[免疫学]MHC主要组织相容性复合体及其编码分子.ppt

1、第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子,Major Histocompatibility Complex MHC,免疫教研室,目 的 要 求,一、掌握MHC、HLA的概念。 二、掌握人类HLA复合体定位及结构、遗传特征. 三、掌握HLA类分子结构、组织分布及其功能。 四、掌握MHC的生物学功能。 五、了解HLA在医学上的意义。,How alike are you and me?,Transplantation,?,人体器官发生病变或功能障碍后，能否象机器零件坏了更换零件一样，更换一个器官？这是人类自古以来的一种梦想，最早的传说是公元前300年，我国春秋战国时期的名医扁鹊两个阴盛和阳盛的病人互

2、换了心脏，恢复了阴阳平衡。,We are TWINS We are ideal for tissue exchange,20世纪50年代美国科学家Murray第一个在同卵孪生子之间进行肾移植获得成功，获得了1990年诺贝尔医学奖。,Murray,MHC系统的应用：,今天，器官移植已获得了长足发展，已成为治疗相应器官严重功能障碍及终末期病变的重要手段。,主要组织相容性抗原系统的发现：,George D.Snell 1930s 发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。 非肿瘤细胞也具有相同的特点。,1980诺贝尔生理或医学奖获得者：,组织相容性（histocompa

3、tibility）是指在不同个体之间进行组织器官移植时，受体和供体双方相互接受的程度。 若移植物能被受体“容忍”或“相容”，则不被排斥而在受体体内存活，移植成功；反之，若不能容忍或不相容，则出现移植物被排斥或移植物抗宿主反应，器官的移植亦告失败。,组织相容性抗原（histocompatbility antigen）或移植抗原（transplantation antigen）：导致移植排斥反应的抗原。 在哺乳动物中具有复杂的组织相容性抗原，统称组织相容性抗原系统。 主要组织相容性抗原:在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的，在移植排斥中起决定性作用的抗原，称为主要组织相容性抗原

4、。,主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC): 编码主要组织相容性抗原的基因群,是存在于细胞染色体上的一组紧密连锁的基因群。,MHC在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的MHC称为H-2基因或H-2基因复合体，编码产物称H-2抗原。,人类主要组织相容性抗原通常称为人类白细胞抗原（HLA, human leukocyte antigen）。 人类MHC即编码HLA的基因称为HLA基因或HLA基因复合体，对应的编码产物（抗原）称为HLA分子或HLA抗原。,MHC或HLA复合体,MHC分子或HLA分子,需要区分的概念：,需要注意的是： MHC的

5、生物学功能并非主宰移植物排斥，主要是其产物提呈抗原肽而激活T细胞，在启动特异性免疫应答中起重要作用。,内容简介,1.MHC结构及多基因特性,2.MHC的多态性,3.MHC分子和抗原肽的相互作用,5.HLA和临床医学,4.MHC的生物学功能,第一节 MHC的结构及其多基因特征,免疫功能相关基因,类和类基因的表达产物-HLA分子,经典的MHC类和类基因,1.小鼠的MHC,H-2 ：17p，长约1500,类基因：K、D、L 类基因：Aa、Ab、Ea、Eb 分别编码A、A、E、E四条肽链，组成 I 区。 类基因主要编码血清补体成分。,一、经典的MHC类和类基因,HLA： 6p21.31 ，长约3600

6、kb,2. 人的MHC, 经典的HLA-I类和II类基因 HLA-类基因 集中于远离着丝点的位置，包括B、C、A三个座位，产物为HLA- I类分子。 编码类分子异二聚体中的重链成分，轻链2微球蛋白（ 2-m）的编码基因位于15号染色体。, 经典的HLA-I类和II类基因,HLA-类基因 位于复合体中近着丝点一端，包括DP、DQ、DR三个亚区，产物为HLA-类分子。, HLA -III类基因,与免疫功能相关的基因，如补体C4、C2、B因子以及TNF-a 和TNF-（淋巴毒素）的基因等。,二、类和类基因的表达产物HLA分子,I和II类MHC分子均由一条链和 一条链非共价结合而成。 链均为跨膜蛋白，

7、MHC-I的链是可溶性的2m ，II类分子的链为跨膜蛋白。 从功能上可以将MHC分子分为抗原肽结合单位，Ig样单位，跨膜单位，胞内区。,肽结合区： 1 + 2构成功能区,结合抗原肽。 Ig样区： 3与2m组成 3：与IgC区有同源性， MHC-I类分子与CD8类分子结合的部位 2m ：维持天然构型及其分子表达 跨膜区：锚定作用。 胞浆区：与细胞内外信号传递有关。,1.HLA I类分子,MHC-I类分子的结构,结合多肽,结合CD8,HLA-类分子-抗原肽复合物的三维图,分布,HLAI类分子广泛分布于人体所有有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。 在外周血白细胞、淋巴结和脾脏中的淋巴细胞上密度最高

8、。在神经细胞，成熟红细胞和滋养层细胞表面不表达。,2.HLA-类分子 肽结合区：1+1 结合抗原肽 Ig样区： 2+ 2 2与CD4类分子结合。 跨膜区：锚定作用。 胞浆区：参与胞内外跨膜信号的传递。,MHC II类分子的结构,结合多肽,结合CD4,HLA-类分子-抗原肽结合区的三维图,分布,HLA类分子主要表达于B细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等APC及活化的T细胞表面。 I类和类抗原主要分布在细胞表面，类抗原均分布于血清中。,HLA-I类分子和II类分子及其编码基因的结构,HLA-I类分子,HLA-II类分子,HLA类分子和HLA类分子的比较,三、免疫功能相关基因,构成MHC复合体的另一类

9、基因称为免疫功能相关基因，此类基因的产物一般不能和抗原肽形成复合物，故不能直接提呈抗原，但在固有性免疫应答及免疫调节中发挥重要的作用。,（一）血清补体成分编码基因属于经典的HLA类基因，表达的产物为C4B、C4A、Bf、和C2。 （二）抗原加工提呈相关基因,1.HLA-E基因 在羊膜和滋养层细胞表面高表达(尤其是孕早期)，是NK细胞的CD94NKG2家族的专一性配体，与抑制性受体结合的亲和力明显高于激活性受体,抑制NK细胞的活化 可能在病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成中起十分重要的作用。,（三）非经典类基因,2.HLA-G结构与经典的HLA-A2高度同源，主要分布在滋养层细胞，其受体为NK细胞表

10、面的KIR家族的某些成员，在母胎耐受中发挥作用。,（四）炎症相关基因 1.肿瘤坏死因子基因家族：包括TNF、LTA和LTB三个座位，其产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。 2.转录调节基因或类转录因子基因家族包括类-B基因，参与调节NF- B 的活性，这一家族还有B144基因、锌指基因ZNF173和ZNF178。 3.MHC类相关基因（MIC）家族MIC是NK细胞活化性受体NKG2的配体。 4.热休克蛋白家族其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工提呈中发挥作用。,第二节 MHC的多态性,多态性（polymorphism）：指同一个基因座位上存在多个等位基因（allele）

11、。,一 多态性的基本概念,对于 某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。,位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。 由于群体中的突变，同一座位所可能出现的基因系列称为复等位基因，这是HLA高度多态性的最主要原因。,等位基因（allele）和复等位基因 (multiple alleles ),位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因（allele）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因。,甲 （6#）,乙 （6#）,在体细胞两条染色体上的组合称为基因型，其表达的HLA抗原特异性型别称为表型。,HLA基因座位的等位基因

12、,A B C DRB1 DRB3,478 805 256,527,23,共显性表达(codominance) 一对等位基因同为显性称为共显性。HLA复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中的HLA表型的多样性。因此除了同卵双生者外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小。,多态性是一个群体的概念，指一个基因座位存在两种以上等位基因，在群体中可以编码多种抗原分子,多基因性是指 复合体由多个位置相邻的基因座位所组成,编码产物具有相同或相似的功能。,多态性和多基因性的区别：,多态性：着重于群体中各座位等位基因的变化； 多基因性：着重于同一个体中MHC基因座位的变化。,HLA基因系统的

13、命名,例: HLA-DRB1*1102,基因座位,等位基因,二、连锁不平衡和单元型,连锁不平衡： 基因频率：群体中某一特定等位基因在该基因座中所有等位基因总数中所占的比率。 HLADRB1：15.6 HLADQB1：21.9 理论上两个基因同时出现：15.621.90.034，但实际检测的结果是11.3 连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在同一染色体上的几率高于随机出现的频率。,单元型（haplotype）：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。,A1,A2,B8,B35,单元型 A1、B8 / A2、B35,单元型（haplotype）,三、HLA多态性的产生及

14、意义,多态性主要为经典的类基因和类基因，其产物主要与抗原提呈有关。 HLA多态性的产生是变异和自然选择的共同结果。 HLA多态性赋予种群极大的应变能力，使之能对付多变的环境和各种病原体的侵袭。 但同时也为器官移植寻找HLA匹配的供体带来困难。,第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用,MHC以其产物结合抗原肽并提呈给TCR识别，必然涉及到MHC分子和抗原肽的相互作用。,两类MHC分子是如何结合抗原的，其结合和提呈的抗原肽有何区别呢？,一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础,类分子：凹槽两端封闭，接纳的Ag肽短,8-10aa； 类分子：凹槽两端开放，接纳的Ag肽长，1317个aa,1、Ag结合槽,

15、2、结合部位 锚定位：Ag肽链上与凹槽结合的特定部位 锚定残基（anchor residue）: 锚定位上被结合的氨基酸残基 能够和同一类MHC分子结合的抗原肽,都含有9肽共同基序(consensus motif) ,其锚定位和锚定残基往往相同或相似。,二 、抗原肽和MHC分子相互作用的特点,专一性：特定MHC分子可凭借其所需要的共同基序选择性地结合抗原肽，不同的MHC分子可以提呈同一抗原的不同的表位，使不同个体（MHC不同）对同一抗原的应答强度有所区别。,共同基序中x氨基酸，其顺序和结构可以变化； MHC分子要求的锚定残基不止一种； 不同MHC分子接受的抗原肽可以具有相同的基序。,包容性：一

16、种类型的MHC分子识别一群具有特定基序的肽段。,第四节MHC的生物学功能,1.T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别，CD8+CTL细胞识别MHCI类分子提呈的内源性抗原肽， CD4+Th细胞识别MHCII类分子提呈的外源性抗原肽，形成T细胞在抗原识别和发挥效应中的MHC限制性。 2.MHC分子参与构成自身免疫性、对非己MHC抗原的应答，参与T细胞在胸腺中的分化和选择。 3.MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。 4.MHC参与构成种群基因结构的异质性。,一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,T细胞识别抗原肽的同时还要识别特定类别的自身MHC分子而发挥免疫学效应称MHC限制性

17、。,二、作为调节分子参与固有免疫应答 MHC中免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控，主要表现在以下三方面： 经典的类基因编码补体成分，参与补体反应和免疫性疾病的发生。 非经典类基因和MIC基因产物以不同亲和力结合激活性或抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤性细胞的活性。 炎症相关基因参与炎症反应和应激反应。,第五节 HLA与临床医学,供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。 通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生同胞兄妹近亲远亲无亲缘者。 在肾移植中，各位点座位配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A,一、HLA与器官移植,目前公认的规律： 供者与受者在HLA-A

18、和HLA-B相配的位点数越多，移植物存活率越高， HLA-DR是否匹配十分重要，如果HLA-DR匹配，HLA-DQ多能匹配，因为HLA-DR和HLA-DQ有很强的连锁不平衡。通常不作HLA-DQ配型. 在欧洲HLA匹配的程度比美国要高得多，其原因美国人群的杂交程度较高； 受者的HLA-DR类型对移植物存活影响较大，其原因在于HLA-DR是免疫应答基因，此基因编码分子在诱导细胞应答中很重要。,二、HLA表达异常与疾病的关系,（1）HLA-I类抗原表达异常：如肿瘤细胞HLA一I类分子表达量减少或消失。,实际应用：INF- 促进肿瘤细胞HLA-类分表达 增强CD8+CTL细胞的特异性杀伤。,（2）HLA-II类抗原表达异常：许多自身免疫病中,原先不表达HLA II分子的上皮细胞,可被诱导表达HLA II分子。如Graves病患者的甲状腺上皮细胞、I型糖尿病的胰岛细胞等。,MHC,定义：带有某种特定型别HLA的个体易患某一疾病或对该疾病具有较强的抵抗力，称为HLA和疾病关联。,三 HLA和疾病关联,群体分子流行病学调查显