抗律调律 心律失常药物治疗新策略 201505.ppt

1、抗律 调律,心律失常药物治疗新策略,巩海英,桓台县人民医院心内二科,2015-05,I 类：阻滞钠（离子）通道 II 类：阻滞-肾上腺素能受体 III类：阻滞钾通道 IV类： 阻滞钙通道 中药 整合调节,抗心律失常药物（AAD）（Vaughn-Williams分类法 ）,遏制心律失常 降低心律失常性死亡率 降低总死亡率,循证医学对AAD的评判要求,必须同时具备这三条方为AAD中理想药物,结果：室性早搏减少，死亡率增加,N Engl J Med 1991;324:781-788,安全性?,CAST I 和CAST II研究,钠通道阻滞剂,心梗后频发室早，部分伴左心功能不全使用类药物（氟卡尼、恩卡

2、尼、莫雷西嗪-I等）抑制室性早搏,结果：d-索他洛尔增加心肌梗死后左室功能不良患者 心律失常死亡率和总死亡率,SWORD研究,钾通道（IKr）阻滞剂,EMIAT研究,结果：胺碘酮虽能降低心肌梗死后左室功能不良患者 心律失常死亡率，但不能降低总死亡率,3 6 12 18 24,随机分组时间(月),心律失常/猝死,总死亡率,胺碘酮 对照,累积风险(%),25 20 15 10 5 0,多离子通道作用剂,Elgazayerly AN, et al. N Engl J Med. 2012;366(12):1160-1.,决奈达隆增加永久性AF患者心衰、卒中和死亡风险,PALLAS研究,Saksena

3、S, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58(19):1975-85.,胺碘酮增加心血管原因住院和死亡复合终点风险 胺碘酮增加非心血管原因死亡风险（P=0.04）,AFFIRM研究再分析,1910s,1950s,奎尼丁,普鲁卡因胺,1960s,利多卡因,1980s,普罗帕酮,CAST试验,1989,1990s,III 类药物,心律失常药物治疗-两难窘境,单一离子流异常 不是产生心律失常唯一原因,心律失常,结构重构 神经重构 电重构,心脏是一个完整的结构，由细胞、血管、神经、基质构成，并受多种机制调节,问题出在哪？,以单一的离子流研究结果指导研发 缺乏对膜内外离子流平

4、衡的观察 仅重视离子流，忽视上游调控 仅重视电重构，忽视结构重构、神经重构 仅看到微观，忽视宏观,目前AAD研究发思路,黄从新，陈新.中华心律失常学杂志，2010，12（4）：86-87,革新研究方法 构建基因型与表型之间的最终联系 加强对人类心脏的研究 整合多层面研究结果，系统认识心脏整体电活动,革新研究方法和理念 系统心电生物学研究,黄从新，陈新.中华心律失常学杂志，2010，14（5）：325-327,解决调控离子通道的上游认识问题 解决同步研究多离子通道、离子流的方法学，同步观察多种离子流的瞬时变化和综合效应,研究思路,黄从新，陈新.中华心律失常学杂志，2010,12(4):86-87

5、. Magnani JW, et al. Circulation 2011; 124:1982-1993.,先天和后天因素,心脏结构重构、电重构、 神经重构等上游信号,离子流的综合效应,心脏电活动和心律失常,？,？,？,抗律 调律,调心律快慢 调神经张力达到平衡 调离子流达到膜内外平衡 调心脏结构趋于正常,研发具有多重效应、其净效应可调整心律失常的药 通过上游调控调整心律 通过治疗原发疾病调整心律 通过调节多离子流达到膜内外离子平衡调整心律,调 律,调律终点,遏制心律失常，但无致心律失常作用 减少或不增加心律失常死亡率 减少或不增加总死亡率,明显抑制Ik电流,明显抑制Ik1电流,明显抑制Ito

6、电流,参松养心 调节心脏多离子通道，其正效应类似胺碘酮 但无其副作用,通过调节钾、钠、钙电流遏制快速心律失常,浦介麟，等.中华医学杂志,2007,87(14):995-998,治疗后,治疗前,心电生理指标改善（MS）,结论：参松养心提高固有频率，不延长Q-T间期；改善窦房结恢复时间和传导时间；改善房室传导和不应期 提示：参松养心通过调节窦房结功能治疗缓慢性心律失常,参松养心调节窦房结功能,浦介麟，等.中华医学杂志（英文版）,2009,结论：明显降低冠脉阻力和心肌耗氧量（均P0.05） ，增强心肌细胞抵抗不良刺激能力，改善应激状态，进而调节心律,参松养心改善供血 保护心功能,中医科学院西苑医院,

7、参松养心对心肌微循环灌注的影响,973项目,结果：超声微泡显影显示参松养心可增加缺血区微血管密度、微循环速度，微循环血流量 提示：参松养心改善缺血区微循环，增加心肌灌注保护心肌,A 造模前 B 造模后1d C 造模后2w D 参松造模后2w E 造摸后4w F 参松造模后4w,王晞,黄从新,等.中华心律失常学杂志,2012,16(6):417-421,a:与假手术组对照组相比； b:与心梗组相比； c:与心梗参松组相比,参松养心与胺碘酮对微循环影响的对比,973项目,结果：参松养心较胺碘酮改善缺血区微循环灌注有明显优势,电镜X10000倍 A：假手术组；B：心梗组；C：心梗参松组；D：心梗胺碘

8、酮组,结果：参松养心增加心肌CD34阳性计数和微血管相对密度，维持内皮细胞基底膜完整，降低细胞肿胀 提示：参松养心可改善微血管内皮细胞结构与功能,参松养心改善微循环机制 微血管内皮结构,973项目,WGA荧光染色（400 倍） A：假手术组；B：心梗组；C：心梗参松组；D：心梗胺碘酮组 红色为CD34阳性计数,A,B,C,D,CD34：微血管内皮细胞标志物,a：与假手术组相比，P0.05 ； b：与心梗组相比， c:和心梗参松组相比P0.05,973项目,结果：参松养心增加VEGF、CNP、PGI2、eNOS 水平，降低AngII、ET-1、 ICAM-1、VCAM-1水平，较胺碘酮明显 提示

9、：参松养心可通过调控血管活性物质稳定内皮功能，改善心肌组织微循环,参松养心改善微循环机制 血管活性物质,973项目,参松养心对心功能的影响,a:和假手术组对照组相比；b:和心梗组相比；c:和心梗参松组相比; P0.05,结果：心脏超声显示参松养心可增加心肌缺血亚急性及慢性期左室射血分数，减小左室收缩末和舒张末容积，较胺碘酮显著 提示：参松养心可改善心肌梗死亚急性期及慢性期心功能,王晞,黄从新,等.中华心律失常学杂志,2012,16(6):417-421 党松,黄从新等. 中华心律失常学杂志,2015,19(5),参松养心改善心功能与结构重构机制 心肌细胞结构,HE染色60倍 A：假手术组；B：

10、心梗组；C：心梗参松组；D：心梗胺碘酮组,电镜X20000倍 A：假手术组；B：心梗组；C：心梗参松组；D：心梗胺碘酮组,结果：参松养心降低心肌细胞水肿坏死，改善心肌细胞排列，维持心肌细胞超微结构，抑制间质水肿 提示：参松养心可保护心肌细胞及其超微结构，改善心功能,973项目,A,B,C,D,A,B,C,D,参松养心改善心功能与结构重构机制 胶原纤维化,Masson染色60倍 A：假手术组；B：心梗组；C：心梗参松组；D：心梗胺碘酮组,A：假手术组；B：心梗组；C：心梗胺碘酮组；D：心梗参松组,结果：参松养心降低胶原纤维密度，降低心肌组织COL、COL 蛋白表达 提示：参松养心可抑制胶原纤维增

11、生,973项目,参松养心改善心功能与结构重构机制 纤维化调控因子,a:和假手术组对照组相比；b:和心梗组相比；c:和心梗参松组相比; P0.05,结果：参松养心降低CTGF、TGF-1、CT-1、MMP-2 mRNA水平，较胺碘酮显著 提示：参松养心可下调促纤维化的调控因子,973项目,参松养心改善心功能与结构重构机制 钙调控蛋白,结果：参松养心提高心肌组织RyR2 mRNA水平，降低NCX mRNA水平，较胺碘酮显著 提示：参松养心可调控心肌细胞钙释放和钙回摄，促进钙循环改善心功能,973项目,a:和假手术组对照组相比；b:和心梗组相比；c:和心梗胺碘酮组相比; P0.05,a：与假手术组相

12、比，P0.05 ； b：与心梗组相比，P0.05,参松养心改善心功能与结构重构机制 炎症因子,结果：参松养心降低心肌组织IL-1、TNF-、NF-kB mRNA水平，较胺碘酮显著 提示：参松养心可抑制心肌局部炎症因子，抑制炎症引起的结构重构,973项目,a：与假手术组相比，P0.05 ； b：与心梗组相比，P0.05,参松养心改善心功能与结构重构机制 炎症因子,结果：参松养心降低心肌组织IL-1、TNF-、NF-kB mRNA水平，较胺碘酮显著 提示：参松养心可抑制心肌局部炎症因子，抑制炎症引起的结构重构,973项目,参松养心改善心功能与结构重构机制 NRG-1/ErbBs途径,973项目,a

13、:和假手术组相比；b:和心梗组相比; P0.05,结果：参松养心上调心肌组织NRG-1、ErbB3、ErbB4 mRNA水平，下调ErbB2 mRNA水平，较胺碘酮显著 提示：参松养心可增加微血管内皮细胞分泌NRG-1，调控其受体表达，通过NRG-1/ErbBs途径发挥保护心肌细胞改善心功能作用,假手术组梗死周边区,心梗组梗死周边区,心梗参松组梗死周边区,973项目,参松养心对电重构的影响 动作电位特性,结果：参松养心逆转心房、心室电重构，降低跨室壁复极离散度，增加室颤阈值 提示：参松养心可抑制缺血心肌电重构，增加心电活动的稳定性,王晞,黄从新,等.中华心律失常学杂志,2012,16(6):4

14、17-421 党松,黄从新等. 中华心律失常学杂志,2015,19(5),a:和假手术组相比； b:和心梗组相比； c:和心梗参松组相比,973项目,参松养心与胺碘酮对电重构影响的对比,结果：参松养心与胺碘酮比较，两者对缺血心肌电生理效应类似,王晞,黄从新,等.中华心律失常学杂志,2012,16(6):417-421 党松,黄从新等. 中华心律失常学杂志,2015,19(5),A：假手术组 B：心梗组 C：心梗胺碘酮组 D：心梗参松组,参松养心对电重构的影响 微电极阵列（MEA）场电位特性,A,B,C,D,a:与假手术组比 b:与心梗组比 C:与心梗胺碘酮组比 P0.05,结果：参松养心增大缺

15、血区心肌组织ISI、FPdur，减小缺血区心肌组织FPmax、FPmin，电传导方向均一 提示：参松养心改善缺血区心肌场电位特性，优化电传导,973项目,A,B,C,D,免疫组化显示GAP43表达情况，棕黄色代表GAP43阳性纤维。A为假手术组，B为心梗组，C为心梗参松组（DAB显色400）,免疫组化显示TH表达情况，棕黄色代表TH阳性纤维。D为假手术组，E为心梗组，F为心梗参松组（DAB显色400）,a：与假手术组相比 b：与心梗组相比，P0.05,GAP43：神经生长相关蛋白43 TH：酪氨酸羟化酶,973项目,参松养心对神经重构的影响,结果：参松养心降低心肌组织GAP43和TH阳性神经纤

16、维密度，改善交感神经重构与分布 提示：参松养心可逆转缺血区交感神经重构,中国心脏起搏与心电生理杂志,2014,28(1):59-62,参松养心对神经重构的影响,973项目,a：与假手术组相比 b：与心梗组相比，P0.05,结果：参松养心降低缺血区心肌组织NGF、p75NTR mRNA水平，增加CHAT蛋白表达 提示：参松养心可下调交感神经重构，上调副交感神经，促进自主神经功能平衡,NGF：神经生长因子 p75NTP： p75神经营养因子受体 TH：酪氨酸羟化酶 CHAT：乙酰胆碱转移酶,中国心脏起搏与心电生理杂志,2014,28(1):59-62,a:和假手术组对照组相比； b:和心梗组相比；

17、 c:和心梗参松组相比,973项目,参松养心与胺碘酮对神经重构影响的对比,结果：参松养心降低GAP43和TH阳性神经纤维密度的作用优于胺碘酮 提示：参松养心抑制交感神经重构效应具明显优势,中国心脏起搏与心电生理杂志,2014,28(1):59-62,参松养心防治缺血性心律失常机制,改善微循环,改善心功能,参松养心,逆转电重构,逆转神经重构,改善窦房结功能 逆转心房心室电重构 降低心室纵向、横向复极离散 缩短有效不应期，提高室颤阈值,增加微血管密度 增加微血管血流速度 增加心肌血流量,增加心肌舒缩力 增加心脏射血分数,降低交感神经密度 抑制神经再生及其调控因子,心律失常,改善微循环、心功能、神经

18、重构，参松养心优于胺碘酮,改善调节因子,973项目,参松养心治疗心衰伴室性早搏的随机、对照、双盲多中心临床研究,973项目,中国临床试验注册：ChiCTR-TRC-12002061 C注册：NCT01612260,设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心 实施：31家临床中心，历时582天，完成465例患者入选与随访,启动会,药物编盲,盲态审核,揭盲,入选标准：1875岁，心功能NYHAIII级，LVEF 35%-50%，室性早搏次数24小时720次-10000次 分组：心衰标准化治疗+参松养心胶囊4粒/次，3次/日，口服 心衰标准化治疗+参松养心胶囊模拟剂4

19、粒/次，3次/日，口服 随访：3个月,研究方案,主要终点：24小时动态心电图室性早搏数目 次要终点：LVEF、LVED NYHA心功能分级 NT-proBNP 6min步行距离试验(6MWT) 明尼苏达心衰生活质量量表 复合终点事件 基础心率的变化,973项目,结果：参松养心显著降低24h室性早搏次数， 显著提高24h室性早搏下降率,研究结果室性早搏,973项目,结果：参松养心增加LVEF，改善心功能分级，降低血浆NT-ProBNP浓度，增加6分钟步行距离，改善患者生活质量,研究结果心功能,973项目,心律失常防治 上游调控靶点筛选与验证,Rgs5+/+抗心肌肥厚、纤维化,Rgs5调控心律失常研究,U0126逆转心肌肥厚,Rgs5-/-心肌扩大、纤维化,U0126抑制心室肌纤维化,U0126：Rgs5信号通道拮抗剂,结果：Rgs5-/-心肌扩大、纤维化，Rgs5+/+抗心肌肥厚、纤维化 提示：Rgs5可调节结构重构,Li HL, Huang CX, et al. PNAS. 2010;107(31):13818-23.,*P0.05,（ms）,Rgs5-/- 小鼠,野生型小鼠,Rgs5调控心律失常研究,结果：Rgs5-/-使心律失常诱发率以及持续时