急诊科经验性抗感染治疗策略

1、急诊科经验性抗感染治疗策略,首都医科大学急诊医学系 附属北京朝阳医院急诊科 李春盛,抗感染治疗原则,经验性治疗：根据最可能感染病原菌指 导下治疗 确定性治疗：在有明确的感染病原菌指 导下治疗,荷兰Alkmaar医学中心一项研究：,在262例CAP患者，随机分为经验性治疗组 与病原菌指导治疗组： 住院时间为主要研究终点 次要终点为抗菌治疗失败，30天死亡率， 抗菌时间长短，发热缓解，不良反应及 生活质量 结果二者无统计学差异。,经验性抗感染治疗应遵循3R原则,Right patient Right time Right antibiotic,Right Patient,疾病严重程度和影响预后的宿

2、主因素(基础疾病、依从性、年龄、影响药物选择的合并症、肝肾功能、免疫性疾病、孕妇),Right Time,何时开始抗菌治疗（初始经验性治疗） 何时或何种情况下调整治疗用药或方案 何时结束抗菌治疗（疗程）,Right Antibiotic,参考依据： 可能的病原体（流行、临床、实验室） 本地区的耐药情况 药理（抗菌谱、MIC、PK/PD、穿透力、不良反应、耐药影响） 先前抗生素应用,常见的耐药菌,耐药青霉素肺炎链球菌（PRSP） 耐甲氧西林的金葡菌（MRSA） 耐万古霉素肠球菌（VRE） 产超广谱-内酰胺酶（ESBL）G-菌 产-内酰胺酶（AMPC酶） G-菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌属 嗜麦芽窄

3、食单胞菌,耐青霉素肺炎链球菌,韩国79% 日本 65% 北京上海22.7% ATS建议： 对青霉素的MIC4mg/L：新喹诺酮类、万古霉素、克林霉素,MRSA,检出40年 美国97年 24.8% 我国90年代金葡菌感染MRSA占50% 对所有-内酰胺类抗生素（包括酶抑制剂）、喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类和克林霉素耐药 糖肽类抗生素（万古、去甲万古、替考拉宁）对MRSA敏感,2002年美国发现VRSA，已报道2例，多例VISA 可选用糖肽类与其他抗生素联合治疗：利福平、阿米卡星/阿贝卡星 新型抗生素：喹奴普丁/达福普丁、利奈唑胺等,VRE,与万古不合理应用有关，美国1993年 7.9% 中国

4、上海 3% 临床具有VanABCDE 5种表型 VanA可用氨苄西林+氨基糖苷类或头孢曲松+氨基糖苷类或环丙沙星 VanB可用替考拉宁与氨基糖苷类、环丙沙星合用 新型抗生素：利奈唑胺、达托霉素、达福普丁/喹奴普丁,ESBL G-,ESBL为质粒介导的-内酰胺酶 大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌，阴沟杆菌均可产生水解青霉素类，1、2、3代头孢菌素及单环类-内酰胺抗生素 对碳青霉烯类、头霉素类无影响，酶抑制剂如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦有抑制作用,对产ESBL G-菌治疗,首选碳青酶烯类（亚胺培南、美罗培南、厄他培南） 头霉素类（头孢美唑、头孢西丁等） -内酰胺抗生素/酶抑制剂：头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/

5、他唑巴坦等 第4代头孢：头孢吡肟-马斯平,AmpC酶G-,阴沟杆菌、肺炎克雷伯、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌 欧洲 1997-2000年：产AmpC酶细菌占12% 国内1999-2001年 阴沟杆菌产AmpC占16% 对青霉素类、1、2、3代头孢菌素、头霉素及酶抑制剂均耐药 对碳青霉烯类及4代头孢菌素敏感 喹诺酮类、氨基糖苷类部分有效,铜绿假单孢菌,居HAP、ICU肺感染首位 通过产生ESBL、AmpC主动泵出形成生物被膜对多种抗生素耐药 美国感染疾病学会建议：首选抗铜绿假单孢菌+环丙沙星或+氨基糖苷类+喹诺酮/大环内酯类,不动杆菌类,鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、洛菲不动杆菌 主要条件

6、致病菌： 对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类的耐药率达89.8% 选用碳青霉烯类和头孢哌酮/舒巴坦,嗜麦芽窄食单胞菌,广泛存在于水、土壤和动物体内是HAP重要致病菌 耐药： 泰能、头孢曲松100% 阿米卡星 87.5% 头孢他定、舒普深 50% 环丙沙星、复方新诺明 37.5% 替卡西林/棒酸 25% 首选 替卡西林/棒酸+复方新诺明 有效率 80%,药代动力学和药效动力学特点,药代动力学（PK）和药效动力学（PD）是临床药理学的重要组成部分，通常以体外药效学参数-最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度为指导 在PK/PD研究中，依据抗菌药物的抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性分为三

7、类：浓度依赖、时间依赖和时间依赖且抗菌作用时间较长的抗菌药物,浓度依赖性抗菌药物,包括氨基糖甙类，氟喹诺酮类，两性霉素B等 杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不大 提高最大药物浓度（cMax）增强临床疗效，但不能超过最低毒性剂量，对治疗窗比较窄的氨基糖甙类药物尤应注意,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺酶类，林可霉素类 抗菌作用与同细菌接触时间相关，与峰浓度关系小 主要评价参数：大于最低抑菌浓度时间(TMIC)和大于最低抑菌浓度药一时曲线下面积(AUCMIC),时间依赖性抗菌药物,提高抗菌效能： 血浆半衰期短的抗菌药可小剂量多次给药 制成长效缓释剂型，使抗菌药物较长时间内不断的释放入血 药物联合应

8、用,时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物,阿奇霉素等大环内酯类 时间依赖性，但PAE较长，因此给药间隔适当延长，也可通过增加给药剂量来提高PK/PD 评价指标：Auco-24(药时曲线下面积)/MIC,时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物,大环内酯类属于时间依赖性，但各药物在体内情况及药效学特征差异大，酮内酯类药物Felithromycin和ABT-773呈浓度依赖性，克拉霉素和阿齐霉素呈时间依赖性,时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物,大环内酯类药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高，阿齐霉素可积蓄于巨噬细胞并从细胞缓慢外排，在白细胞浓度较高的感染部位可激发药物释放系统，作用持久,药

9、物的组织通透性,化脑：青霉素、罗氏芬、西力欣易穿透血脑屏障 肺、泌尿系感染：选用药物浓度高，膜通透性强，组织水平高的抗生素。如头孢类、喹诺酮类,膈上感染革兰阳性菌多见-青霉素类抗生素，膈下感染以革兰阴性菌多见-氧哌嗪青霉素或第二、三代头孢菌素 下消化道、妇科、口腔易有厌氧菌感染可加用甲硝唑 肝胆道感染用头孢三代,细菌、抗生素、有机体的关系,抗感染治疗遵循的思路： 细菌感染抗生素细菌耐药开发新抗生素 抗感染的治疗中只重视抗菌药物选择，而忽略机体因素。病原微生物、机体和抗菌药物三者之间构成一个复杂的系统，任何2者之间均存在双向作用，均为矛盾的统一体，所以抗感染治疗时，应把三者更好的结合起来,细菌、

10、抗生素、有机体的关系,从机体角度出发，调动机体的抗病能力甚为重要，包括治疗中给予支持治疗和免疫调节剂。在合并严重基础疾病的情况下，全身免疫功能和呼吸道局部防御和免疫功能均下降，重视机体方面的因素，也不应忽略继发性免疫缺陷，如皮质激素和细胞毒药物,细菌、抗生素、有机体的关系,机体,抗生素,病原微生物,吸收、分布、代谢、排泄,防御、免疫,细菌、抗生素、有机体的关系,碳青霉烯类异同,亚胺培南 美罗培南 厄他培南 共性： 广谱抗菌 G- G+ 厌氧菌 迅速杀菌 减少内毒素释放 对ESBL、AmpC的水解作用高度稳定,对碳青霉烯类耐药的肠杆菌极罕见 肠杆菌发生耐药性选择的危险性小 接种反应极小 临床疗效

11、好 安全性和耐受性很好,差异： 抗菌活性： 厄他培南：没有发现假单胞菌活性，治疗社区获得性感染 抗假单胞菌活性：治疗医院获得性感染：亚胺培南、美罗培南、多利培南 有抗假单孢菌和MRSA活性，为治疗医院获得性感染 CS-023,药代动力学/药效动力学和用药剂量,泰能 0.5 Q6H 美平 1g Q8H 耐药和交叉耐药机制 膜孔蛋白的丧失：影响所有碳青霉烯类 外排泵：影响美罗培南和厄他培南 厄他培南：对铜绿假单孢菌无活性,批准适应症,亚胺培南： 腹腔感染、下呼吸道感染、泌尿系感染、生殖系感染、脓毒症、骨关节感染、皮肤软组织感染心内膜炎 美罗培南：腹腔内感染、细菌性脑膜炎 厄他培南：腹腔内感染、社区

12、获得性肺炎、泌尿道感染、皮肤软组织、生殖道感染,头孢类抗生素的特点,第1代：抗G+强，对青霉素G的敏感菌和耐青霉素G产酶金葡菌的抗菌作用优于第2、3代，对G-差，铜绿假单孢和厌氧菌无效 代表：头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定,第2代： 对G+、产酶的金葡菌好，加强G-菌作用，厌氧菌有作用、对绿脓无效 头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯、头孢呋辛等 第3代：对G+弱，对G-作用强，对铜绿假单孢、厌氧菌有作用，组织渗透好，分布广,三代的特性,头孢噻肟：对肠科杆菌强，对铜绿假单胞弱 头孢他啶：铜绿假单胞、沙霉菌属最强 头孢三嗪：介于上二者之间，但透过血脑屏障属头孢三代之首，适用于中枢神经系统，胆道系统感染，肾

13、功能不全使用也安全 头孢哌酮：70%经胆道排泄，用于胆道感染、肾功能不全 头孢曲松：双通道肝肾排泄，肾功能不全适用,四代：在第3代母核C-3位引入C-3季胺取代基形成 特点：针对染色体介导的-内酰胺酶特别是AmpC基因介导的酶，提高药物耐药水平 头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰 与3代比，对G+和G-作用平衡，对金葡、铜绿假单胞有好抗菌作用，特别是AmpC酶细菌,头霉素类和氧头孢烯类,具有与第2、3代头孢菌素类似的分子结构和抗菌谱，对大肠杆菌、流感嗜血、肺炎克雷伯、产气杆菌、葡萄球菌、链球菌均好。 最显著特点：对包括脆弱类杆菌在内厌氧菌有很强作用 代表：头孢西丁、头孢美唑 第三代头孢米诺 氧头孢烯

14、类有拉氧头孢、氟氧头孢,喹诺酮类药物的新分类及作用,PK/PD： 口服吸收快，生物利用度高，抗菌谱广，组织穿透力强，半衰期长 耐药性： 2000年对环丙沙星 17.8%、左氧氟沙星13.3%、司帕沙星12.8%、加替沙星12.2%、莫西沙星8.9%,不良反应,胃肠道反应、中枢神经系统毒性、光毒性、QT间期延长、室内传导阻滞、尖端扭转型室速、肝毒性、儿童关节软骨损害,欧美CAP治疗指南差异,美国感染病协会（IDSA）指南强调针对病原体治疗，ATS和加拿大胸科和感染协会CDS/CIDS强调不同危险因素的CAP与不同致病菌之间的差异 在应用抗生素主要差异：北美喜欢广覆盖，即肺炎链球菌和非典型病原体。

15、因此用大环内酯类药物,欧洲只关注肺炎链球菌而不注意非典型病原体，因此抗生素首选-内酰胺类 对有基础病CAP北美用-内酰胺类+大环内酯类，或单用喹诺酮类，而欧洲仅在上述药物加量。,HAP,分早发和晚发2类 早发 入院4天发生肺炎：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金葡、大肠杆菌、变形杆菌、克雷伯、军团菌 晚发 入院5天发生肺炎：除上述菌外，尚有耐药菌：如铜绿假单胞菌、不动杆菌、MRSA等，初始治疗药物选择时考虑HAP的时间至关重要,VAP是HAP的一个亚型，使用呼吸机者高达20倍，病原菌与HAP相同 医疗机构相关性肺炎（HCAP）是发生于过去3个月内入住急诊时间2天患者，护理院者 过去1个月静脉用过抗生

16、素和化疗药物或接受透析治疗者，发生肺炎病原菌耐药的机会大增,HAP初始抗感染经验治疗方案选择的正确与否对病人的预后影响很大，方案正确，病死率20%，不恰当将接近5090% 造成抗菌药物选择不当的前3位病原菌：铜绿假单胞（35%）、金葡（20）、不动杆菌（25%）,适当抗生素治疗的定义,2005年ATS/IDSA对HAP治疗指南适当抗生素治疗作出新的定义： 选择病原菌敏感的抗生素 最佳剂量 给药途径正确、确保药物渗透感染部位 必要时联合用药,HAP、VAP、HCAP经验性治疗中最初静脉使用剂量,选择抗生素的“安全性”考虑,抗生素的“附加损害”是指抗生素治疗造成的生态学负面影响，即选择出耐药菌株以

17、发生多重耐药细菌的定殖或感染 研究表明：肠杆菌属耐药与第三代头孢菌素的使用相关，氟喹诺酮类药物的使用量与铜绿假单孢菌的耐药发生情况成正比,肠杆菌属细菌的耐药不是抗生素“诱导”出来的结果，而是选择出来的结果 敏感菌群在缺乏药物选择情况下发生自发性突变 药物治疗 药物治疗后敏感菌株被消灭，突变菌株被选择 耐药克隆株在原来敏感的菌群内生长 在治疗过程中，耐药性逐渐出现新临床表现,降阶梯治疗-严重细菌感染新策略,第一阶段使用广谱抗生素，防止病情迅速恶化、器官功能障碍，挽救患者生命，避免细菌的耐药性，缩短住院天数,降阶梯治疗-严重细菌感染新策略,第二阶段注意降级换用相对窄谱抗生素，减少耐药菌的发生，并优化治疗成本效益比,降阶梯治疗-严重细菌感染新策略,初始抗生素治疗未能完全覆盖致病菌是死亡率上升的重要原因：包括VAP的漏诊，未考虑到耐药致病菌，起始使用抗生素不当等。起始治疗方案应特别强调当地医院及所有医院微生物学资料及抗生素敏感性，尤其是常见ICU致病菌的抗生素敏感性情况,降阶梯治疗-严重细菌感染新策略,在降阶梯治疗时究竟应当使用一种或多种抗生素治疗需由临床医师根据患者的具体情况决定,降阶梯治疗-严重细菌感染新策略,VAP由耐药细菌引发的两个危险因素为：VAP之前机械通气的时间（7天）以及近期（15天）使用过抗生素，而导致VAP的主要是多 重耐药细菌包括铜绿假单