMP法规 验证/受权人/质量保证管理理念 药品生产质量管理体系,药品生产质量管理体系 药品质量的保证，同样依赖于企业内部的全面的生产质量管理体系。它涉及的范围很广，包括：设计、管理、机构、检验、评审、改进、各种资源、生产过程、市场等诸多环节，其中每个环节都必须进行严格的规范和管理。 药品生产质量管理体系基本要素： 硬件 软件 人员 质量管理,是一个复杂的系统工程,它包含五个子系统 1、GLP药品非临床研究质量管理规范 2、GCP药品临床试验质量管理规范 3、GMP药品生产质量管理规范

3、4、GAP中药材栽培质量管理规范 5、GSP药品经营质量管理规范,临床前阶段 GLP,药政检查,医院/消费者,经销商 GSP,商业化生产 GMP,临床阶段 GCP,注册审批,生产IV期临床 GMP、GCP、GAP,经营许可,新药证书,生产许可,质量保证的基本原则 设计、生产的产品应优质、安全和有效； 产品质量不是检验出来的； 应最大限度地控制工艺的每一步骤，以便最终产品符合全部质量要求及设计的规格标准。 药品质量是设计和生产出来的，而不是检验出来的。,（三）受权人与药品生产质量管理体系的关系,受权人与QMS、GMP、QA及QC的关系 受权人行使职权基于完善的QMS、GMP 受权人在QMS中发挥

4、核心作用 QMS、GMP、QA、QC、受权人之间是互相联系、协调统一 的有机整体。,受权人与质量管理负责人的主要异同点 相同点：都要求其对企业GMP的实施负责，对产品质量 负责，保证产品质量符合预定用途、注册批准 和质量标准的要求。 具有相应的专业和技术资格要求。 受权人是具有相应专业技术资格和工作经验，经企业法人授权，全面负责药品生产质量的高级专业管理人员 。,相同点： 有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断，独立的履行其职责。 依靠企业内部的质量管理体系履行其职责。通过这个体系，各部门既明确各自的职责和权力，又被共同的目标有机地结合在一起，最后实现质量目标。,相同点： 变更受

5、权人或质量管理负责人均需向食品药品监督 管理部门备案。 必须有明确的、书面的工作职责的描述。 受权人管理制度与企业现行的质量管理体系目标是一致的，是完全可以融合的。,不同点： 任职条件不同： 受权人的资质要求高于企业质量负责人。企业质量负责人仅要求具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产质量管理的经验。而受权人不仅有学历要求，还有职称或执业资格的要求，还有药品生产质量管理的年限的要求。 确认方式不同： 企业质量管理负责人仅需要企业的任命即可，而受权人还要求必须企业法人的书面授权书。,不同点： 质量管理的职责不同： GMP条款中，基本上是强调质量管理部门的职责和责任，并没有企业质量管理负责

6、人的具体职责。 受权的职责即包括了企业质量管理负责人的质量管理职责，也包含质量管理部门的部分质量管理职责，特别要求对于产品放行这一受权人的核心职能。,如何实施受权人制度,建议分五步进行： 第一步：上级主管部门的培训； 第二步：评价质量管理体系； 第三步：确定受权人地位； 第四步：实施受权人制度； 第五步：总结评价，完善受权人制度。,第一步：上级主管部门的培训 目的：统一认识、加快实施、实施效果； 内容：对受权人制度的理解，对实施受权人制度的目的、重要性、意义、制度解读、实施方式等； 对象：受权人、准受权人、企业法人、总经理等； 形式：培训班、座谈会、经验介绍等。,第二步：评价质量管理体系 分析

7、评价现有质量管理体系的结构、运行效果； 比如：质量管理体系是否健全、职责分工是否明确等。 分析现有质量管理体系人员状况； 比如：质量管理体系内人员数量、能力等。 清楚现有质量管理体系与受权人管理制度所要求达到的目标差距。,第三步：确定受权人地位 召开讨论会，根据企业情况，讨论受权人在企业的定位，充分听取相关人员的意见； 分析评价现有组织机构图，及质量管理体系图； 比如：在这个体系中，受权人/转受权人的位置和关系、分别承担什么样的职责、有什么样的权利等。 理顺组织机构，合理分配权利和责任，从而使得组织整体有条不紊地实现保证产品质量这个战略目标。,第四步：实施受权人制度 编写一套可行的操作规程（S

8、OP），使得各项工作“有法可依，有序进行”； 全员培训、企业高管培训：受权人管理办法、新的质量管理体系、新的文件体系； 受权人及转受权人的培训学习。,第五步：总结再评价，完善受权人制度 跟踪总结问题； 制度纠偏措施，弥补不足； 建立、修改相关文件及流程，体系得到完善。 新文件的培训； 再实施、再总结、使企业质量管理体系不断完善。,受权与转授权,因工作需要，受权人可以将部分或全部的质量管理职责转授权给相关专业人员。这类接受转授权的人，称为转受权人。 实施转授权的情况举例 生产过程复杂、生产工艺复杂； 生产品种多，产量大； 生产辅料种类多，检验过程复杂； 生产场所分散，生产周期长； 委托加工委托检

9、验等情况。,受权人对转受权人的确认 资质条件； 工作经验、分析判断能力； 协调沟通能力； 培训、考核、指导； 书面协议。 授权不授责,（四）药品生产质量管理体系的监控,培训 培训基本内容 新员工培训； 安全知识培训； 法律法规及SOP培训； 工作技能的培训； 培训主要方法：全体会议/小组会议/自我/岗位实操 培训的考核评估与记录：编码/归档/评价/回顾,质量管理部门的管理 人员的管理 人员的设置 人员资质 人员能力 文件的管理 文件体系； 变更控制； 年度回顾评价； SOP的执行情况的监管,自检 是否存在违反法律法规； 符合性检查，准确、真实、可靠； 保持GMP状态； 采取纠正措施； 发现问题

10、，改进完善，使体系有效运行，持续地保持 有效性。,（五）委托加工/检验中受权人的职责,委托活动前的审计 审计方案、审计内容、审计报告等 委托协议的审核 内容、责任、样品（原辅包）交接转移、OOS 、记录等 委托活动的监控 现场检查、信息交流、产品放行等,二、质量管理决定权的行使,（一）物料及成品放行的批准 （二）质量管理文件的批准 （三）工艺验证和关键工艺参数的批准 （四）工艺规程及主批生产记录的批准 （五）物料及成品内控质量标准的批准 （六）变更的批准 （七）不合格品处理的批准 （八）产品召回的批准,（一）物料及成品放行的批准,物料放行的批准 物料是否由有资质的供应商提供，关键物料的供应商是

11、否经过公司内部审计合格 物料进库验收 货物与采购文件一致 化验证书 标签 包装完好,物料放行的批准,原厂检验报告单、送货单等随货凭证齐全，原厂检验报告单检验项目、检验结果符合本企业的采购标准； 待验物料的贮存条件符合该物料贮存条件的要求 按SOP取样、留样，样品按规定储存条件待验 按内控质量标准进行了检验并符合标准,物料放行的批准,质量受权人：原料放行流程,物料放行的批准,质量受权人领导的协作过程 QA经理 QA评价人员 取样人员 QC经理 QC实验人员 质量受权人转授权 授予QA经理物料无重要偏差时的放行权,成品放行的批准,批生产记录的审核 批检验记录的审核 偏差调查与批准（如存在偏差） 批

12、成品放行决定,批生产记录的审核,生产部门负责人应保证生产过程符合GMP和生产方法的要求 生产严格按照生产指令及批生产记录要求实施，每个生产步骤都已完成并记录在案； 填写了所有在线控制、检查的记录，包括现场环境记录； 所有相关设备及现场的准备工作，如：清场、清洁或灭菌记录、滤器的完整性，灭菌设备校验情况； 物料投放后所有配料标签已收集齐全；,批生产记录的审核,关键加工过程数据如灭菌曲线、冻干曲线； 中间控制取样情况记录； 生产过程中的异常情况报告、调查及现场措施，变更； 批生产结束后的清场记录； 各工序的物料平衡，包括收率、产品及标签等包装材料的数额平衡；,批检验记录的审核,QC对批检验过程负责

13、 样品及检验指令接收、分发记录，样品不立即检验时的保存 检验过程符合GMP和质量标准规定 中间产品、成品所有的检验均完成，检验记录内容完整，检验结果已复核，对照品信息、原始图谱完整，检验人与复核人签名 检验超标结果已按SOP报告、调查并批准；,批记录的审核,受权人负责批记录再评估审核 批记录包括批生产、取样和批检验记录，偏差调查报告、预防与纠正（CAPA）报告 取样记录完整准确，法定留样已完成 审核批生产记录和批检验记录，完成质量评价表，重要内容包括： 物料的称量与复核 前清场 关键设备的准备（清洁、灭菌） 物料投料 重要工艺参数和实际记录 灭菌过程曲线，冻干过程曲线 各步骤物料平衡 灭菌前微

14、生物含量、环境监控 产品有效期 各项检验合格等,成品放行的批准,偏差调查 分类：关键、重要、轻微 与产品相关的偏差必须经过调查并结案 质量受权人综合评价后对该批作出决定,质量受权人：成品放行流程,物料管理部,生产计划,QA 评价员,取样员,取样通知,QC 收样,样品,化验员,样品,QC 经理,QA 经理,OOS调查报告,初审,偏差报告,偏差登记/报告,受权人,偏差报告,化验合格证书 放行决定,批准偏差报告,批记录,空白批化验记录,批化验记录,批检验记录,留样管理,生产部,批生产记录,批化验记录,QA中控,中控记录,OOS调查,成品放行的批准,质量受权人领导的团队协作过程 QA经理 QA评价人员

15、 取样人员 QC经理 QC实验人员 质量受权人转授权 授予QA经理成品无重要偏差时的放行权,特殊情况的处理,委托加工产品 质量协议，明确双方各自所要承担的职责 产品的最终质量责任在药品注册证的持有人,（二）质量管理文件的批准,无固定的模式，涵盖相关内容。 制定受权人转授权的相应规程，明确什么类型的文件批准是可以转授权的 批准后培训。文件的变更，应与质量管理体系中的变更控制管理相一致。,技术标准的批准,质量标准及检验方法的批准 原、辅料和包装材料的质量标准的批准 中间产品和待包装产品的质量标准的批准 成品的质量标准的批准 工艺规程批准 验证规程的批准,管理标准的批准,原辅料、包装材料或成品的标识

16、、待验和贮存的管理标准 物料或成品标识管理 原辅料、包装材料的仓储管理文件 成品的仓储管理文件 不合格品管理文件 取样操作规程 人员卫生管理文件 人员培训管理文件 环境监测管理文件 偏差管理文件 变更管理文件,记录文件的批准,原辅料、内包装材料和印刷包装材料接收记录 主要或关键设备使用记录 批生产记录 不同生产阶段的物料、中间产品以及成品的检验方法和检验记录,（三）工艺验证和关键工艺参数的批准,工艺验证的重要性和受权人职责 工艺生命周期各阶段的验证 工艺设计 工艺确认 - 前验证/同步验证 持续工艺确认 - 再验证/回顾验证 变更控制 工艺验证所需文件,工艺验证的重要性和受权人职责,证明一个生

17、产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。 工艺设计是基础 工艺验证是保证 工艺验证和关键工艺参数由受权人批准 质量管理部门负责确保生产工艺被验证 生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态。,工艺生命周期各阶段的验证,在整个工艺生命周期的一系列活动中，受权人理所应当的须介入所有过程中，协调各个环节，听取并综合各方面信息反馈，做出最后决定。受权人同时必须参与审核及最终批准(如验证主计划,验证方案及验证报告等) 。,工艺设计 DOE, PAT , PAR,质量受权人主要职责是批准最终的工艺研发验证报告并确保临床样品在符合G

18、MP条件下进行生产。 DOE: 实验设计(Design of Experiment)研究可以帮助开发工艺知识，它通过揭示相互关系，包括在可变输入(例如成分特性或工艺参数)与结果输出(例如中间物料、中间体或成品)之间多种因素的相互作用来进行。 PAT: 工艺分析技术（PAT）可以发展和控制生产工艺，此技术通过连续监测，评估和调整每个验证批使用的过程检测。 PAR: 是根据操作范围、控制范围及法规范围的要求，经确认的可接受的范围。应验证至少三批，它包括：时间、温度、压力、混合速度及变化比率等等。,功能要求,DQ,开发,PQ,IQ,OQ,工艺设计,工艺设计,工艺设计,关键的参数/属性通常应该在开发阶

19、段确定或根据历史数据确定；重现性操作必须的范围也应当确定，包括： 根据关键产品属性定义API 确定可能影响API关键质量属性的工艺参数 确定期望用于常规生产和工艺控制的各关键参数的范围 靠什么确定关键的产品和工艺参数？,1.生物化学特性 2.生物机理特性 3.潜在的多型性 4.水合、溶剂化状态 5.结晶形态 6.吸水性 7.亲油性,8.稳定性 9.溶解性和PH 10.分裂常数 11.赋形剂兼容性 12.毒性 13.临床功效 14.杂质特性,工艺设计的关键要素,1. 原料: 识别工艺对原料纯度的敏感性, 确认原料供应商 2. 关键的产品参数 3. 关键的工艺参数: 识别关键的工艺变量, 失败边缘

20、建立 PAR, 确定工艺变量间的相互作用 4.工艺的耐用性：在物料和工艺发生适度地预期的、固有的变化时，生产出同一结果(产品)的能力。,开发 建立可接受的工艺限度 放大 确认可接受的工艺限度 前验证 证明达到工艺目标持续可靠的结果,前验证/同步验证,验证的前提：验证研究使用的主批文件须被批准，设施，设备和仪器须被适当确认，仪表须被校验，用于评估物料和产品的分析实验和方法需被验证。 高频率的取样：工艺验证将会有一个更高标准的取样，额外的测试以及对工艺过程更严格检查。监控和检测的水平应足以确认在加工批号产品的质量均一性。严格的审查应该贯穿于工艺验证的全过程。 连续三批验证批：工艺验证通常需要连续三

21、批验证批。应该根据最终的批量，使用在认可的工艺参数范围内的目标值，在商业批使用的设备上生产。,功能要求,DQ,开发,PQ,IQ,OQ,工艺验证,生产,前验证/同步验证,验证工艺运行次数,验证工艺运行次数取决于工艺的复杂性或工艺变更的大小。 对于前验证和同步验证，指南要求连续三批验证均获成功，但在某些情形下，需增加验证次数以证明工艺的一致性。 （行业公认，工艺运行可达到一定的保证水平，有限的重现性，可以在合理的时间内生产，强调早期工艺开发） 对于回顾性验证，通常需要考虑1030个连续生产批的数据以评估工艺的一致性，但是，在可证明的情形下，可以考察较少的批次,前验证/同步验证,验证的一般步骤：,再

22、验证/回顾验证,工艺验证不应视为一次性的行为，首次验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。 当发生下列情况时须进行再验证： 变更控制：工艺、仪器设备、原料的变更 产品质量回顾：年度回顾中发现的任何产品特性不符合产品放行的趋势。 风险评估：再验证的程度取决于对变更或年度产品回顾中的问题进行风险分析的结果。 特定的生产工艺验证范围， 可以只限定在工艺参数或受影响的步骤。 周期性再验证：灭菌工艺周期性再验证/再确认。,再验证/回顾验证,回顾验证必须满足下列条件： 基于对历史数据的回顾。 批生产记录、工艺控制图表、维修日志、成品趋势和储存稳定性等 质量特性和关键工艺步骤须被确定 工艺被很好的建立并

23、且长期使用 无重大变更 至少10到30 连续生产批的药品和相关中间体 选用有代表性的批次，包括任何不符合质量标准的批次及充足的数量显示工艺的连续性。 适当工艺过程控制和药品质量标准被建立且检验现实批批连续 使用的API杂质分布图须确立,变更控制,计划的工艺变更，其须确定是否进行工艺再验证及验证范围。更改如果与质量特性相关则工艺须被验证。 当偏差如被彻底调查并确定是工艺原因时。须回顾和优化受影响的工艺步骤，并基于风险评估对优化的工艺进行验证。,变更控制,影响药品质量的变更举例： 生产：变更生产规程，质量标准，分析规程。 原料：变更合成途径，物理属性，质量标准，供应商 辅料：变更供应商，更改质量标

24、准 设备：变更型号或大小，更改维修和/或校验，更改清洁规程。 批量：变更超过药品批准的限度范围 环境：空气更换次数，湿度，温度 生产区供应系统：如变更工艺用水处理方法 积累一定数量的单独不需要再验证的较小变更,非计划的变更 偏差,改变,产品搁置,技术评估,产品评估,产品 OK？,产品放行,不合合品,计划的变更,变更 提议,QA评估,影响验证,提交？,完成,批准,技术评估,提交,再验证,YES,NO,NO,YES,工艺验证所需文件,验证主计划，是公司关于工艺验证的观念，验证的目的和方法的文件。 验证方案，规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案。 工艺验证报告，记录了完成的验证活动。 工艺

25、质量风险分析。,(四)工艺规程和主批生产记录的批准,工艺规程：描述生产一定量的某一药品所需原料、辅料、包装材料、中间产品和成品的质量标准以及每批生产处方、生产流程、操作方法、中间控制方法和注意事项的一个或一套文件。包括生产工艺规程和包装工艺规程。 主批生产记录：即原版空白批记录，用于记述每批药品生产，质量检验，销售的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史和信息。包括批生产记录，批包装记录。,工艺规程的制定须依据工艺验证的结果并应符合批准的注册资料。而主批生产记录则是依据批准的工艺规程制定的详细的指导操作和记录的文件。每批产品的生产都须依据批准的空白主批生产记录的复印件进行操作和记录，以

26、确保所有与药品质量有关的历史和信息可以被追溯。 任何对工艺规程和主批生产记录的更改都须依据已制定的更改规程并经过书面批准并确定是否需要进行再验证及药品监督管理部门备案或批准。 工艺规程和主批生产记录也需要定期进行回顾，以确保其始终与最新的验证结果和注册资料及实际操作一致。,文件中常见错误,与注册资料或工艺验证不符 工艺规程与注册资料、工艺验证不符，无更改规程，未定期回顾 不符合批准分发程序 无文件批准分发规程和分发记录，未经受权人批准，空白记录管理混乱，未培训 相关文件内容不符 批记录与工艺规程或实际操作不符，批记录主要内容缺失，缺乏可操作性，内容繁琐，控制点无限度要求或规定不明确，未明确相关

27、职责，无相关安全操作内容，文件缺乏可追溯性,（五）物料和成品内控标准的批准,物料内控质量标准 以法定标准为依据，同时考虑成品的质量要求以及影响成品质量的不稳定因素。 对物料的描述 企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码 药典各论的名称（如有） 经批准的供应商（最好是原始生产商） 印刷材料的样张 取样、检验演绎法中相关操作规程编号 定性和定量的限度要求 贮存条件和注意事项 有效期或贮存期,中间产品和待包装产品的质量标准,外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则也应制订与成品质量标准相对应的中间产品的质量标准。,成品内控质量标准,应经过多个部门

28、评估，质量管理部门制定，由受权人进行批准。 成品内控质量标准制定考虑的因素 新产品、成熟产品、其它因素 成品的质量标准应包括 产品的指定名称以及产品代码（必要时） 对应的产品处方及编号 对产品形式和包装的详细说明 取样、检验演绎法中相关操作规程编号 定性和定量的限度要求 贮存条件和注意事项 有效期,药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。 I类： 次要变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大。 II类： 中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控制不产生影响。 III类：较大变更，需要通过系列的研究工作证明对产

29、品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。 (在此不详述),（六）变更的批准,（七）不合格品处理的批准,任何不合格的物料、中间产品和成品被拒绝放行前，都需要是通过超标（OOS）调查、偏差处理和质量风险评估分析，并由质量人员介入整个流程，由质量受权人最终把关。 超标（OOS）调查 超标（OOS）检验结果的确定 超标结果的初步评估 进一步调查 调查结论 偏差情况调查 报告 偏差的调查和处理 所有不合格或非正常结果都必须做出彻底调查，包括之前也发生过及其它批次或产品可能受影响,实验室调查初步评估 一旦OOS被确定之后,对所有数据进行评估: 时间及人员规定:48小时,由实验室负责人或其委托人负责

30、使用预先制定的检查表如下 正确的操作规程 使用的试剂、参考品、工作品 仪器设置 计算 采样和样品储存 环境条件 人员培训及资质 每一步做好记录,检验结果异常的调查处理,在原有初步评估的基础上进行全方位的实验室调查 由工厂实验室牵头进行 质量部及其它相关部门介入 内部规程 必须对其它样品的潜在影响进行评估. 例如: 使用相同仪器检测样品 样品安排在同一实验进行 在相同区域检测样品 由相同人员检测样品 使用相同标准检测样品,全方位的实验室调查,需要重新取样的情况（尽可能避免）: 原始样不够或没有 原始样不正确 原始样污染 再取样 注意采用相同的取样方法 多取样备着，条件应一致 原始样的结果一般保留

31、在实验记录里, 如果认为其没有代表性可以认为其无效并且不纳入到批处理意见中。,实验室调查: 重新取样,30个工作日内结束 实验室及质量部管理人员审核批复报告 年度产品回顾中对OOS的处理情况进行回顾性审核,调查结束,管理偏差/故障的系统: 识别与通知 归类 调查与评估 跟进及偏差趋势分析,偏差管理,识别与通知,偏差报告须包括: 唯一号 清晰简洁的陈述 发生的日期、时间及地点 涉及产品及工艺阶段,所涉及的系统 起因人（发现人） 涉及文件 紧急措施,偏差调查,偏差相关部门进行彻底及时的调查 定一名调查负责人 与质量部协调 必要时多部门跨专业团队合作 找出根本原因,偏差调查,所有重大偏差在上报药监部

32、门前要进行评估 如确认偏差潜在影响注册的生产工艺，必须报备药监部门并得批准，注册事务须介入调查工作并采取相应措施。,解决问题的工具箱,Brainstorming自由讨论,6 个基本工具,Check Sheets检查表,Pareto排列表,Process Mapping流程图,Control Charts控制图,Cause 纵座标左示发生频率,右示累积百分率,Tools,工艺流程图,Process Mapping,以图表的方式描述一个工艺:步骤+走势,目的在于： 对工艺的步骤、流向及互相制约性有进一步的认识 记录及分析 鉴定及集中在发生问题的区域 直观了解团队的分布,Tools,自由讨论,其目的

33、在于: 1 鼓励创造性思维 2 迅速产生来自各方的意见 3 释放压抑 4 作为其它工具的支持,Brainstorming,集思广议,它是激发并获取大家意见的手段,是在传统思维模式上的延伸,Tools,因果图,结果,人员,设备,措施,环境,物料,益处: 集中多方位人员到相关的问题上 收取各方意见,形成初步判断 集中在起因上而不是表象上,Tools,方法,结案,偏差报告应在个工作日结束 如果超过天，应进行登记 与批产品相关的结束并得到确认后才能结案 偏差报告的签署要求 小偏差，由质量部资深人士签（转授权） 大偏差，由受权人签,跟进及趋势分析,质量部门通过绩效考核（KPI）系统监控偏差处理的进展情况

34、 监控的有效性 进行趋势分析，是否采取行政措施 质量部门准备报告及趋势分析报告 趋势分析由企业质量委员会审核 趋势一旦确认有效，应立即采取行动,不合格品处理流程,不合格原辅料的处理 不合格原辅料，来货检验不合格的，应立即移入隔离管理的上锁区域，等待按照相关程序进入一下步的处理。 需退货的，由仓管员办理退货手续，做好退货记录。 如不能退货的，要及时办理销毁手续，经受权人或转授权人批准同意进行销毁的，在规定的时间内，由质量管理人员现场监督销毁，并做好销毁记录。,不合格包装材料的处理 包装材料来货时由供应部门仓库质检员进行初验。 供应部门根据检验报告书中质量管理部的审批意见，对不合格的包装材料进行处

35、理。 个别检验项目不合格但属轻微缺陷、使用后不会影响产品质量的包装材料（如外包装材料的颜色、规格稍有偏差，外包装材质稍异等），供应部门根据受权人或转授权人的处理意见执行 车间在包装生产过程中发现有不符合质量要求并且影响生产及产品质量的包装材料，需要进行退换货时，提出书面意见，受权人或转授权人进行审批。 对于不能使用的包装材料以及发现有问题的纸类包装材料统一实施销毁。销毁时要有质量管理人员现场监督销毁，并做好销毁记录。,不合格中间产品的处理 可进行返工处理的不合格中间产品 不合格中间产品如属水分、装量差异、外观等项目通过再处理后可以合格的，由受权人或转授权人批准后，按经同意的返工处理办法进行返工

36、，返工后的中间产品要重新检验，经检验合格，该批中间产品才能流入下工序。 受权人或转授权人不同意进行返工处理的，要及时办理报废销毁手续。经批准同意进行销毁的，在规定时间内，有质量管理人员现场监督销毁，并做好销毁记录。,不合格成品的处理 不合格成品经质量管理部进行风险评估后，判定不合格的项目可以通过再处理达到合格水平，不影响产品内在质量，如包装材料用错版号、打印模糊等，可以经受权人批准进行返工，返工后的产品沿用原批号、生产日期及有效期，并重新取样，检验合格后凭受权人签名的“成品放行条”才能出厂销售。质量管理部判定不能使用的成品，经受权人批准后实施销毁，销毁时要有质量管理人员现场监督，并做好销毁记录

37、。 超有效期的成品，要及时办理报废销毁手续。经受权人批准后进行销毁，销毁要有质量管理人员现场监督，并做好销毁记录。 不得将未经受权人批准处理的不合格成品放行或销售。,（八） 产品召回的批准,药品召回（Recall）是指由药品生产厂家或经销商从市场上收回一批或几批仍在政府管理当局销售许可有效期内的产品。还有另一种情形，即产品撤回(Withdrawal)，是指由生产厂家或经销商从市场上收回由药政管理当局暂停或永久取消的产品，即通常所说的被动召回。一般来说，统一用召回(Recall)这个术语。无论哪种情况，召回都是应在药监部门的监督下进行的。 潜在可能发生的产品召回，就整个公司而言，是非常严重的事件

38、，需要采取紧急措施及所有相关人员的界入。一旦情况发生，所有其它业务，哪怕是事先安排要优先进行的任何工作都要停下来，所有相关人员应随叫随到,1、有利于风险控制； 2、更大限度地保障公众用药安全； 3、强化企业责任，充分体现药品安全企业第一 责任人意识。,药品召回目的和意义,药品召回管理办法 2007.12.10公布实施,两类: 主动召回 责令召回 三级: 一级召回，可能引起严重健康危害（24小时） 二级召回，可能引起暂时或可逆的健康危害（48小时） 三级召回，一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回（72小时）,美国FDA 药品召回一般分三类： 召回预计会导致严重健康问题或死亡的危险或缺陷产

39、品，比如急救用药的标签混淆或有缺陷的人工心脏瓣膜等。 召回可能暂时性导致健康问题或具有轻微威胁性的药品，比如一种药品未达到标准浓度但该药品不用于治疗威胁生命安全的疾病。 召回那些未必带来不利于健康后果但违反FDA对产品标签管理规定的药品，比如药品容器具有缺陷(用塑料分层或盖子未密封)。,召回工作流程实例了解潜在召回的形势,收到存在潜在召回可能的信息 通告管理层 初步分析 沟通/结案（没有必要召回时适用）,决定召回,信息汇总 风险评估 做出决定,执行召回,召回特别行动小组组成及工作策略 召回等级 召回的深度和广度 召回通告发放范围 召回有效性检查 召回产品的返回 召回的准备和通告 所有影响的产品

40、； 所发现的问题或潜在的问题，发现的时间及目前的境况； 这些问题或潜在问题可能导致的后果； 产品发货的总数及产品效期； 召回通告的复印件； 召回联系人联络方式。,执行召回,呈交给客户、分销商、批发商的召回通告应简明扼要，指出用户、分销商及批发商必须采取的行动。产品信息内容可以包括：产品名；批量；效价；规格；批号；产品代码及其它针对产品的信息；召回理由简述；特别需要注意的地方，例如：产品的处理，信贷问题及其他需要补充的地方。 负责风险管理及保险的人员应考虑是否采取保险理赔。 如果确实需要公之与众，则由召回特别行动小组起草新闻稿，经过风险评估并由董事会批准后，在媒体上发表。必要时，新闻稿应经药监管

41、理部门审核后才能公开发表落实召回行动,执行召回,启动召回 召回的书面通知及新闻稿等一旦经药监部门批复，马上组织开始召回行动，特别行动小组肩负着以下使命： 协同支持所有相关人员执行召回任务； 分发召回通知及产品的退回表格； 负责处理退回产品的入库及处置； 彻底调查引起产品召回的根本原因； 及时更新及汇报召回行动的执行情况,执行召回,落实召回行动 引起产品召回的根本原因的调查报告及召回行动的执行报告应定期审核，跟进工作的主要方面应该包括： 所有召回要通知到的单位和/或个人的数量、发送日期及发送方法； 被通知的单位和/或个人的信息反馈情况，包括收到通知时还在手上的产品数量； 被通知的单位和/或个人没

42、有反馈的数量； 从被通知的单位和/或个人召回的产品数量； 任何有效的检查信息，包括数量和结果等； 实际产品量和在市场上流通的产品量之间数量平衡； 完成召回的时间表。 这份随时更新的跟进报告经定期审核，并撰写成总结表按需要上报到药监部门。行动小组的成员应随时相互沟通，直到召回工作的结束。,结案,决定终止召回 :经药监部门同意之后,才能做出决定 总结报告 导致产品召回的根本原因及内部调查结果； 有计划的纠正措施和预防措施，应该包括执行措施的时间表和负责人员； 在召回流程或质量管理体系中应该变更的建议； 其它需要补充的有关与外部沟通召回信息； 列出所召回产品的数量和最终没能实现召回的数量。,与召回相

43、关的准备和计划,紧急情况发生时联系人员名单 质量部人员和注册部人员及其它关键人员 名单上人员应提供额外的联系方式 名单上人员应接受相应培训 信息应当保密，但也应让所有相关人员知道 非上班时间电话联系表 模拟召回:每三年应进行一次 其它应该考虑的问题:内外合同审核,涵盖召回内容,祝工作顺利！,国外药品质量受权人制度概述,浙江省局安监处 董作军,内容,国外实施受权人制度基本情况 欧盟受权人制度概述 WHO对受权人的有关规定 美国FDA对产品批放行的有关规定 国外对受权人的理解认识 国外受权人面临的挑战和未来 欧盟实施受权人制度带给我们的启示,受权人的称呼,Qualified Person 欧盟法令

44、和GMP指南中的表述 字面意思：具备资质的人 Authorized Person WHO和PIC/S GMP中的表述 字面意思：接受授权的人 两种称呼含义相同 注意是“受权人”，而非“授权人”,国外实施受权人制度基本情况,欧盟从1975年开始引入（欧盟法令、GMP、各成员国法律、指南） WHO GMP ，1997年关于受权人作用和职责的解释性文本 PIC/S GMP，与WHO GMP非常相似 澳大利亚 GMP（PIC/S成员国） 美国未实施,受权人制度起源于欧盟，在欧盟范围内以法律形式强制实施，已有30多年历史 WHO 和PIC/S GMP 属指导（推荐）性GMP,PIC/S,PIC: 国家间

45、法律条约，1970年由欧洲自由贸易联合体（EFTA）创立 PIC scheme：始于1995年的非正式协议，参与的官方（监管机构）由其GMP检查员作为代表 PIC和PICS平行运作，合称PIC/S 目前共有35个成员国，另外还有4个合作伙伴：欧洲药品质量理事会(EDQM)、欧盟药物评价委员会（EMEA）、联合国儿童基金会（UNCF）和世界卫生组织（WHO）。 PIC/S的工作目的是促进成员国政府药品监管机构在GMP检查领域的建设性合作。,欧盟受权人制度概述,实施的背景和目的 制度的主要内容 受权人制度的法律体系 受权人的法律地位 受权人的职责 受权人的资质要求 受权人的批准和管理 各成员国实施

46、情况,欧盟的发展历程,欧盟(European Union) 是在欧洲共同体基础上发展来的，历经5次扩大，目前共有27个成员国。 1951，德、法、意大利、比荷卢在巴黎签订了建立欧洲煤钢共同体条约，1957年，欧洲经济共同体和欧洲原子能共同体成立（罗马条约） 1965年，三个共同体机构合并，统称欧洲共同体,1957年罗马条约申明，各成员国“决心在欧洲各国人民之间建立愈益密切的联合基础”，“消除分裂欧洲的壁垒”，“保证它们国家的经济和社会的进步”。“不断改善人民的生活和就业的条件”，“保证稳定”，并“通过共同贸易政策”，“为逐步废止国际交换的限制作出贡献”。 欧盟铭言：“多元一体” 经济、外交安全

47、、内政司法一体化,欧盟实施受权人制度的初衷和主要目的，是标准化进程的一部分，是为了统一整个欧盟的药品生产质量标准，从而实现在欧盟区域内药品的自由采购和销售。 如果各企业负责产品放行的人员接受了同等标准的教育并根据他们的专业知识按照相同的标准对产品进行评估，那么药品质量标准就可能达到一致。,欧盟药品管理的法律体系,三级法律体系 区域法令法规 技术规范 技术指南和对一些法规条款所作出的解释。 （成员国法律） 法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要立法将其转化为国内法实施,受权人制度的法律体系,区域法令 2001/83/EC(人用药) 2001/82/EC（兽药） 2001/20/E

48、C（临床试验用药物） 2004/24/EC（ 2001/83/EC 增补：传统注册草药产品） 技术规范 ：欧盟GMP（附录13、附录16） 成员国法律,有受权人要求的领域,人用药品的生产 临床试验药物的生产 兽药的生产,75/319/EEC法令（制药法令）,1975年颁布，首次引入受权人的概念，要求受权人对批产品出具合格证明 每个生产许可持有者必须有一个受权人，这个受权人必须达到一定的教育和专业水准。受权人负责确保每批药品按照产品许可中规定的程序进行生产、包装和检查，还必须对批准（放行）的批产品进行登记或记录，证明确实完成了这些检查。,2001/83/EC法令（综合制药法令）,2001年颁布，

49、延续75/319/EEC中有关受权人的要求并且更加全面细致。 第41条生产许可申请人必须至少有一名受权人为其服务 第48条各成员国应采取措施确保生产许可持有人长期持续地拥有至少一名受权人的服务 第49条受权人的教育背景和实践经验 第51条受权人的职责 第52条各成员国应采取措施确保受权人履行职责,2001/20/EC,要求成员国确保临床试验药物（IMP）生产商有相应的生产许可且拥有至少一名受权人的服务 受权人负责确保EC/EEA内生产的每一批IMP的生产和检查符合GMP原则和指南。,英国 药品法 GMP（药品生产及销售的法规和指南 ，俗称橙色指南） 制药行业中受权人行为守则（从两个药品法案-M

50、edicines Act Leaflet 45、69演变而来） 制药行业受权人要求具有的知识及实践经验指导：学习指南 1978年制定，经三次修订,受权人的定义,欧盟GMP附录16术语 受权人：2001/83/EC 第48 条和2001/82/EC第52 条所定义的人员。 2001/83/EC 第48 条各成员国应采取各种有效措施来确保生产许可的持有人长期持续地拥有至少一名受权人的服务。 无完整定义，通过法律来界定,受权人的法律地位,受权人是取得生产许可的前提条件 2001/83/EC法令第41条要取得生产许可，申请人至少应符合以下要求： (a)应详细说明将要生产或进口的药品和药物剂型，同时列明

51、生产和/或检验的地点; (b)为生产和进口上述产品，申请人应根据第20条的规定拥有足够且合适的厂房、生产和检验设备，符合各成员国关于在药品生产、检验和储存方面的法定要求； (c)至少有一名受权人按照第48条要求为其服务,英国药品生产及销售的法规和指南 所有被批准产品的生产商或批发商（进口）许可证持有者都必须配备受权人，并必须在其许可证上注明受权人的姓名。,受权人签发合格证明是产品放行销售的前提条件 法令第51条任何情况下，特别是当药品被批准放行销售时，受权人必须签发合格证明或以放行为目的的类似文件，以确认每批产品符合本法规的要求 欧盟GMP附录16对于每一批要在EC/EEA（欧委会、欧洲经济区

52、）销售、供应或出口的最终产品，在放行之前都必须由受权人证明合格。,生产许可持有人、各成员国主管当局都有责任确保受权人履行职责，受权人履行职责受到法律保护 第46条 生产许可的持有者应确保受权人能按规定履行其职责 第48条 各成员国应采取各种有效措施来确保生产许可的持有人长期持续地拥有至少一名受权人的服务 第51条 各成员国应采取有效的措施确保受权人履行职责时不受到生产许可持有人的干涉,法律责任 欧盟GMP:制造许可持有人以及受权人有额外法律责任。,小结,受权人具有明确而重要的法律地位 要取得生产许可必须有受权人 产品放行必须由受权人签发合格证明 受权人履行职责受到法律保护 受权人承担额外的法律

53、责任,受权人的职责(Responsibility/Role),法令第51条 1.各成员国应采取有效的措施确保受权人履行职责时不受到生产许可持有人的干涉，从而确保： (a)在成员国内生产的每一批药品都按照该成员国的法规进行生产和检验，并与上市许可的要求相一致。 (b)当药品来源于第三国时，无论该产品是否在欧共体内生产，每一批产品都必须经过一个成员国的全项定性分析、至少对所有活性成分的定量分析，以及其它所有确保药品质量所必需的检验和检查，以符合上市许可的要求。,如某批次的药品已在一个成员国内进行了上述检验，并由受权人签发了检验报告，则该批次药品在其他成员国销售时可不再检验。 2.当药品从第三国进口

54、时，如果欧共体与出口国已有相关协议，确保药品的生产方按照不低于欧共体的GMP标准进行生产，同时已按照第一段的第一小段（b）点中的要求在出口国进行了检验，则受权人无需再进行这些检验。,3.任何情况下，特别是当药品被批准放行销售时，受权人必须签发合格证明或以放行为目的的类似文件，以确认每批产品符合本法规的要求；上述放行记录或类似文档必须自产品放行之日起，按照主管当局根据该成员国法规所规定的期限进行保存，至少保存五年。,批放行的目的,欧盟GMP第2部分指出，批放行的目的是： 保证在进入市场前该批产品是按照上市许可的要求、欧盟GMP或在互认协议下认为等效的第三国GMP的原则和指南，以及其它有关法规要求

55、生产和检查的。 确保在在缺陷需要调查或进行批产品召回时 ，可以容易地确认证明该批产品合格的受权人及相关记录。,受权人的常规职责（Routine Duties）,欧盟GMP指南附录16： 8.1受权人在批放行前出具合格证明时应确认至少符合以下要求： a.批产品及其生产符合上市许可（包括相关进口的许可）的规定。 b.批产品是按照GMP生产的，或当从第三国进口时，该批产品的生产是按照至少等效于欧盟GMP的标准进行的。 c.主要的生产工艺及检验过程是经过验证的，并考虑了实际生产条件及生产记录。,d.生产或质量控制中一切偏差及有计划的变更都按规定的体系由负责人批准。任何需要上市或生产许可的变更已向有关当

56、局报告并获得批准。 e.进行了所有必要的检查和检验，包括由于偏差及有计划的变更造成的一切额外的取样、审查、检验或检查。 f.所有必要的生产及质量控制的记录已完成并经被授权的人员签字。 g.按照质量保证体系的要求，完成了所有的审计。 h.受权人还应考虑他认为和该批产品质量有关的其它一切因素。,英国制药行业中受权人行为守则中的规定： 1.这批产品符合药品上市许可与生产许可的要求。 2.遵守GMP的原则和指南。 3.主要生产和检验过程经过了验证。 4.进行了所有必要的质量控制检查和检验，并考虑生产和包装条件，包括批记录的审核。 5.在任何产品批放行前，根据明确的报告体系对生产、包装或质量控制中发生的

57、任何变更或偏差进行了报告。,6.由于变更或偏差，进行或开始进行了附加的取样、检查、检验及复核。 7.所有必需的生产、包装及相关文件记录由合适的被授权人员完成并签署。 8.由有经验的人员进行了定期审计、自检及抽查。 9.已经考虑了所有相关因素，包括与待审核的批产品没有直接特定联系的因素（例如校验和维护记录、环境监测）,10.完全符合进口产品的法律要求。对于从欧盟/欧洲经济区以外进口的产品，受权人应该确保在欧盟/欧洲经济区内的检验满足上市许可及其它检验的要求以保证产品的质量，除非欧盟与该第三方国家的互认协议中允许接受生产商的批合格证明。受权人还应确认该药品是根据与欧盟/欧洲经济区相等同的GMP标准

58、生产出来的。,11、受权人应认识到，当出现可疑情况时（如杂质水平增高、新杂质、环境或微生物因素、交叉污染等），需要向其它公司的各领域专家进行咨询，以强化他在相关方面的知识。 12、在思考如何履行上述职责时，受权人必须考虑工作性质和工作量。 在一个品种少、规模小的公司中，受权人可能可以直接完成以上部分或全部任务。 在大一些的公司中，受权人就要依赖他同事的知识和经验来完成部分或全部任务。,质量管理体系,虽然受权人的职责是围绕着批放行而进行，但批放行必须依赖一个良好的质量管理体系的有效运行。 对质量管理体系的理解和认识是受权人必须具备的三大基础知识之一。因此，受权人对以下内容需要特别关注： 变更控制

59、系统 投诉管理 检验和生产数据的趋势分析 验证和确认的计划和过程 技术转移,团队,极为重要的是，在一个设计周密的质量管理系统中，受权人要努力保证分派出去的任务都确确实实很好的执行了。因此，受权人的职责在很大程度上取决于一个团队的努力，团队中的每一个人都理解受权人的地位和职责并为其提供全力支持。当然，受权人与所有功能部门的专业同事的日常交流，了解他们对质量的贡献及影响，也是非常重要的。,转授权,受权人不需要自己来完成与批放行有关的全部职责。他可以把检验和检查工作转授权给经过培训、经验丰富的有能力的人员。这种情况下受权人要做的就是确保所有必要的工作都做了。受权人还要保证质量管理体系是有效的、经过审计的，其提供的质量保证水平足以支持转授权。受权人应有足够的时间在生产现场，以熟悉生产及转授权的情况。 虽然受权人可以转授权，但他仍然对批放行证明负责，即授权不授责。,