核酸与核苷酸代谢---药学

1、第 十二 章,核酸与核苷酸代谢,内 容,核酸的消化吸收 核酸的分解代谢 核苷酸的生物合成,掌 握,1嘌呤核苷酸的分解代谢的终产物； 2嘧啶核苷酸的分解代谢的终产物； 3嘌呤核苷酸合成的两种途径：从头合成途径及补救合成途径的原料、主要步骤及特点； 4嘧啶核苷酸合成的两种途径：从头合成途径及补救合成途径的原料、主要步骤及特点； 5脱氧核苷酸的生成； 6嘌呤核苷酸的抗代谢物及其抗肿瘤作用的生化机理； 7嘧啶核苷酸的抗代谢物及其抗肿瘤作用的生化机理。,概 述,核苷酸是核酸的基本结构单位。是一类代谢上极为重要的物质，几乎参与细胞的所有生化过程。,来源,食物核酸的消化吸收,细胞内合成(人体所有细胞均可合成

2、核酸 ),核 蛋 白,蛋白质 按蛋白质代谢途径代谢,核酸,胃 酸,单核苷酸,磷酸 核苷,嘧啶核苷 嘌呤核苷,核糖或脱 氧核糖,嘧啶碱,核糖或脱 氧核糖,嘌呤碱,胰核酸酶,胰、肠核苷酸酶,嘌呤核苷酶,嘧啶核苷酶,第一节 核酸的消化与吸收,核酸,磷酸,核苷酸,核苷,磷酸-戊糖,碱基,水解,1. 作为核酸合成的原料:NTP;dNTP （最主要功能） 2. 体内能量的利用形式：ATP、GTP等 3. 参与代谢和生理调节：cAMP、cGMP 4. 组成辅酶：如腺苷酸是NAD+、NADP+、FAD等的 组成成份 5. 活化中间代谢物：CDP-胆碱、CDP-胆胺、SAM UDPG、 CDP-甘油二酯等。 6

3、. 酶的变构调节剂：ATP,ADP,AMP等 7. 作为蛋白激酶反应中磷酸基团的供体：如ATP,核苷酸的生物学作用,核苷酸,一磷酸核苷 NMP或dNMP,二磷酸核苷 NDP或dNDP,三磷酸核苷 NTP或dNTP,AMP GMP CMP UMP,dAMP dGMP dCMP dTMP,ADP GDP CDP UDP,dADP dGDP dCDP dTDP,dATP dGTP dCTP dTTP,ATP GTP CTP UTP,RNA,DNA,第二节 核酸的分解代谢,一、嘌呤核苷酸的分解代谢,核苷酸,核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,碱基,1-磷酸核糖,（二）嘌呤代谢异常：高尿酸血症与痛风症(

4、gout),概念：血中尿酸含量异常升高称高尿酸血症 正常人血中尿酸含量0.120.36mmol/L, 即2-6mg%, 男性平均为0.27 mmol/L(4.5mg%)； 女性平均为0.21 mmol/L(3.5mg%)。 当血中尿酸（盐）浓度超过8mg/dl时，即可析出，形成结晶，沉积于关节、软组织、软骨、肾脏等组织，引起疼痛和功能障碍称痛风。,痛 风,疾病的分子基础： 与嘌呤核苷酸代谢有关的E的先天性缺陷 或功能紊乱，致嘌呤合成过多有关。,治疗： 临床上常用别嘌呤醇治疗痛风症， 别嘌呤醇与次黄嘌呤结构类似，只是分 子中N7C8互换了位置。,痛风症的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,

5、黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2 + NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,糖异生,第三节核苷酸的生物合成,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,嘌呤核苷酸的合成方式,从头合成途径 (de novo synthesis pathway) 补救合成途径 (salvage synthesis pathway),嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等

6、简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,定义,（二）合成地点：主要是肝脏 其次是肠粘膜、胸腺 （其余组织如骨髓、脾脏等只能利用分解产生的自由嘌呤碱来合成核苷酸。） 细胞定位：胞液（主要合成途径）* （三）合成原料： 磷酸戊糖：来自磷酸戊糖通路 aa：来自食物or pr分解 一碳单位：由某些aa代谢转化产生 CO2：来自有机酸脱羧 NH3：来自aa 的脱氨基作用,CO2,天冬氨酸,甲酰基 （一碳单位）,甘氨酸,甲酰基 （一碳单位）,谷氨酰胺 （酰胺基）,用同位素示踪实验证实，嘌呤环的合成原料（元素来源）如下：,过程,1. IMP的合成,2. AMP

7、和GMP的生成,1. IMP的合成过程, 磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶 转甲酰基酶 FGAM合成酶 AIR合成酶,IMP生成总反应过程,腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶,2、AMP和GMP的生成,嘌呤碱的前身物质均为简单物质 合成原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、CO2 以磷酸核糖分子为基础，先合成IMP，其次合成AMP与GMP IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。 AMP或GMP的合成又需1个ATP。,嘌呤核苷酸从头合成特点,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。,（二）嘌

8、呤核苷酸的补救合成途径,定义,腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT),参与补救合成的酶,合成过程,嘌呤核苷的重新利用,腺苷激酶(adenosine kinase),补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,Lesch-Nyhan综合症（Lesch-Nyhan syndrome）：也称为自毁容貌症，是X一连锁

9、隐性遗传的先天性嘌呤代谢缺陷病，见于男性，源于次黄嘌呤一鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺失。缺乏该酶使得 次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸； 由于HGPRT缺乏，使得分解产生的PRPP不能被利用而堆积，PRPP促进嘌呤的从头合成，从而使嘌呤分解产物尿酸增高。 临床特点：高尿酸盐血症引起早期肾脏结石，逐渐出现痛风症状。 患者智力低下,有特征性的强迫性自身毁伤行为，常咬伤自己的嘴唇、手和足趾，故亦称自毁容貌症。,嘌呤核苷酸的代谢异常,自毁容貌综合征(Lesch-Nyhan syndrome),主征：生长发育迟缓，强迫性痉挛，自咬嘴唇、手指致残，智力低下 XR：HGPRT

10、完全缺失。发病率约1/3.8万 诊断：大多有高尿酸血症，酶学诊断 加强优生指导。可产前诊断,（三）嘌呤核苷酸的相互转变,嘧啶核苷酸的结构,二、嘧啶核苷酸的合成代谢,从头合成途径 补救合成途径,嘧啶核苷酸的合成方式,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,主要是肝细胞胞液,嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。,定义,合成部位,嘧啶合成的元素来源,谷氨酰胺,CO2,合成过程,1. 尿嘧啶核苷酸的合成,氨基甲酰磷酸合成酶I与II的比较,2. 胞嘧啶核苷酸的合成,UDP,UTP,（二） 嘧啶核苷酸的补救合成,该酶可以尿嘧啶、胸

11、腺嘧啶及乳清酸作为底物，但对胞嘧啶不起作用,脱氧核苷酸包括嘌呤脱氧核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸，其所含的脱氧核糖并非先形成后再与碱基、磷酸结合，而是通过相应的核糖核苷酸的直接还原作用，以NADPH的氢原子取代核糖分子中C2上的羟基而生成的。,脱氧(核糖)核苷酸的生成,dTMP或TMP的生成,dUMP,嘌呤核苷酸的合成,总 结,IMP,AMP,GMP,嘧啶核苷酸的合成,UMP,UDP,UTP,CTP,CTP合成酶,-NH3,脱氧核糖核苷酸的合成,（N代表A、G、U、C等碱基）,dUMP,dTMP,胸苷酸合酶,FH4-CH3,问 题,什么是营养物质？人体需要的六大营养物质是什么？,科学家把能够维持机体正

12、常生命活动、保证机体生长发育和生殖等的外源物质，叫做营养物质； 人体需要的六大营养物质是糖类、脂肪、蛋白质、水、无机盐和维生素 膳食纤维是第七类营养素。,人体可以合成 如果人体摄入的核酸过多，将会分解形成过多的核苷酸，进而促使尿酸过量生成，引起痛风。,为什么核苷酸不是人体的营养物质？,从生物化学的角度看，补充核酸类制品是否有必要？,饮食中的动植物核酸进入人体后，并不能被人体直接吸收，而是一步步被彻底分解成核苷、核苷酸等正常人都不缺少的普通小分子。 过多，造成嘌呤分解产物尿素增多,嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,次黄嘌呤 (IMP),6-巯基嘌呤

13、(6-MP),嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的抗代谢物,6-巯基嘌呤(6-MP)作用机制：,1.阻断嘌呤核苷酸的从头合成途径,6-MP,_,2.抑制补救合成途径,2。氮杂丝氨酸：抑制谷氨酰胺参与的反应 3。甲氨蝶呤：抑制二氢叶酸还原酶，抑制了四氢叶酸的生成，干扰了一碳单位代谢,嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶类似物,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),5-Fu的生物学作用,1。结构与胸腺嘧啶相似，本身无活性，必须转变为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷(FdUMP)及三磷酸氟尿嘧啶核苷(FUTP)后，才能发挥作用 2。 FdUMP与dUMP的结构相似，是胸苷酸合成酶的抑制剂，使

14、TMP合成受到阻断 3。可以FUMP的形式参入RNA分子，从而破坏RNA的结构与功能,5-Fu,FdUMP,FUTP,胸苷酸合成酶,功能障碍,掺入RNA,dUMP,dTMP,嘧啶核苷酸合成抑制物,嘧啶类似物：5-Fu 氨基酸类似物：氮杂丝氨酸抑制CTP合成 叶酸类似物：甲氨蝶呤使dUMPTMP 核糖结构类似物：阿糖胞苷抑制CDP还原成dCDP,某些改变了核糖结构的核苷类似物,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,嘌呤、嘧啶核苷酸代谢比较,1. 嘌呤核苷酸从头合成与嘧啶核苷酸从头合成都需要的原料是： A。天冬氨酸 B。谷氨酰胺 C。甘氨酸 D。CO2 E。一碳单位,2. 嘌呤环中的氮 原子

15、来自于： A。天冬氨酸 B。谷氨酰胺 C。甘氨酸 D。CO2 E。一碳单位,3. 嘌呤环中的碳 原子来自于： A。天冬氨酸 B。谷氨酰胺 C。甘氨酸 D。CO2 E。一碳单位,4. dTMP合成的直接前体是： A。dUMP B。TMP C。TDP D。dUDP E。dCMP,A B D E,A B C,C D E,A,5. 对嘌呤核苷酸合成产生反馈抑制作用的化合物有,A。AMP B。IMP C。GMP D。尿酸 E。PRPP,6. 氮杂丝氨酸干扰核苷酸合成是因为它是哪种化合物的类似物？,A。丝氨酸 B。甘氨酸 C。天冬氨 D。谷氨酰胺 E。天冬酰胺,A B C,D,体内脱氧核苷酸生成的主要方式是 A 直接有核糖还原 B 由二磷酸核苷还原 C 由核苷还原 D 由三磷酸核苷还原 E 由一磷酸核苷还原,B,5-FU的抗癌作用机制为 合成错误的DNA 抑制尿嘧啶的合成，从而减少RNA的生物合成 抑制胞嘧啶的合成，从而抑制DNA的生物合成 抑制胸苷酸合成酶的活性，从而抑制DNA的生物合成 抑制二氢叶酸还原酶的活性，从