中国药科大学宋梅药剂学指导课件.ppt

1、药 剂 学,中国药科大学药学院药剂学教研室,1.掌握： （1）重要概念与常用术语 （2）常用剂型的定义、特点、质量要求 （3）典型剂型的制备 （4）制剂的常用辅料、处方设计 （5）新技术与新剂型的概念 （6）影响制剂稳定性因素及常用稳定化措施 （7）生物药剂学及药物动力学的主要内容 （8）药物制剂的配伍与相互作用 2.熟悉 （1）制剂的基本理论 （2）一般剂型的制备 （3）制剂的包装和贮存 3.了解 （1）药剂学的任务和发展 （2）制剂中的常用设备,第一章 绪 论,一、药剂学基本概念 1、制剂和剂型的概念剂型：适应治疗或预防的需要而制备药物应用形式（某一品种可以制成不同的剂型） 制剂：根据标准

2、，制备的药物应用形式的具体品种（某一剂型中含有不同的具体品种） 2、 方剂和调剂学的概念 3、药剂学的概念研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。,二、药物剂型概论 1、剂型的重要性1) 改变作用性质、作用速度；2) 降低（或消除）毒副作用；3) 提高靶向性、影响疗效；4) 提高药物稳定性,2、剂型分类 1）按给药途径（临床） 胃肠道 非胃肠道（注射、呼吸道、皮肤、粘膜、腔道） 2）按分散系统（研究） 按药物粒子大小（分散度）排序： 低分子溶液高分子溶液胶体溶液乳剂混悬剂固体制剂 气体分散型（溶液、乳剂、混悬剂） 3）按形态（大众化） 固、液、气、半固体 （本药剂

3、学为综合分类）,三、药剂学的任务 1）基本理论的研究； 2）六个研发： 新剂型；新辅料；新设备；中药；生物技术制剂；医药新技术。 四、药剂学的分支学科1）物理药剂学2）工业药剂学3）生物药剂学4）药物动力学5）临床药学 五、药剂学的发展,六、药典与处方简介,、药典 ）药典的概念： 一个国家收载药品标准、规格的法典 ）药典的特点 A、权威编辑出版； B、政府执行，有法律约束力； C、收载药品-疗效确切、副作用小、质量稳定 （制剂3要素）；并且明确质标； D、反映医药科技与生产的水平。,）中国药典的主要构成 凡例（总说明） 正文（主要内容） 附录（制剂通则和通用检查方法） （制剂通则：剂型的概念、

4、一般标准、常规检查方法等）,、处方 处方的概念 医疗和生产部门用于药剂调剂的重要书面文件。 类型 法定处方：药典、部标、国标收载的，有法律约束力； 协定处方：根据本医院或本地区需要制定，医院药剂科用于常用 药物大量配置和贮存； 医师处方：医师对个别病人用药的书面文件，具有法律、技术、 经济意义；,第二章 液体制剂,一、概述 （一）概念、特点、分类和质量要求 1.概念：药物分散于适宜介质液体型制剂（内、外用） 2.特点:(1)分散度大、吸收快,作用迅速; (2)给药途径广,可内服也可外用; (3)易于分剂量,服用方便; (4)能减少某些药物对胃肠道的刺激性; (5)可提高药物的生物利用度; 不足

5、:(1)稳定性差; (2)携带、运输和贮存不方便; (3)水性液体易霉变; (4)非均匀性液体易分层或沉淀。 3.质量要求 (1)均相液体应澄明；非均相应粒子均匀；(2)浓度准确;(3)口服应外观口感好；外用应无 刺激、过敏等;(4)应具有一定的防腐力,保存和使用过程中不应发生霉变;(5)包装容器适宜. 4.分类： (1)按分散系统分类 溶液（低、高分子）溶胶乳剂混悬剂（粒子） 均相液体 非均相液体 且低分子溶液剂也称溶液剂 溶胶剂又称疏水胶体溶液 (2)按给药途径：口服、外用（皮肤、五官科、腔道等）,溶剂的作用和条件 1.溶剂（溶解药物、提高稳定性、增加溶解度） 1:作用:溶解和分散药物(液

6、体制剂的溶剂,对溶液剂来说可为溶剂,对非均相液体制剂来说作为分散介质) 2:条件;(1)对药物具有较好的溶解性和分散性; (2)化学性质稳定,不与药物或附加剂发生反应, (3)不影响药效的发挥和含量测定; (4)毒性小、无刺激性、无不适的臭味。 药物+液体分散介质 附加剂 液体制剂 （ 基本组成） 防腐、着色、调味剂 均相：溶液剂=基本组成+ 增溶剂+稳定剂 助溶剂 潜溶剂 非均相：混悬剂=基本组成+助悬、絮凝、润湿剂 乳剂=基本组成+乳化剂,二、液体制剂的溶剂和附加剂,液体制剂常用的附加剂 1：增溶剂：具有增溶能力的表面活性剂。 被增溶的物质称为增溶质。 增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的

7、作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。 常用的增溶剂为：聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类 2：助溶剂：指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物，以增加药物在溶剂（主要是水）中的S。这第三种物质就是助溶剂。 多为低分子化合物（不是表面活性剂），与药物形成络合物。 3：潜溶剂： 在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的S出现极大值，这种现象称潜溶。 与水形成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。,4：防腐剂： （1）防腐措施：防止污染（处方和工艺、环境和人员、贮存和使用） （2）加抑菌剂 a: 对羟基苯甲酸酯类：亦称尼泊金类。抑菌作用随烷基C数增加而增

8、加，但S则减小，丁丙乙甲酯，丁酯的抗菌力最强，S却最小；混合使用有协同作用； b:苯甲酸及盐：分子型作用强，通常在酸性条件下使用效果好，最适PH是4，PH增加，抑菌作用降低；常与羟苯酯合用（防霉、发酵），苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%-0.1%联合应用防止发霉和发酵最为理想； c:山梨酸及其盐：本品的防腐作用是未解离的分子，在PH4水溶液中效果较好； d苯扎溴铵:（新洁尔灭）：为阳离子表面活性剂； e:醋酸氯己定: （醋酸洗必泰）广谱杀菌剂 f:其他防腐剂：挥发油等 5：矫味剂（矫苦、咸味） 甜味剂：天然（甜菊苷）和合成（糖精钠）；糖和无糖（甜菊苷、阿司帕坦-蛋白糖/糖尿病/肥胖患者，糖精

9、钠、甘露糖、甘油、山梨醇等） 芳香剂：改善气味 胶浆剂：粘稠缓和，干扰味觉 泡腾剂：将有机酸与碳酸氢钠混合后，遇水产生大量二氧化碳麻痹味蕾（对盐类的苦、涩、咸有改善）。 6：着色剂：天然色素和人工色素 7：其他附加剂：抗氧剂、PH调节剂、金属离子络合剂等,低分子溶液剂（必备条件：药物要有治疗所需的S） 包括：溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、酊剂、醑剂、甘油剂、涂剂等 醑剂：系指挥发性药物的弄乙醇溶液。可内服或外用。凡用于制备芳香水剂的药物一般都可以制成醑剂。（溶解法，蒸馏法） 甘油剂：系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。（溶解法，化学发应法） 涂剂：指用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤或口腔，喉咙黏膜

10、的液体制剂。大多数为消毒、消炎药物的甘油溶液。 酊剂：系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成，可供内服或外用。酊剂的浓度除另有规定外，含有毒剧药品（药材）的酊剂，每100ml相当于原药物10g，其他酊剂每100ml相当于原药物20g 酊剂中乙醇最低浓度为30%；酊剂久贮会发生沉淀，可过滤除去，再测定乙醇含量、有效成分含量，并调整至规定标准，仍可使用。（溶解法或稀释法、浸渍法、渗漉法） 增加S的方法 成盐；引入亲水基；加入助溶剂,三、溶液剂、糖浆剂、芳香水剂概念、有关特点及制备方法,四、溶胶剂和高分子溶液剂概念、性质及制备方法,高分子+溶剂(水、非水)均相液

11、体 亲水性高分子溶液剂（胶浆剂） 非水性高分子溶液剂 溶胶的构造和性质： （1）结构：溶胶的双电层构造 双电层 Fe(OH)3m nFeO+ (n-x)CL-x x CL- 固体微粒 本身解离或 被吸引的反离子 少部分发反离子扩散到溶液中 吸附溶液中某种离而带有的电荷 胶粒吸附层 扩散层 双电层之间的电位差称为电位，吸附层中的反粒子越多， 电位就越低，反之； 电位越高斥力越大，可防止胶粒碰撞时发生聚结，溶胶也越稳定； 电位降至25mV以下时，溶胶产生聚结不稳定性。,*溶胶剂对带相反电荷的溶胶及电解质极其敏感，将带相反电荷的溶胶或电解质加入到溶胶剂，由于电荷被中和使电位降低，同时减少了水化层，使

12、溶胶剂产生聚结进而产生沉降。 向溶胶剂中加入天然的或合成的亲水性高分子溶液，使溶胶剂具有亲水胶体的性质而增加稳定性，这种胶体称为保护胶体。,亲水性高分子溶液的胶凝性,四、混悬剂 概念、质量要求、稳定性、常用稳定剂及质量评价 1 .概念 ：难溶性固体微粒（0.510um） 、非均相、不稳定体系 难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂.分散截肢大多是水,也可用植物油. 2.制备条件：大剂量(药物的剂量超过了S而不能以溶液剂形式应用时)、难溶性药物、混合析出沉淀、为了使药物产生缓释 不宜：剂量小的药物、毒剧药,3.物理稳定性（混悬剂主要存在此问题，混悬剂中药物微粒的分散度大，

13、使混悬的微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态，疏水性药物的混悬剂比亲水性药物存在更大的稳定性问题。） 1）混悬粒子的沉降速度：（Stokes定律）（注意变形） V=2r2(1- 2) g/ 9 1微粒的密度；2介质的密度。V越大，动力稳定性越小。 增加动力稳定性的方法：尽量微粒的r,以V； 分散介质的，以 1- 2；所以要加入高分子助悬剂，这样在增加介质黏度的同时，也减小固体微粒和分散介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。 2）微粒的荷电与水化：电解质敏感，亲水性药物水化稳定作用；（a：微粒荷电产生排斥作用b水化膜存在，阻止微粒间的聚结）,3）絮凝与反絮凝：电位控制在202

14、5mv，恰好产生絮凝。（加入适当的电解质，使电位降低，以减小微粒间电荷的排斥力， 电位降低到一定程度，混悬剂的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态） 絮凝 絮凝剂（电解质）：降低电位（引力稍大于斥力） 反絮凝剂（电解质）：增加电位（斥力引力）（向絮凝状态的混悬剂加入电解质，使絮凝状态变为反絮凝状态的这一过程叫反絮凝） 电解质为中性，以高价离子为主 因为：价数增加1，效果增加10倍 4）结晶增长与转型（加抑止剂：高分子材料或表面活性剂） 微粒，溶解度，小大粒子；多晶型溶解度不同 5）分散相的浓度和温度 同一分散介质中分散相的浓度增加，混悬剂的稳定性降低； 温度影响更大，冷冻可破坏混悬剂

15、的网状结构，使稳定性降低。,4. 制备方法 ： 1）分散（粉碎液体介质中分散） 2）凝聚法（物理法药物溶液中使药物结晶 、化学法 化学反应生成难溶性药物微粒） 5. 常用稳定剂 1）助悬剂:（增加分散介质粘度；微粒亲水性；防止结晶转型） 低分子甘油、糖浆；高分子（树胶、纤维素类） 硅皂土（PH7，更好）和触变胶（单硬脂酸铝+植物油，触变性-凝胶与溶胶恒温转变的性质） 2）润湿剂：增加微粒润湿性（HLB711之间的表面活性剂，eg:聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等） 3）絮凝剂和反絮凝剂（用量不同絮凝剂也可是反絮凝剂；过量絮凝剂反絮凝剂）,6、质量要求 1）药物化学性质稳定，使用和贮存期

16、间含量合格； 2）粒径根据需要而不同； 3）粒子沉降应很慢，不应结块，轻摇后应均匀分散； 4）粘度适宜； 5）外用应容易涂布 7、质量评价 1）粒子大小的测定及分布 2）沉降容积比的测定（F=10）：F，稳定性；F=V/V0=H/H0（V0、H0为沉降前混悬液的体积和高度，相应其他的是后的）以H/H0为纵坐标，沉降时间t为横坐标作图，得沉降曲线比较缓慢降低可认为处方设计优良，但较浓的混悬剂不适用于绘制沉降曲线， 3）絮凝度的测定（1）： ，稳定性是比较混悬剂絮凝程度的重要参数， =F/F= V/V0 = V V /V0 V 表示由絮凝引起的沉降物容积增加的倍数， 越大，絮凝效果越好。 4）重新

17、分散试验 5）电位的测定： 电位25mv-混悬剂呈絮凝状态；50-60mv-反絮凝 6）流变学,五、乳剂 概念、特点、稳定性和常用乳化剂 1 .概念 ：微小液滴（0.110um）分散于不相混溶的液体、非均相 分散相 内相 非连续相(形成液滴的液体) 分散介质 外相 连续相(另一液体) 基本组成:水相(W)+油相(O)+乳化剂 2.分类：o/w、w/o；复乳（多重乳剂）：o/w/o、w/o/w(我认为区别主要是看外层) 乳剂的类型: (1)普通乳：1100um (2)亚微乳：0.10.5um、 iv用乳剂应为亚微乳（0.250.4um） (3)微乳（胶团乳、纳米乳）：0.010.10um 3.特

18、点：热力学不稳定体系； 分散度大、生物利用度； （外用）渗透性、刺激性； （iv、im）缓控释和靶向性 口服、外用、肌肉或静脉注射,4.常用乳化剂 乳化剂应具备：（1）应有较强的乳化能力，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜 （2）应有一定的生理适应能力 （3）受各种因素的影响小 （4）稳定性好 乳化剂的种类：1）表面活性剂：具有叫强的亲水基和亲油基，乳化能力强，性质比较稳定，易在乳滴周围形成单分子乳化膜。 阴离子型乳化剂：毒性大不常用，eg:硬脂酸钾，十二烷基硫酸钠 非离子型：单甘油脂肪酸酯、脂肪酸梨坦（span司盘）、聚山梨酯（tween吐温）、卖泽（myrj）、苄泽、泊洛沙姆 2）天然乳化剂：

19、亲水性强，能形成O/W型乳化剂，有较的粘度，能增加乳化剂的稳定性，需加入防腐剂。 eg：阿拉伯胶（常与西黄耆胶、琼脂等混合使用）、西黄耆胶、明胶、杏树胶、卵黄 3）固体微粒：固体微粒膜，亲水为o/w（接触角90），eg：氢氧化锌、氢氧化钙 4）辅助乳化剂：增稠（水相、油相）,5.乳化剂的选择原则： 1）乳剂类型：HLB 2）给药途径（口服：无毒的天然乳化剂和亲水性高分子乳化剂 注射：磷脂、泊洛沙姆等 外用：对局部无刺激性，长期使用无毒性）； 3）乳化剂性能（乳化剂性能强、性质稳定、受外界因素的影响小、无毒无刺激性） 4）混合乳化剂（HLB值的加和性）（调整乳化油需要改变的HLB值；增加乳化膜牢

20、固性；增粘增稳定；非离子型乳化剂可以混合使用如司盘+吐温、非离子可以跟离子型混合使用；但必须符合油相对HLB值的要求） 6.乳剂形成条件： 降低界面张力；适宜乳化剂；形成牢固乳化膜（单和多分子、固体微粒）；相体积比（50%),7. 制备方法 药物加入：脂溶性物质溶油相；水溶性物质溶水相 1）干胶法（油中乳化）：乳化剂先加入油相 2）湿胶法（水中乳化）：乳化剂先加入水相 3）两相交替加入法、新生皂法和机械法 制备机械：搅拌装置、乳匀机、胶体磨、超声波乳化 微乳制备：含辅助成分（表面活性物质） 复乳制备：一级乳二级乳（二步乳化）,8.稳定性 （4个阶段的概念） 分层絮凝转相合并与破裂 分层：分散相

21、粒子上浮或下沉的现象； 絮凝：乳滴发生可逆的聚集； 转相：条件的改变而改变乳剂的类型； 合并与破裂：乳滴表面乳化膜破坏导致乳滴变大。 9.质量评价： 粒径大小及其分布（与类型有关） 分层（加热、离心加速试验） 乳滴合并速度和稳定常数,六、其他液体药剂及包装与贮存 合剂、洗剂、搽剂、滴鼻剂的概念及应用 1.合剂：一种或一种以上药物成分、水为溶剂、内服液 滴剂除外； 有溶液、混悬和乳剂型（应具有防腐力） 2.洗剂：专供涂抹、敷于皮肤、外用液 介质：水和乙醇 应用：消毒、消炎、止痒、收敛、保护等局部作用 3.搽剂：专供揉搽皮肤表面用 镇痛、抗刺激的搽剂多用乙醇为溶剂 4.滴耳剂：滴入耳腔道、外用 最

22、好为弱酸性（炎症时碱性） 5. 滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、灌肠剂、灌洗剂、涂剂概念与应用,第三章 灭菌制剂与无菌制剂,一、注射剂 （一）概念、分类和特点 1概念：注入体内、灭菌（溶液、乳状液和混悬）液、无菌粉末或浓溶液（使用前溶解或稀释）。 2.分类：溶液、乳剂、混悬、无菌粉末 （油溶液和混悬液具有缓释性） 3.特点：（吗啡为第一个注射剂） 优点：药效迅速、作用可靠、剂量准确；不宜口服药和不能口 服病人；定位、缓控释、定向等 缺点：使用不便、疼痛；过程复杂、价高；安全性差等,4.、给药途径 iv（550ml，可50ml，不含抑菌剂）锥管 （肌注 im（15ml，刺激性）皮下（12ml、水溶液）皮

23、内（0.2ml皮试） 5、质量要求 无菌、无热原、pH（49）、渗透压（等渗或高 渗）、澄明度和澄清度（浊度）、不溶性微粒、 安全性（降压、刺激等）,（二）常用溶剂和附加剂 1.注射用水概念及质量要求 纯化水：原水经蒸馏、离子交换、反渗透等方法制备的供药用，不含任何附加剂。 注射用水：纯化水经蒸馏，无热原水。 灭菌注射用水：注射用水经灭菌，临床用。 注射用水：80或灭菌后保存、65循环保存 制备方法：多效汽压式塔式蒸馏水器 质量要求：一般蒸馏水质标热原合格,2、其它注射用溶剂 1）注射用油（外观和内在质量） 外观：无异嗅和酸败；澄明（10） 内在：碘值（126140）、皂化值（188195）、

24、酸值（ 0.1）；过氧化物等（内控指标） 2）其他（增溶、提高稳定性） 乙醇（iv50%，im10%）、甘油（150%）、 丙二醇（1,2-PG）（130%）、PEG（300400， 150%） 、 苯甲酸苄酯和二甲基乙酰胺DMA（慢性毒性） 4. 附加剂,（三）热原（概念、性质、污染途径、除去方法） 1.热原概念：微量恒温动物体温异常升高（G-最强） 组分：热原=微生物代谢产物=内毒素=脂多糖 2.性质： 耐热、水溶、可滤、不挥发（雾滴）、 易吸附和不耐强酸、强碱、强氧化剂和超声波（除去方法） 3.污染途径（处方、工艺环境、使用中） 1）溶剂、原辅料 2）容器、管道、器具、设备和环境 3）输

25、液器附件等,4.除去方法 器具：强酸、碱和氧化剂、高温 药液：吸附（注射用活性炭）、滤过（石棉板和10nm微孔滤膜） 制水：离子交换、凝胶滤过、反渗透法,（四）溶解度和溶解速度 1.溶解度概念、影响因素和增加溶解度方法 1）溶解度概念： 一定温度（气体在一定压力）、一定量溶剂、最大溶解量（饱和溶液）； 中国药典分成7类： 极易溶、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶、几乎不溶或不溶。 2）影响因素 药物和溶剂特性（相似相溶）、温度（吸热、放热） 晶型（无定型亚稳态稳态）、粒子大小（微粉化时） 第三种物质（增溶剂、助溶剂等）,3）增加溶解度的方法 制成可溶性盐和亲水性修饰（药化方法） 调节pH和混合溶

26、剂（潜溶性） 加助溶剂（络合物、复合物）和增溶剂（表面活性剂） 影响增溶的因素：药物和增溶剂（表面活性剂）性质、用量、加入次序 概念：助溶、潜溶、增溶 2.溶解速度的概念及影响因素 溶解速度：单位时间的溶解量；单位时间内溶液浓度的增加量 影响因素：温度、粒度、搅拌速度,（五）滤过 1、滤过的概念 固液混合物强制通过多孔性介质 固-液分离 2、滤过的原理、方法、影响因素和滤过器 1）原理： 介质滤过：表面和深层截留（固含量0.1）， 如滤膜； 滤饼滤过：逐渐增厚的滤饼层的拦截颗粒作用（固含量1）如砂滤棒、垂熔玻璃滤器。 2）方法： 常压、减压和加压（包括高位静压） 3）影响因素： Poiseui

27、le公式（表述液体的流动） 压力、滤液粘度、滤材孔径及长度 助滤剂（防止空隙堵塞，提高滤过效率）：纸浆、硅澡土、滑石粉和活性炭（铺层或混入）,4）滤过器：砂滤棒（钛棒）、垂熔玻璃滤器、微孔滤膜 A、砂滤棒（粗、中、细号）：粗滤用，滤速快，价廉 易脱砂、吸附、pH改变、难清洗 B、垂熔玻璃滤器：精滤或膜滤前的预滤 特点与砂滤棒相对应 3号：常压滤过；4号：加压或减压；6号：无菌滤过 C、微孔滤膜：精滤或终端滤过（超滤膜） 孔小、均匀、截留强、稳定；轻薄、滤速快；一次性使用，无交叉污染 可分：耐水、耐有机溶剂膜（聚四氟乙烯：耐酸碱和有机溶剂） 滤前在注射用水中浸泡12h（70） 应用：提高澄明度，

28、除菌（0.22和0.3um），提高安全性（临床用）,（六）注射剂的制备 1.容器及处理方法（甩水、加压喷射） 1）材质：硬质中性玻璃、钡和锆玻璃（耐酸碱） （棕色、琥珀色）含氧化铁（注意相互作用） 要求： 无色透明（棕色除外）；低膨胀、耐热；物理强度和化 学稳定；熔点低，不得有气泡、麻点、砂粒。 灭菌： 120140干燥；180干热灭菌1.5h （冷却在洁净区，存放时间24h） 2.注射液配制、滤过、灌封、灭菌和检漏 1）原辅料应为注射级（小样试制） 2）投料量：含量折算；结晶水；酌情增加投料,3）配制方法： 稀配法（质量好）、 浓配（加活性炭：脱色、除热原、助滤、提高澄明度；注意碱性液中“胶

29、溶”） 4）滤过：高位静压和加压，减压（易污染） 5）灌封：拉封熔封（通N2CO2，pH问题） 6）灭菌和检漏（用色水） 15ml：100，30min；1020ml， 100，45min； F08进行验证 从配制灭菌生产时间应12h（一般） 一般宜采用115以上30min灭菌（耐热药物） 3.质量检查： 澄明度、无菌、热原（鲎试剂：0.0001ug；家兔：0.001ug）、降压物质检查 一般项目（装量、pH、鉴别、含量和有关物质、刺激性、毒性等）,（七）空气净化技术 1.概念：创造洁净空气为主要目的的空气调节措施 工业净化（尘埃）生物净化（尘埃+细菌） 2.标准与测定方法 洁净室：正压；182

30、6；4060%RH 测定方法：光散射、滤膜显微镜、比色法等 3.空气滤过的原理及影响因素 （粉尘与空气分离） 1）分类：表面和深层滤过（0.5um和5.0um为标准） 2）原理：惯性、扩散、拦截、静电、重力和分子间力等 3）影响因素：粒径、风速、纤维直径和密实性，附尘 （再飞散，定期清洗） 4.滤过器：初效（5um）；中效（1um）；高效（1um）,5.洁净室的设计 洁净区域总体要求（4区域） 生产区：无要求；控制区：10万级； 洁净区：1万级（一般无菌）；无菌区：100级 洁净室的布置与内部结构 人、物流及其净化 气流形式 层流（平行流，用于100级；分水平和垂直流） 乱流（即紊流） 送风与

31、回风,（八）注射剂的灭菌及无菌技术 1、灭菌的概念和物理灭菌法 概念：用热力或其他适宜方法将物质中的微生物杀 灭或除去的方法。 防腐（抑制繁殖）和消毒（杀灭病原微生物） 2、分类：,3、物理灭菌法 （包括：干热、湿热、射线和滤过灭菌） 1）干热：火焰（耐火器具）； 干热空气（耐热器具、油脂类和耐高温物质，一般温度160）橡胶、塑料等不适用。 2）湿热（穿透力强、效率高） 煮沸：3060min（效果差，加抑菌剂提高） 流通蒸汽：100 ，3060min（芽孢不能保证）；不耐高热制剂的灭菌 热压：饱和水蒸气（100，耐热物质）；灭菌可靠，广泛使用。 （115，30分；121，20分；126，15分

32、） 热压灭菌柜注意：排尽空气、饱和蒸汽、灭菌温度和时间（按药液温度）、标准操作 湿热灭菌影响因素： 细菌种类与数量； 药物性质与灭菌时间； 蒸汽和介质性质（酸性碱性中性） 低温间隙：6080，1h，放置24h，重复35次（热敏）,3）射线（应注意安全性和稳定性） 射线：60Co和137Cs（维生素、抗生素、生物制品、中药制剂等）常温、穿透性强、热敏药；费高，药物降解。 紫外线：254nm作用最强，表面灭菌 微波：300兆赫300千兆赫（适用水性液的灭菌） 4）滤过灭菌 （0.20.3um微孔滤膜，G6或6号垂熔滤器） 应进行无菌检查，滤器使用8h,4、D值与Z值、F与Fo值等参数 D值：一定温

33、度下，杀灭90%的微生物所需的时间。D微生物耐热强 Z值：使D值减少到原来的1/10。所需提高的温度数（通常取10） F值（干热灭菌）：在一系列温度下给定Z值所产生的灭菌效果，与参 比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同所相当 的灭菌时间（min） F0值（湿热灭菌）：归结到（121，Z=10）标准条件； 即相当于 121热压灭菌杀灭容器中所有微生物所需时间； 亦称标准灭菌时间（以嗜热脂肪芽孢杆菌为指示 菌）； F0值可作为灭菌过程的比较参数，单位是时间，但不是“时间”的量值,5、 化学灭菌（器具、环境等） 化学药品直径触杀（繁殖体有效、芽孢无效） 蒸汽：适用室内 环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸、

34、PG和甘油 药剂：设备、器具 苯扎嗅（氯）铵、酚类、75%乙醇等 6、 无菌操作法（在无菌条件下的操作） 进无菌室物料、容器、器具应预先灭菌 安瓿（150180，23h热压灭菌） 橡皮塞（121，1h热压灭菌）,二 输液: 概念和质量要求 1.概念：大剂量注射液、静脉给药 2.种类：电解质、营养、胶体和含药输液 3.质量要求：同注射剂。 无菌、无热源、等渗、Ph4-9；微粒检查、不得加抑菌剂、澄明度合格；,4.制备工艺（配制灭菌5um； -20条件下6个月（有效期） 血浆代用品：右旋糖苷、羟乙基淀粉、PVP,营养输液和血浆代用液的概念、种类、质量要求,三:注射用无菌粉末 （适合热敏、易水解药）

35、 1、无菌分装产品：无菌粉末（经无菌处理得）分装产品 （生产前测定物料的热稳定性、临界相对湿度、粉末晶型） 2、冻干制品：无菌水溶液冷冻干燥冻干制品 （优点：稳定、质地疏松、易溶、含水量低(13%)、微粒少） 3、冷冻干燥的基本原理 将药液冻结至冰点以下的固体，在高真空条件下加热，使水蒸汽直接从固体中升华而干燥。 制备工艺： 预冻（速冻或慢冻，低于共熔点1020）升华干燥（减压） 再干燥,四:新产品试制的主要工作 主要工作： 1、处方与工艺设计前的基础工作 2、注射剂的类型与注射的途径及剂量的确定 3、初步稳定性考察、安全性的考察（毒性、溶血性、局部刺激性）和渗透压的调节 渗透压调节及其计算方

36、法 冰点下降法：-0.52（等渗）；公式w=(0.52-a)/b 氯化钠等渗当量：与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量 等渗溶液：渗透压与血浆相等的溶液（物理化学概念） 等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液（生物学概念）,五:滴眼剂1. 概念和质量要求 1）概念：直接用于眼部、外用、无菌液体制剂 2）质量要求： 基本同注射剂， pH 、渗透压、无菌、澄明度 。 但：pH（59，68为佳）；眼外伤制剂应：绝对无菌，单剂量包装，不加抑菌剂；玻璃屑、粘度（延长时间，提高疗效，减少刺激）,2. 吸收途径和影响因素 1）吸收途径： 角膜前房虹膜 结合膜巩膜眼球后部 2）影响因素（损失、消除、药物性质、粘度、表

37、面张力、刺激性） 两相溶解脂溶性水溶性（角膜） 水溶性药物易通过巩膜 3. 附加剂和制备过程 附加剂：pH调节（常用磷酸盐、硼酸盐，抑菌作用）；渗透压（NaCl)；抑菌剂(有机汞等)；粘度（MC、PVA、PVP）、稳定剂、增溶剂、助溶剂等 制备过程 灭菌后无菌灌封,第四章 固体制剂 -1,一、粉体学简介 粉体学概念、性质和粉体的应用 1、粉体学概念 研究固体粒子集合体的表面性质、力学性质、电学性质等内容的应用科学。,2、粉体的性质： 1）粒径和测定方法 熟悉筛、目、粒径的对应数值； 2）比表面积 3）空隙率 4）密度 真密度粒密度松密度（堆密度、表观密度） 5）流动性 （注意：休止角40o 、

38、流出速度） 改善流动性的方法：制粒、粗粉、球形、干燥、助流剂 6）吸湿性 （注意：CHR定义、混合物的CHR计算、意义） 7）润湿性,3、粉体在药剂学中的应用 粉体颗粒的粒度将影响： 1）外观、色泽、味道、含量均匀性 2）毒副作用、释药速度、生物利用度 3）稳定性（化学、物理）和制备工艺,二、散剂 1、散剂的概念和特点 散剂的概念：一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。 可内服或外用。 散剂的特点： 1）粒度小、比表面积大、易分散、起效快； 2）外用覆盖面大，具保护、收敛等作用； 3）制备简单，易于分剂量； 4）运输、贮存方便。,2、散剂的制备方法、质量检查与包装储存 制备工艺流程： 物料

39、前处理粉碎筛分混合分剂量质量检查包装贮存 质量检查： 均匀度；水份（9.0%）；装量差异 （限度）； 包装贮存： 密闭防潮 CHR的意义,3、散剂的常用设备,三、颗粒剂 1、颗粒剂的概念和特点 颗粒剂的概念：将药物与适宜的辅料配和而制成的颗粒状制剂。 颗粒剂的特点：1）可直接吞服或水中冲饮； 2）应用方便，溶出、吸收快； 3）分为可溶、混悬和泡腾型。 2、颗粒剂的制备方法、质量检查与包装储存 制备方法：制软材制粒干燥整粒袋装 质量检查：1）外观 2）粒度（1号筛的重量8%） 3）干燥失重2.0% 4）溶化性（可溶、混悬和泡腾型要求不同） 5）装量差异,四:片 剂（Tablets） 一、概述 1

40、.片剂概念和特点 1）概念： 药物+辅料均匀混合片状制剂 2）特点： A、性状稳定、剂量准确、生产成本及售价较低； B、运输、贮存、携带、使用方便； C、可制成速释、缓控释、咀嚼、口含等不同类型。,2.种类和质量要求 1）分类及基本定义（关键词）： 普通压制和包衣片 咀嚼片、口含片、舌下片、口崩片 泡腾片、分散片（211、3分钟、180m） 多层片、植入片（无菌）、溶液片（外用） 缓、控释片 2）质量要求 硬度、外观、含量与片重、脆碎度、溶出度与释放度、卫生学等,二、片剂常用辅 料 分为四类：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂,1、填充剂,2、润湿剂（起粘）和粘合剂,3、崩解剂（吸水膨胀或产气）,

41、崩解剂加入方法： 内加（25-50）、外加（75-50）或内外加（片重的5-20）,4、润滑剂（助流、抗粘、润滑剂）,三、粉碎、筛分与混合,（一）.粉碎 1、粉碎的概念 将大块物料破碎成小颗粒或粉末的过程。 2、粉碎方法 闭塞与自由、开路与循环、干法与湿法、混合和单独、低温粉碎 3、粉碎设备 球磨机：贵重、无菌、干湿均可、可加入惰性气体保护 冲击式粉碎机：万能粉碎机 气流式粉碎机：超微粉碎（3-20m）热敏性、低熔点、无菌 胶体磨：混悬剂、乳剂 4、影响因素 物料的性质 产品粒度要求 粉碎设备,（二）. 筛分 1、筛分的概念 将粒子群按粒子的大小、比重、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法

42、。 2、影响因素 粒径范围、形状、含湿量、设备 3、设备 旋动筛：测定粒度分布；少量、剧毒、刺激性药物使用 振荡筛：振荡具有三维性 冲眼筛：金属、不易变形；适用药丸 编织筛：金属及非金属；可用于细粉，对药物稳定 注意：粉末粒度的分级,（三）.混合 1、混合的概念 两种以上组分的物质均匀混合的操作。 2、混合方法 搅拌、研磨、过筛 小剂量、剧毒、贵重药物（等量递增） 3、设备 容器旋转（V型、水平转筒）和容器固定型（槽型）,四、制粒、干燥与压片,（一）、制粒 1、制粒目的 A、改善原辅料的流动性，增大物料的松密度，使空气逸出 ； B、改善了原辅料的粘合性、可压性； C、避免粉末分层； D、小剂量

43、药物通过制粒达到含量均匀、分散良好、色泽均匀； E、避免细粉飞扬； F、适宜的润湿剂和粘合剂可增加溶出速率。 2、湿法制粒与干法制粒的方法 3、其他制粒方法与设备特点 挤压、流化、喷雾、高速搅拌,（二）、干燥 1、概念 利用热能除去湿物料中水份或其它溶剂的操作过程。 2、方法 操作方式-连续及间歇； 操作压力-真空及常压； 热量传递方式-传导、对流、辐射、介电。 3、基本原理 当物料表面的水蒸汽压大于热空气中的水蒸汽分压时，物料表面水蒸气 扩散，物料水分气化，物料内部的水分向表面迁移。 平衡与自由水（除去难易程度） 结合与非结合水分（物理化学、机械） 干燥速率（定义）和相对湿度RH,4、干燥的

44、影响因素 恒速干燥阶段（类似纯水气化） 受物料外部条件的影响，取决于物料表面水分的气化速率。 降速干燥阶段， 物料内部水分向表面扩散，取决于物料的结构、形状、大小。 （注意：临界点、强化途径的概念 ） 5、干燥设备 箱式、流化、喷雾、红外、微波、冷冻,（三）、整粒与混合 目的 润滑剂和挥发油 空白颗粒法,（四）、压片 压片的重要前提条件：良好的流动性和可压性 压片机 ：单冲和多冲 1、制粒压片和直接压片的方法 （1）、湿法制粒压片 制软材制粒干燥整粒总混 压片 （2）、干法压片（遇湿热不稳定的药物） a.结晶压片；结晶性药物（可压性及流动性好） b.干法制粒；湿、热敏感性药物 c.粉末直接压片

45、；对辅料、压片机有较高的要求,2、片剂成型 片剂成型物理压缩 1）挤压颗粒 塑性及弹性形变具有较大比表面积和自由能的新生颗粒 以较强的结合力+ 静电力 片剂 2）挤压颗粒局部升温 熔融 重结晶形成固体桥片剂,3、片剂成型影响因素 （1）药物可压性。 塑性可压性好； 弹性 可压性差 （2）熔点和结晶形态。 熔点低，硬度大； 立方和树枝状结晶可压性好，鳞状及针状结晶不能直接压片； （3）处方4大辅料。 粘合剂量大，易成型；润滑剂量过大会降低颗粒间结合力 （4）水分。 适宜水分：润滑颗粒，使其靠近利于成型；利于形成固体桥； （5）压力和加压时间。 压力大，加压时间长利于成型,4、片剂制备中可能发生的

46、问题及解决方法 （1）裂片 （2）松片 （3）粘冲 （4）片重差异超限 （5）崩解迟缓 （6）溶出超限 （7）片剂含量不均匀,5、固体制剂溶出理论,Noyes-Whitney方程（溶出理论）用以说明固体药物的溶出规律： dC/dt=k S Cs dC/dt溶出速度 K为溶出速度常数 S溶出质点暴露于介质的表面积（药物粒子的表面积） Cs药物的溶解度 溶出度：药物粒径；共研磨；固体分散体； 载体吸附,6、片剂的崩解机理及影响因素,1）崩解机理 a、可溶性成份溶解形成孔洞，片状难以维持而 蚀解溃碎； b、原颗粒间“固体桥”溶解，结合力消失； c、遇水产气辅料的存在； d、吸水膨胀，片剂结合力被瓦解

47、； e、湿润性。吸水后产生润湿热，使内部空气膨 胀，造成崩解。,（2）崩解影响因素 a、原辅料的可压性； 可压性好，崩解慢。 b、颗粒的硬度； 颗粒硬度小，易压碎，片孔小，崩解慢。 c、压片力； 压力大，崩解慢。 d、表面活性剂； 疏水性片剂表面接触角大于900，水分无法透入空隙，崩解难； 亲水性药物不加。 e、润滑剂； 疏水性润滑剂，不利于水分透入。 f、粘合剂； 粘合剂用量大，崩解慢； g、崩解剂； h、片剂贮存条件；,五、包衣 1.目的 a、控释 b、缓释 c、掩味 d、防潮、避光、隔离空气 e、防止配伍变化 f、改善外观 2、种类 a、糖衣 b、薄膜衣；（胃溶、肠溶、水不溶衣）,2、包

48、衣方法 1）滚转包衣：包衣锅 2）悬浮包衣：流化或沸腾包衣 3）压制包衣：干法包衣 3、包衣设备 普通包衣锅、高效包衣锅,4、包衣材料与工序,包衣辅助性辅料： 增塑剂丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、 硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯 遮光剂二氧化钛 色素苋菜红、胭脂红、柠檬黄等食用色素,六、片剂的质量检查、包装储存 1、外观性状 2、片重差异 3、硬度 （29.439.2N）和脆碎度（70%)和释放度 5、包装 七、片剂的处方设计及举例 处方分析,第五章 固体制剂-2(胶囊剂、滴丸和膜剂),一、胶囊剂 1、胶囊剂的概念、特点、分类 胶囊剂的概念：“填装”硬胶囊或“密封”于软胶囊固体制剂 胶囊剂特点 1）

49、、掩味或提高稳定性 2）、提高生物利用度 3）、液态药物软胶囊 4）、缓释或控释 胶囊剂分类 硬胶囊剂、软胶囊剂、肠溶胶囊剂（缓、控释）,2、胶囊剂的制备方法、质量检查与包装储存 制备方法： 1）硬胶囊：（注意工艺流程、环境条件、胶囊型号） 2）软胶囊：（注意囊壁组成、药物与附加剂、基质吸附率） 3）肠溶胶囊：甲醛交联、包衣 质量检查： 1）外观； 2）水分；9% 3）装量差异； 4）崩解度与溶出度。 包装贮存 温度25，湿度60%RH，密闭贮藏,二、滴丸剂和膜剂 (一):滴丸剂 滴丸剂的概念、特点、制备方法 概念：固体或液体药物与适当物质（基质）加热熔化混均后，滴入不相混溶 的冷凝液中、收缩

50、冷凝而制成的小丸状制剂。多口服。 特点：1）设备简单，生产简易； 2）工艺可控、可增加易氧化或挥发性药物的稳定性； 3）液态药物固化； 4）吸收迅速、生物利用度高 5）发展了眼、耳等用药 滴制流程 药基质混悬或熔融滴制冷却洗丸干燥质检分装 制备要点： 选基质、设备（滴制口径）、恒温恒压、冷凝及时,(二)、膜剂 1.概念：单层或多层膜状制剂 （口服、口含、舌下或粘膜、皮肤表面覆盖） 2.特点：无粉尘，稳定性好、含量准确、起效快（或缓控释） 载药量少（适用于小剂量药物） 3.主要材料 1）天然高分子材料：成膜和脱膜性差；明胶、虫胶、阿拉伯胶等 2）合成高分子：成膜性能优，强度及韧度好、成膜和脱膜性

51、好 聚乙烯醇PVA（05-88，17-88）：水溶性、柔韧性好；聚合度分子量水溶性柔韧性；无毒无刺激，口服PVA不吸收 乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA：水不溶性、热塑性好，缓控释膜。 3）附加剂的类别。 4.制备方法： 均浆流延、压-融成膜法、复合制膜法（夹层膜用于缓控释）,(三)、涂膜剂 1、概念：高分子成膜材料药物溶解于有机溶剂外用涂布成膜的胶体溶液。 2、特点：成膜后有保护、延缓释药作用。制备简单，无裱褙材料。 3、成膜材料：聚乙烯缩甲乙醛、聚乙烯缩丁醛、火棉胶 有机溶剂：乙醇、丙酮、乙醚（或其混合液） 4、制备：材料药物溶解于有机溶剂（乙醇、丙酮、乙醚）,第六章 半固体制剂,一、软膏剂 1

52、、软膏剂的概念和质量要求 概念：药物基质混匀 一定稠度、半固体外用制剂 （皮肤、粘膜） 质量要求：均匀、细腻、无粗糙感；适当粘稠度易涂布；性质稳定；无刺激性、过敏性等，创面用应无菌等常规要求 分类：溶液、混悬和乳剂型 局部或全身用药 糊剂：固体含量25%的外用半固体制剂,2.常用基质 1）油脂性基质 ：包括烃类、油脂类、类脂类 凡士林+石蜡+羊毛脂 羊毛脂、蜂蜡和鲸蜡 （w/o辅助乳化剂，对o/w有稳定作用） 硅酮（即二甲基硅油） 不宜用于眼膏 2）乳剂型基质的乳化剂和稳定剂 “冷霜”（w/o）、“雪花膏”（o/w） 肥皂类：一价皂：钾、钠、胺 （o/w，忌阳离子） 多价皂：钙、镁、铝 （w/

53、o，耐酸性差） 高级脂肪醇等：十六醇、十八醇、SLS（SDS） 多元醇酯：吐温、司盘等表面活性剂 3）水溶性基质： 甘油明胶 PEG（4000+400） 水溶性高分子材料（如纤维素类MC、CMC-Na）,3.制备方法 研和法、熔和法和乳化法 研和法：小量制备 乳化法有3种方法：两相同时掺和、分散相连续相；连续相分散相 4.质量评价及包装贮存 1）质量评价：粒度、装量、微生物和无菌、主药含量、物理性 质、刺激性、稳定性；药物释放、穿透、吸收； 熔点、黏度和稠度；外观、pH值； 渗透试验（离体皮肤法和半透膜扩散法） 2）贮存：常温下避光、密闭，温度不宜过高或过低。,二、眼膏剂 1.概念：眼用、灭菌

54、软膏剂 2.特点：疗效持久、降低摩擦、适用水不稳定药物 3.质量要求： 与软膏剂相似，但不得有金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌； 手术和创伤用不得加抑菌剂和防腐剂 质量检查（特殊：金属性异物、颗粒细度） 4.制备方法： 与软膏剂相似；但生产环境要求类似注射剂,三、凝胶剂 1、 概念：均一、混悬和乳化型的胶状半固体制剂 2、分类： 单相分散系统：水性和油性； 双相分散系统：药物胶体微粒以网状结构存在液体中，混悬型； 3、常用基质： 卡波姆carbomer、海藻酸钠、纤维素衍生物（MC、CMCNa）、 液体石蜡脂肪油等 4、制备方法： 药物水基质（或已溶胀好）保湿剂防腐剂等混均 典型处方分析 5、质量检查

55、与包装、贮存： 质量检查： 最低装量、微生物限度、均匀、保持胶状 包装、贮存：避光、密闭，25以下（应防止结冰）,四:栓剂 1、栓剂概念、特点和质量要求 概念：药物+基质固体制剂（人体腔道） 种类：直肠、阴道、尿道等 特点 局部：通便、止痛、止痒、抗菌消炎等 全身：不受胃肠环境的影响；对胃肠无刺激；可避免肝首过； 吸收干扰小于口服；特殊病人便用； 给药不便。 质量要求 ： 外观、体内有效、体外适宜贮存,2. 常用基质 基质要求： （ 7点） 来源及组成、水值、熔距、固化点、皂化价、酸价、碘价等 1）油脂性基质（融化）： 可可豆脂 天然 多晶型 半合成脂肪酸甘油酯 合成脂肪酸酯 2）水溶性基质（

56、溶解）： 甘油明胶 PEG 非离子表面活性剂：吐温61、 Poloxamer188（Pluronic F68） 聚氧乙烯单硬脂酸酯（Myrij52“S-40”）,3. 影响吸收的因素 吸收机理：被动扩散 1）生理因素：给药距离（2cm）、pH和保留时间 2）药物性质：溶解度大、分子型、粒径小药物易吸收 3）处方组分：基质溶解特性与药物相反，利于药物释放吸收； 适宜表面活性剂有促吸收作用 4.制备方法 热熔（常用）、冷压和捏搓法 置换价：药物重量与同体积基质重量之比。 5.质量评价和 质量评价：重量差异、融变时限（油性30，水性60， ） 、熔距、 体外溶出和体内吸收 包装贮存:独立包装、一般贮

57、存30（应密闭、低温贮存）,第七章 气雾剂,一、气雾剂 1.概念： 药物+适宜抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中 制成的制剂（局部或全身作用） 内容物喷出形式：细雾状、烟雾状、泡沫状或细流 给药途径：呼吸道、皮肤和腔道（空间消毒与杀虫） 2.特点： 优点：起效快、稳定性高、生物利用度高，可避免首过、刺激性 小（创面）、 定量准确（多剂量） 不足：成本高、有一定危险性和毒性、吸收差异大、不适或抛射 剂的刺激性及毒性（多次给药部位）,3.其它属于气雾剂剂型的制剂概念和质量要求 1）喷雾剂：（不含抛射剂）借助手动泵的压力、压缩气体（空 气、O2、CO2、N2）将内容物雾化喷出。质标类似气 雾剂，内压较高，容器耐压性要求高。 2）吸入粉雾剂：微粉化药物与载体经干粉吸入装置，患者主动吸 入雾化（仅肺部给药）。药物粒度10m，流 动性好等。 4.分类 1）按分散系统（溶液、乳剂和混悬型） 2）按相组分（二相和三相：气、固、液） 3）按医疗途径（吸入、皮肤和腔道粘膜、环境消毒与杀虫）,5.质量要求 无毒、无刺激、耐压、安全、雾化好、剂量准确，创面用应无菌（烧伤、创伤、