《肿瘤的药物治疗》PPT课件

1、肿瘤的药物治疗,邵 宏 北京大学药学院 药事管理与临床药学系,无法控制的细胞生长（接触抑制失效） Primary Tumor (T) 局部组织侵润 Absence or presence of regional lymph node involvement (N) 远程转移 Absence or presence of distant metastasis (M),癌症的主要特点,主要癌症的发病率/死亡率,外部因素与癌症,肿瘤发生的民族差异,主要内容,抗癌药物与药物治疗影响因素 抗癌药物的合理使用 肿瘤药物治疗进展,抗癌药物与药物治疗影响因素,肿瘤治疗的形式 肿瘤药物治疗简史 化疗在肿瘤治疗中

2、的作用 肿瘤治疗响应标准 抗癌药物的种类 抗癌药物作用机理 影响药物治疗的因素,肿瘤治疗的形式,手术治疗 放射治疗（放疗） 辅助治疗（术后） (adjuvant) 新辅助治疗（术前） (neoadjuvant) 化学治疗（化疗） 免疫治疗（生物治疗） 姑息治疗（palliative） 联合治疗（combined） 基因治疗,局部疗法,系统疗法 局部疗法,公元前,我国已有用草药治疗某些肿瘤症状的记载 Hippocrates称为爪样突起、横行侵犯的螃蟹,500年前,国外已用银、锌、汞等治疗肿瘤的报道,19世纪,1865年Lissauer，亚砷酸盐白血病,20世纪 上半叶,1941年耶鲁大学Good

3、man & Gilman，氮芥淋巴瘤 Huggins，雌激素前列腺癌 1943年Rhoads，烷化剂恶性淋巴瘤 1948年Farber，氨甲碟呤小儿急性淋巴细胞性白血病,20世纪 下半叶,1961年李明秋，联合化疗治疗睾丸肿瘤 1966年 Skipper，用L1210模型确立化疗药动学 Bruce，抗癌药物药理学研究 DjeRassi，大剂量化疗 1968年Karnofsky，提出肿瘤内科学 1985年Rosenberg，倡导过继性免疫疗法 90年代紫杉醇、喜树碱衍生物、维生素甲类化合物 1991年首例肿瘤（黑色素瘤）基因治疗,分子靶向药物,21世纪,肿瘤药物治疗简史,临床常用化疗药物的开发,

4、癌症由100多种疾病组成，治愈率约30 死亡率（约700万人/年；中国约100/10万）仅次于心血管疾病，与病毒性疾病、老年病并称为“现代医学的三大挑战”,化疗在肿瘤治疗中的作用,肿瘤治疗响应标准,治愈（Cure） 5年存活率为100（无复发，无新疾病） 完全响应（CR，Complete Response） 1个月内无复发，无新疾病 部分响应（PR，Partial Response） 1个月内无复发，肿瘤消除50以上，无新疾病 临床利好响应（ Clinical benefit response） 疼痛消失、生命质量或行为状态改善 稳定病情（Stable Disease） 肿瘤既没增长也没缩小，

5、维持原态 恶化（Progression） 肿瘤增加25以上，或有新疾病产生,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,根据作用机理分,干扰核酸合成,干扰蛋白质合成,直接与DNA结合,生物调节剂,改变机体激素平衡,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,氮芥类,亚硝脲类,乙烯亚胺类,磺酸酯类,三嗪类,环氧化物类,氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥 氮甲苯丁酸氮芥、消瘤芥、抗瘤新芥、抗瘤氨芥 甲氧芳芥、脲嘧啶、苯芥、胸腺嘧啶氮芥,卡氮芥、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲,三亚胺嗪、噻替呱、丁氧哌烷,马利兰

6、,二溴甘露醇、二溴卫矛醇、去水卫矛醇,氮烯米胺,直接与DNA分子内鸟嘌呤的N-7位和腺嘌呤的N-3位形成联结 在DNA和蛋白质之间形成交联 影响DNA的修复和转录,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,叶酸拮抗剂,嘧啶拮抗剂类,胞苷类拮抗剂,嘌呤类拮抗剂,核苷酸还原酶抑制剂,其它,氟脲嘧啶、呋喃氟脲嘧啶、六甲嘧胺卡莫氟 氟铁龙、氟脲脱氧核苷,氨甲蝶呤,阿糖胞苷、环胞苷、氮胞苷、吉西他滨,6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、脱氧考福霉素,羟基脲、羟基胍,胺喋呤、癌散、癌敌、氟杂脲苷,与体内某些代谢物相似，干扰核酸、蛋白质的合成和利用 导致肿瘤细胞死亡,

7、抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,蒽环类,放线菌素类,糖肽类,丝裂霉素类,糖苷类,亚硝脲类,其它,柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素 米托蒽醌、吡喃阿霉素,放线菌素C、放线菌素D、橙黄霉素、更新霉素,博来霉素、平阳霉素、匹来霉素、利本霉素、博安霉素,丝裂霉素,光辉霉素、色霉素A3、橄榄霉素,链脲霉素,链黑霉素、新制癌菌表,蒽环类、放线菌素类、光神霉素：嵌入DNA，抑制RNA合成 博莱霉素：损害DNA模板，使DNA断裂 丝裂霉素：与DNA螺旋交联，抑制DNA复制,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类

8、,杂类,激素类,长春新碱、长春碱、长春碱酰胺、长春瑞滨,三尖衫酯碱、高三尖衫酯碱,依托泊苷(鬼臼乙叉甙)、替尼泊苷(鬼臼噻吩甙),紫杉醇、紫杉特尔,喜树碱、羟基喜树碱,秋水仙碱、秋水酰胺,野百合碱、美登素、靛玉红,长春花,三尖杉,鬼臼,紫杉,喜树,秋水仙,其它,长春碱类：抑制微管聚合，使纺锤体不能形成 紫杉类：促进微管聚合，抑制微管解聚，细胞分裂停止 鬼臼毒素类：抑制拓扑异构酶II，阻止DNA复制 喜树碱类：抑制拓扑异构酶I，阻止DNA复制,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,雌激素类,雌激素受体阻断剂,雄激素类,抗雄激素类,孕激素类,促性

9、腺激素释放素,肾上腺皮质激素,抗肾上腺皮质激素,甲状腺激素,己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇,三苯氧胺、氯三苯氧胺、氨基导眠灵、兰他隆,丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮 氟羟甲睾酮苯丙酸诺龙,氟他胺、尼鲁他胺、乙酸甲撑氯地孕酮,甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮,利普安、索拉迪斯、丁丝瑞林、萘丙瑞林,强地松、强地松龙、地塞米松,氯苯二氯乙烷,甲状腺素,一般用于降低抗癌药物的毒副作用 改变体内激素水平，打破激素平衡，影响肿瘤细胞生长,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,顺铂,卡铂,草酸铂,乐铂,抗癌锑、门冬酰胺酶、丙亚胺、乙亚胺 丙咪腙、斑蝥素、羟基斑蝥胺、甲基斑

10、蝥胺 甲基苄肼、氮烯咪胺、揽香烯乳注射液、安丫啶,与DNA双链形成交叉联结,甲基苄肼：活性甲基与DNA起烷化作用 左旋门冬酰胺酶：使蛋白质的合成缺乏必须的门冬酰胺,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,根据作用机理分,干扰核酸合成,干扰蛋白质合成,直接与DNA结合,生物调节剂,改变机体激素平衡,干扰素,异维甲酸,奥曲肽,甲羟孕酮,他莫昔芬,抗癌药物作用机理(1),dUTP,dTMP,dCMP,dAMP,dGMP,CMP,AMP,GMP,5-Fu,氨甲碟呤,羟基脲,抗代谢类,6-巯嘌呤,6-硫尿嘌呤,IMP,DNA,RNA,蛋白质,阿糖胞苷,环

11、磷酰胺,烷化剂,卡氮芥,顺铂,铂类,鬼臼乙叉甙,植物类,博莱霉素,抗生素类,甲基苄肼,杂类,阿霉素,柔红霉素,更生霉素,左旋门冬酰胺酶,dAMP,dGMP,CMP,AMP,GMP,IMP,抗癌药物作用机理(2),抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,M,G2,G0,S,G1,阿糖胞苷,5-Fu,氨甲碟呤,6-巯嘌呤,博莱霉素,鬼臼乙叉甙,鬼臼噻吩甙,长春碱酰胺,长春花碱,长春新碱,紫杉醇,左旋门冬酰胺酶,甲基苄肼,顺铂,烷化剂,干扰素,亚硝脲类,生物调节剂,蒽环类 放线菌素类 丝裂霉素类,周期特异性药物的特点,作用弱而慢 需要一定时间才能发挥杀伤作用 剂量反应曲线为一条渐进线 小剂量

12、时类似于直线，到达一定剂量后不再上升，出现平波 在影响疗效的浓度与时间关系中，时间是主要因素时间依赖型,周期非特异性药物的特点,杀伤力较强，作用强而快 剂量反应曲线接近直线浓度依赖型 药物浓度越高，杀伤作用越大 剂量增加1倍，杀灭癌细胞的能力可增加数倍至数十倍 对G0期细胞有作用，即对增殖比率(GF)低的肿瘤有作用 适用于常规化疗和超大剂量化疗方案,影响药物治疗的因素(1),肿瘤负荷（实体瘤） 多量癌细胞处于非增殖的G0期 负荷越大，增殖比率越低，G0细胞越多 尽早治疗 肿瘤细胞的遗传异质性 多次突变导致抗药瘤株出现并存活 肿瘤越大，抗药瘤株越多 联合用药或序贯交替治疗 MOPP/ABV方案治

13、疗霍奇金病（淋巴网状细胞肉瘤）,影响药物治疗的因素(2),肿瘤抗药性(1)多药耐药(MDR) 接触1种药物，产生对多种药物的耐药性 多出现于天然来源抗癌药和蒽环类抗生素 多药耐药特点： 亲脂性药物，分子量300900D 药物通过被动扩散进入细胞 药物在MDR细胞中聚集较敏感细胞少，胞内药物浓度低 编码细胞膜上P-糖蛋白(P-glycoprotein)的MDR基因明显扩增,钙离子通道拮抗剂：异博定(2mmol/L)、硫氮卓酮、硝苯吡啶 钙调蛋白抑制剂：三氟拉嗪、氯丙嗪、奎尼丁、利血平,P-糖蛋白,P-糖蛋白,膜外,细胞膜,膜内,拮抗剂,药物被 排出膜外,药物进入细胞,药物,影响药物治疗的因素(2

14、),肿瘤抗药性(2)多药耐药蛋白(MRP) 谷胱苷肽代谢致抗癌药物的失活 靶点酶(拓扑异构酶、吲哚满还原酶）的上游调节 药物治疗后细胞凋亡(apoptosis)减少 癌基因bcl-2的过度表达 抑癌基因p53的缺失,影响药物治疗的因素(3),剂量强度(Dose intensity) Hryniuk等(1986)：不论给药途径、用药方案及疗程中单位时间内所给药剂量如何，均以mg/m2.w表示 剂量强度与疗效明显相关。剂量降低20，疗效将降低50 接受足量化疗的患者，复发率比低剂量化疗低 应尽可能使用可耐受的最大剂量强度进行治疗 必须要有预防毒性反应的措施,抗癌药物的合理应用,药物治疗与肿瘤细胞增

15、殖动力学 治疗策略 治疗目的与治疗形式 毒副作用及其处理 药师在癌症治疗中的作用,药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学,肿瘤细胞增殖的特点 指数性生长 经30次倍增后，细胞数可达109，重约1g，直径约1cm，形成可诊断的病灶 病灶的出现约需数月数年 再经10次倍增，肿瘤负荷达1012，重约1kg，多数患者致死 早期根治性治疗，治愈几率大,药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学,药物剂量与肿瘤细胞存活呈线性关系，符合“一级动力学”规律 一定量的抗癌药物杀灭一定比率、而非固定数量的恶性细胞（在无细胞耐药情况下） 101099.9/疗程5个疗程 临床完全缓解指标为109，并非治愈，若停止治疗，将复发 剂量高低与残留

16、细胞数密切相关 1011肿瘤细胞：环磷酰胺1.5g残留5.5107 0.75g残留2.4109 药物剂量降低50，残留细胞增加98 根治性治疗必须分阶段 诱导缓解治疗阶段：使肿瘤细胞数109 巩固与强化治疗阶段：完全杀灭(total kill)，需重点考虑抗药性,治疗策略(1),剂量的制定间断大剂量法 提高疗效 环磷酰胺：每 9 天给药一次，治疗指数比每天给要高几倍 防止毒副作用 氟尿嘧啶：最大耐受量下24小时内给完药，毒性降低。每天给药几天给完，引起严重毒性 给骨髓和其它正常组织以恢复的机会,治疗策略(2),时间的制定多疗程 每个疗程至少应包括几个细胞增殖周期 增殖周期短的肿瘤 绒毛膜上皮癌

17、、急性淋巴细胞白细胞、非洲儿童淋巴瘤、部分小细胞肺癌 增殖周期相对较长的肿瘤 恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤,治疗策略(3),联合治疗 选用单独作用时证明对该种癌症有效的药物 尽量选择两种以上作用机制不同的药物 周期非特异性药物与作用于不同时相的周期特异性药物配伍 选择毒副作用不同的药物进行配伍,治疗策略(4),综合治疗 序贯疗法(sequential therapy) 先化疗后放疗 远程转移为主或晚期肿瘤 先放疗后化疗 局部蔓延、区域淋巴结转移为主或早期肿瘤 同时疗法(concurrent therapy) 局部化疗与放疗增敏结合 减少最佳剂量防止毒性相加 低铂用于放疗增敏而减少局部复发、高铂用于减少

18、远程转移 交替疗法(alternating therapy)“三文治”法 化疗放疗化疗 急性毒副作用较少，病人耐受性提高，疗效相对较好,治疗目的与治疗形式(1),根治性化疗(curative chemotherapy) 适用于需全身化疗的肿瘤 急性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌、绒癌 诱导化疗(induction chemotherapy)完全缓解（完全响应，complete response） 联合化疗无复发生存率(relapse-free survival) 辅助化疗(adjuvant chemotherapy) 用于局部治疗（手术或放疗）后 针对微转移病灶，防止复发转移 适应肿瘤： 骨

19、肉瘤、乳腺癌、头颈癌、胃癌、大肠癌、软组织肉瘤,治疗目的与治疗形式(2),新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy) 用于手术或放疗局部治疗前 使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗造成的损伤 使部分局部晚期患者也可以手术治疗 清除或抑制可能存在的微转移灶，改善预后 适用肿瘤： 减少损伤：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、软组织肉瘤等 改善预后：非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌及其它头颈癌,治疗目的与治疗形式(3),姑息化疗(palliative chemotherapy) 用于无法治疗的癌症 以减轻患者痛苦、提高其生存质量、延长寿命为目的 治疗形式： 全身性

20、化疗 胸腔内、腹腔内、心包内给药治疗癌性积液 肝动脉介入化疗治疗晚期肝癌 适用肿瘤： 非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、食管癌、头颈癌等,毒副作用及其处理(1),毒副作用及其处理(2),毒副作用及其处理(3),毒副作用及其处理(4),药师在癌症治疗中的作用,协助医生制订合理的治疗方案 预防抗肿瘤药物的毒性 解决治疗过程中营养支持、疼痛、感染、恶心与呕吐等问题 提供药物信息服务给医生、病人与家属,肿瘤药物治疗进展,局部化疗 生物治疗 分化诱导治疗 血管靶治疗 生化调节治疗 超大剂量化疗 基因治疗,局部化疗(1),局部化疗(2),生物治疗(1),生物治疗(2),分化诱导治疗,血管靶治疗,生化调节治疗,超大剂量化疗,造血细胞生长因子作为支持剂 可加大普通化疗每疗程剂量，缩短疗程 CODE（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、鬼臼乙叉甙）交替给药方案G-CSF SCLC（小细胞肺癌）不支持此疗法 现仅供临床试用