药物设计课件药物设计原理和方法

1、3.3三价基的电子等排体、3.3.1脂肪族三价等排体的最常见的三价电子等排体是-CH=和-N=的转换，广泛应用于新药修订。 3.3.1.1胆固醇的C20和C25被n取代，得到的化合物(2)是体内胆固醇生物合成的强有力的抑制剂。 3.3.1.2抗抑郁药地昔帕明(3)、脱甲西林(4)和丙西林(5)为三环类抗精神病药，相互为三价原子等序列转化。 3.3.2芳香环等排体的芳香环与芳香杂环之间的转换多与三价原子或片段的等列替代有关，其中苯环与吡啶环的转换更为常见。 用吡啶环代替苯环，可以增加分子的极性和盐。 3.3.2.1 H1受体拮抗剂苯丙胺(7)、奎宁(8)、美沙比林(9)均为H1受体拮抗剂。 3.

2、3.2.2氟沙星类抗菌药诺氟沙星和诺氟沙星也是环中ch=和n=的转换，两者都维持着高抗菌活性。 3.3.2.3 H2受体拮抗剂，3.4四取代原子的电子等排体包括季碳和季硅原子、季铵、季磷、季砷离子等，其中以季碳原子代替季氮离子最为常见。 肉碱酸酰基转移酶(CAT )抑制剂有望用于糖尿病的治疗。 肉碱(10 )的羟基用氨基取代化合物(11 )，进而三甲基铵基(12 )用叔丁基取代具有抑制CAT的作用。 作为3.5环和非环的电子等排体雌激素雌二醇的开环类似物的已有乙烯雌酚也同样具有雌激素活性。 为了与雌激素受体结合，为了维持2个酚基和2个乙基的空间上的适当配置，已有乙烯性雌酚分子间的反双键很重要。

3、 作为3.5环和非环的电子等排体雌激素雌二醇的开环类似物的已有乙烯雌酚也同样具有雌激素活性。 为了与雌激素受体结合，为了维持2个酚基和2个乙基的空间上的适当配置，已有乙烯性雌酚分子间的反双键很重要。 2.4前药原理，前药(Prodrug ) :指体外活性小或不活泼，在体内被酶促进或经过非酶化学反应，释放活性物质而发挥药理作用的化合物。 前药原理(Prodrug ) :为了改善药物的药剂学、药动学或药效学性质，将药物(原药)与某些载体化学结合，形成新的物质，改变原药的物理化学性质，克服原药剂学或药动学的缺点和障碍后，在体内经酶或非酶化学反应引起溶解性差的患者难以接受的味道、气味刺激性和疼痛。 吸

4、收性：难以横跨细胞膜和血脑屏障，难以吸收的最初过效：进入血液循环前代谢转换的长期性：吸收或去除过快，能够发挥长距离治疗作用的毒性：局部刺激或不适当的分布引起副作用的特异性分布低。 影响临床应用的药动学性质：影响临床应用的药效学性质：选择性不高引起的副作用。 针对需要克服的原药缺点，在确定达到最大效果或最大运输效果的物理化性质的同时，确定前药的载体结构及其所具有的物理化性质，以期在靶器官释放原药。构建前药的设置修订战略：设置修订的前药应具有：在原药的最佳功能基础上结合载体基。 原药与载体的连接键化学稳定，必须在体内经酶或非酶。 作用是释放原药，应明确前药在体内的活化机制。 前面。 药要容易合成和

5、精制。 必须在体内定量转化为原药，转化速度需要足够的反应动力学来维持靶器官准备的作用浓度。 与前药分解的载体分子应无生物活性。适合衍生化的功能基团和衍生物：醇羟基或酚羟基可以衍生成酯或活性醚的羧基可以衍生成酯或酰胺的氨基(包括胺、酰胺、酰亚胺)可以衍生成烷氧基羰酰胺，2.4 应用前药原理导入酯键可以提高脂溶性、改善脂/水分配系数，有利于肠道吸收或克服首次过效。 2.4.1.1血管紧张素受体拮抗剂坎地沙坦分子含有2个酸性基羧基和四唑基，胃肠道吸收性差。 将羧基作为碳酸酯前药后，提高生物利用度，作为长期降压药。 2.4.1.2抗病毒药阿齐非是抗乙肝和HIV病毒药，其作用环节是抑制病毒的逆转录酶。

6、由于分子中带游离电荷的膦酸基不利于吸收，制成双新戊氧基甲酯前体后，脂溶性增加，生物利用度提高。 2.4.1.3角鲨烯合成酶抑制剂BMS-187745是角鲨烯合成酶抑制剂，能抑制胆固醇的合成。 但是，由于分子中含有膦酸基和磺酸基，存在多个电荷，难以经口吸收，制成双酯(BMS-188494 )增加了在脂相中的分配性，提高了生物利用度。 2.4.2增加水溶性前药，部分酸性、碱性或盐类药物由于水溶性小，有些作为注射剂使用不方便，影响吸收，一般将其作为适当的水溶性盐类。 2.4.2.1磺胺嘧啶钠：将水溶性差的磺胺嘧啶制成钠盐，可使水溶性增大，供注射用。 2.4.2.2金霉素盐酸盐：金霉素微溶于水，制成水

7、溶性好的盐酸盐，供注射用。 2.4.2.3甲硝唑磷酸酯钾对于某些水溶性差的醇类药剂，可以制成具有亲水性基团的酯后制成盐。 甲硝唑是抗原虫药，对螨有极好的杀菌作用，是药用化妆品扁虱灵的主要成分，但水溶性差，在药中析出，多有沙粒感。 制成磷酸酯钾盐，水溶性提高。 2.4.2.4巴西妥昔单抗(Parecoxib )是巴西妥昔单抗(Valdecoxib )的水溶性惰性前体药物，是非肠道给药的选择性COX-2抑制剂，用于术后疼痛的治疗。 2.4.2.5 UR-14048紫蜂对COX-2的选择度为660。 抗炎活性优于罗非昔布和塞来昔布，抗GI性好。 目前处于期临床。 昔洛韦制备为水溶性磷酸氨基前体药物U

8、R-14048，目前临床前已有研究，作为非肠道给药用于急性疼痛治疗。 J Med Chem，2003，46 (16 ) 33603463-3475 jmedchem，2004，47 (22 ) 33605579-5582，2.4制作适当的前药可以延长药的作用时间。2.4.3.1吩噻嗪系药剂的氟辣椒盐酸盐的肌注给药，吸收代谢快，药效只能维持1天，将其酰化为庚酸酯和癸酸酯，用油性溶剂给药，则从脂质储藏库输出氟辣椒酸酯和癸酸酯透过血脑屏障水解成原药，2.4.3.2双氧氟沙星是多巴胺受体激动剂，用于治疗帕金森病，口服作用时间短，生物有效性差，但通过修饰双氧氟沙星，可在体内缓慢分解原药，延长作用时间2.

9、4.3.3多巴胺是受体和多巴胺受体激动剂，使血管扩张，其缺点是只能静脉滴注，制作N-丙氨酸多巴胺能口服，且作用时间延长，是高血压肾血管扩张剂。 原药和载体的结合过于牢固的话，放出原药的速度过慢，得不到充分的有效浓度的水解作用过快的话，从稳定性的问题出发制剂和贮藏变得困难。 因此，修订酶促药是一个重要的方向。2.4.4利用特异酶降低药物毒副作用，在前药的修订中，仅利用化学水解缺乏选择性作用，具有很大的局限性。 利用靶细胞特有的酶系活化前药，是提高药物选择性的重要方法之一。 以抗癌药物为含有酶基质结构的前药，通过癌细胞的特异酶作用，释放原药发挥治疗作用。 此方法也称为前药单疗法(Prodrug m

10、onotherapy )。2.4.4.1前药单疗法、2.4.4.1前药单疗法纤溶酶(plasmin )作为蛋白酶参与癌浸润和转移过程中基质分解活性化、肿瘤生长和血管生成等作用。 体内主要作为原纤溶酶原存在，但在癌组织中被尿激酶纤溶酶原活化因子活化。 抗癌药物，如阿霉素和红霉素为了进入癌组织发挥杀伤作用，将纤溶酶的基质多肽通过连接基团结合到红霉素和红霉素上，得到相应的新药，毒性大幅度降低。 卡西他滨是具有部位选择性的前药，经过多阶段反应转化为氟尿嘧啶。 容易经口吸收，在肝脏被酯酶水解成氨基碳酸物(1)，自动脱碳生成5 -脱氧-5-氟代胞嘧啶(2)，在肝脏和肿瘤细胞的胞嘧啶脱氨基酶代谢成5 -脱氧

11、-5-氟尿嘧啶(3)，最后只有肿瘤细胞， 烟草酮由于酚性羟基的存在容易被代谢氧化，口服生物利用度仅为1%，酯化制成前药后，水杨酸酯和邻氨基苯甲酸酯的生物利用度明显提高，但苯甲酸酯没有得到改善。 2.4.5初步克服过效的前药，多数抗生素有较强的苦味，用药剂学矫味方法无效。 氯霉素、红霉素都有苦味，酯化后改性为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯后有苦味。 抗疟疾药奎宁也有苦味，与碳酸乙酯前药酯化可消除苦味。 2.4.6消除药物恶臭的前药，很多碱性药物的苦味可以变成盐去除或减弱，N-环氨基磺酸盐类带甜味感到愉快。 氯苯胺马来酸盐味道苦，但其N-环氨基磺酸盐苦味少。 2.4.7改善药物在特定靶器官释放的前药

12、，理想的前药应该可以输送到预定的靶器官，经酶或非酶作用释放原药发挥效果。 2.4.7.1柳氮磺吡啶5-氨基水杨酸是治疗溃疡性结肠炎的有效药物，但不能口服。 由于容易被胃肠吸收，与磺胺嘧啶重氮结合可得到选择性的前药柳氮磺吡啶，口服后不会被胃和小肠吸收，而会被结肠被子偶氮还原酶分解，释放原药发挥效果。 另外，也可以使用偶氮水杨酸，此前药也同样具有可以向特定的靶器官(结肠)释放原药的特色。 2.4.7.2奥美拉唑为抗溃疡前药，不能直接抑制质子泵，呈弱酸性，可集中于低pH的分泌酸细胞，在酸性条件下将奥美拉唑转化为活性化合物。 因为这个活性物难以通过带有阳离子的细胞膜，所以滞留在作用部位。 另一方面，在

13、身体的中性部位前药稳定，几乎不能转化为活性化合物。 评价药物应从药效和毒性两方面进行测定。 药效与毒性的关系通常用药物治疗指数(Therapeuric index，TI )来表示。 2.5软药设置修订(Soft drug design )，药物毒性相关因素多，有些属于药物本身固有毒性，更多与体内代谢产物有关。 T(D)=Ti T(DiDn) T(MiMn) T(IiIn )，软药：指某种自身具有治疗效用或生物活性的化学实体，是指体内呈药效，达到治疗目的后预期的代谢途径和可控代谢速率的代谢，软药通常呈局部药理作用，而其他软药致失活过程是单一的低能量和高容量酶反应。 分子全体是先导物的生物电子等的

14、排体，构造极为相似。 容易代谢的部分位于分子的非重要部分。 易代谢的部分被酶水解，但分子骨架稳定。 易代谢部分的代谢是药物失活的主要方法或唯一的方法。 根据容易代谢的部分附近的立体和电气因素，控制可预测的代谢速度。 代谢产物无毒、低毒性或无明显生物活性。 代谢过程中不产生高反应活性的中间体。 软药设置修订的基本原则：最常用的酶系为水解酶，其中酯酶在体内广泛分布，因此多用作软药设置修订的靶(导致软药失活的酶蛋白质)。 不活跃金属基础是一种广泛成功的药物。 以已知的药物和惰性代谢物为先导物，通过化学修饰和向电子等排体的转换，修订的新化合物具有活性，但是通过进一步代谢成为惰性物质。2.5.1以非活性

15、代谢物为基础的柔顺剂、2.5.1.1皮质激素柔顺剂的传统甾体抗炎药应用广泛，有多种副作用，局部使用皮肤、肺部药也能进入血液循环，引起肾上腺抑制、骨骼和生长发育抑制等全身性副作用皮质激素可以在体内引起各种氧化和还原代谢，这为修订软药提供了多点反应的依据。设订战略：仅呈现局部必要的药理作用，无全身性作用。 因此，软药的内在活性、水溶性脂溶性、组织分布、蛋白结合率和代谢失活速度等都要求适当配置。 氢化泼尼松龙等体内17位羟乙酮基可氧化成惰性羧基，是修订软药的好先导物。 将其修饰成氯普鲁诺后成为副作用少的软药，作为滴眼剂使用，治疗炎症性和过敏性眼病。 氯代预酚在被血液循环吸收后，迅速代谢成预期的惰性代

16、谢物，从尿液和胆汁中排出。 2.5.1.2雌激素软药雌二醇的16位含有羧基时，虽然没有雌激素活性，但酯化后有雌激素活性，给药后很快在体内被酯酶水解失活。2.5.1.3阿片镇痛软药芬太尼等体内代谢产物经侧链羧酸化，成为无镇痛活性的极性化合物，羧基酯化，瑞芬太尼为超短时阿片镇痛药，t1/2为1021min，短于芬太尼，但活性原则有多种活性代谢物(中间体)时，如果活性和药动学条件允许，通常选择氧化状态最高的活性代谢物作为软药。 这是因为有活性的最高氧代谢物通常只需要进一步代谢就能生成惰性的最终代谢物。 基于2.5.2活性代谢物的软药，许多药物可以产生多阶段的氧化代谢，生成的中间体和产物具有与原药相似的生物活性，多选择其中具有活性。 丁醇是非选择性受体拮抗剂，分子中的乙基被活性的仲醇基、酮基代谢物氧化代谢，最后是惰性的羧基代谢物。 表示ED50和半衰期对这些大鼠的心动过速抑制作用。 根据表中的数据和最高氧化代谢物的原则，应该选择酮丁醇作为基于活性代谢物的软药。 软性类似物的结构与先导物质相似，但分子中存在易代谢的部位。 其理化性质、分子形状与受体的互补性应与先导物相同或类似。 2.5.3软性类似物的设定修订，2.5.3.1软性抗心律失常药经口抗心律失常药在ACC-9358体内代谢为惰性羧酸化合物。 苯胺基被芳烷醇基取代后，得到的酯具有类似的抗心律失常作用，它们体内半衰期短(3.5mi