制粒技术详述分析研究.ppt

1、制粒技术,主要内容,一、制粒技术概念 二、制粒方法 三、流化床制粒（一步制粒）,一、制粒技术概念,制粒（granulation)技术：是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料加工制成一定形状与大小的粒状物的技术。 制粒的目的：改善流动性，便于分装、压片；防止各成分因粒度密度差异出现离析现象；防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；调整堆密度，改善溶解性能；改善片剂生产中压力传递的均匀性；便于服用，方便携带，提高商品价值。 制粒技术的应用：在固体制剂，特别在颗粒剂、片剂中应用最为广泛。,制粒方法：湿法制粒、干法制粒、流化床制粒（一步制粒）、喷雾制粒，其中湿法制粒应用最多。 （一）湿法制粒 湿法制粒：在药物粉末中

2、加入粘合剂或润湿剂先制成软材，过筛而制成湿颗粒，湿颗粒干燥后再经过整粒而得。湿法制成的颗粒具用表面改性较好、外形美观、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，在医药工业中应用最为广泛。 湿法制粒机理：首先是粘合剂中的液体将药物粉末表面润湿，使粉粒间产生粘着力，然后在液体架桥与外加机械力的作用下制成一定形状和大小的颗粒，经干燥后最终以固体桥的形式固结。 湿法制粒主要包括制软材、制湿颗粒、湿颗粒干燥及整粒等过程。,二、制粒方法,（二）干法制粒 干法制粒：将药物粉末（必要时加入稀释剂等）混匀后，用适宜的设备直接压成块，再破碎成所需大小颗粒的方法。该法靠压缩力的作用使粒子间产生结合力。 干法制粒特点：常用于热

3、敏性物料、遇水不稳定的药物及压缩易成形的药物，方法简单、省工省时。但应注意压缩可能引起的晶型转变及活性降低等。,二、制粒方法,（三）流化床制粒 流化床制粒：又称沸腾制粒，指利用气流使粉末物料悬浮呈沸腾状，再喷入雾状粘合剂使粉末结合成粒，最后得到干燥的颗粒。在此过程中，物料的混合、制粒、干燥同时完成，因此又称一步制粒。 特点：在一台设备内进行混合、制粒、干燥，还可包衣，操作简单、节约时间、劳动强度低，制得的颗粒粒密度小、粒度均匀，流动性、压缩成形性好，但颗粒强度小。,二、制粒方法,（四）喷雾制粒 喷雾制粒：将原、辅料与粘合剂混合，不断搅拌制成含固体量约为50%-60%的药物溶液或混悬液，再用泵通

4、过高压喷雾器喷雾于干燥室内的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成球形干燥细颗粒的方法。 特点：由液体直接得到固体粉状颗粒，雾滴比表面积大，热风温度高，干燥速度非常快，物粒的受热时间极短，干燥物料的温度相对较低，适合于热敏性物料的处理。 缺点：设备费用高、能量消耗大、操作费用高。 以干燥为目的时叫喷雾干燥；以制粒为目的时叫喷雾制粒。,二、制粒方法,三、流化床制粒（一步制粒）,（一）流化床制粒的优点 1. 混合、制粒、干燥一次完成，生产工艺简单、自动化程度高； 2. 所得颗粒圆整、均匀，溶解性能好； 3. 颗粒的流动性和可压性好，压片时片重波动幅度小，所得片剂崩解性能好、外观质量佳； 4. 颗粒间较

5、少或几不发生可溶性成分迁移，减小了由此造成片剂含量不均匀的可能性； 5. 在密闭容器内操作，无粉尘飞扬，符合GMP要求。 流化床适于中成药，尤其是浸膏量大、辅料相对较少的中药颗粒的制备，及对湿和热敏感的药物制粒。,三、流化床制粒（一步制粒）,（二）流化床的结构和作用原理 结构：流化床制粒机由容器、筛板、喷嘴、捕集袋、空气进出口、物料进出口等部分组成。 作用原理：经净化的空气加热后通过筛板进入容器，加热物料并使其呈流态状。此时粘合剂以雾状喷入，使物料粉末聚结成粒子核，逐渐长大进而形成颗粒，同步干燥，粉末间的液体桥固体桥，得到多孔性、表面积较大的柔软颗粒。,三、流化床制粒（一步制粒）,（三）关键安

6、装步骤和使用注意事项 1. 打开压缩空气开关后，应在压缩空气压力达到设备生产要求后方可继续下一步操作； 2. 捕集袋安装完毕后，应检查带筒是否完全竖直向下，不得有倾斜和扭转，否则物料易于聚集在捕集袋筒内； 3. 捕集袋整体安装到位后，方可打开“上密封”充气，否则会使其密封圈充气膨胀爆裂，或密封不严密，生产过程中漏粉； 4. “上密封”打开后，切记将绞车反转两圈，否则生产过程中捕集袋振摇时，钢丝绳被拉断，此外，也不可将钢丝绳松得过多，否则钢丝绳易扭曲缠绕； 5. 下列情况头、手及人体其他部位严禁进入机体内部，防止部件意外高位坠落时，产生人身伤害：上升捕集袋整体时；停机、更换或清洗捕集袋时，在捕集

7、袋整体尚未降到底部时；若捕集袋整体在高位被粘住不能降下时，应用长杆去顶松； 6. 在料车移至正确位置后，方可开启“下密封”，否则也会使其密封圈充气膨胀爆裂； 7. 卸下捕集袋整体时，先转动绞车拉紧钢丝绳，再关闭“下密封”，松开锁扣，否则捕集袋整体急速下落时容易拉断钢丝绳。,三、流化床制粒（一步制粒）,（四）流化床制粒机的操作 装料药物粉末与各种辅料投入容器中； 送风从床层下部吹入适宜温度的气流，使物料在流化状态下混合均匀； 喷入粘合剂由喷嘴均匀喷入，粉末开始聚结成粒，干燥喷干燥； 干燥当颗粒的大小符合要求时停止喷雾，形成的颗粒继续在床层内送热风干燥； 出料,三、流化床制粒（一步制粒）,（五）流

8、化床制粒过程的关键注意点 1. 压缩空气必须经过除湿除油处理，否则会造成机器损坏和产品污染； 2. 投料前，需检查筛板，应完整无破损，若有破损应更换后方可使用，以防断裂的细小金属丝混入颗粒中； 3. 流化床制粒又称沸腾制粒，是固体物料呈沸腾状态与雾滴接触聚集成粒。因此，必须注意观察物料是否保持沸腾状态，并要防止结块。当物料或物料中较大的团块出现不沸腾现象时，应停止喷雾，进行干燥；必要时出料，取出结块物料，用快速整粒机将团块适当粉碎或干燥后再将团块粉碎，再与原物料混合后重新制粒；,三、流化床制粒（一步制粒）,4. 流化床制粒是颗粒成型与干燥一步完成，必须保持一定的进风温度与物料温度。因此，必须保

9、证温度不能低于一定值，以防结块。在流化制粒正常进行时，一般出风温度比物料温度低1-2，两者不会相差很大。当两者温度相差较大时，极有可能是物料已结块，应出料检查并采取相应措施。 5. 流化床制粒时，捕集袋两侧有较大的压差。若此时捕集袋有裂缝或密闭不严，则会造成大量的物料飞散。因此，必须注意随时观察上视窗内是否有物料飞扬。 6. 喷雾流速是影响雾化效果的一个重要因素，而输液泵的工作情况直接影响喷雾流速。因此，必须注意输液泵的工作状况，保证药液流速稳定，同时应将雾化压力调节至一适宜值，并保持其稳定。因为雾化压力也是影响药液雾化效果的重要因素。 7. 为保证物料处于良好的沸腾状态，湿颗粒应及时干燥，沸

10、腾床内必须保持一定的负压。可通过调节风门大小来调节负压大小，但风门不可设置过大，否则较大的负压会损坏料槽底网。,三、流化床制粒（一步制粒）,（六）影响流化床制粒的因素 1. 制粒材料 制粒的原辅料中，细粉、吸湿性材料多至超过50%时，易阻塞筛孔、结块成团；一般用亲水性材料制粒时，粉末与粘合剂互溶，易凝集成粒，故适宜采用流化床制粒；而疏水性材料的粉粒需靠粘合剂的架桥作用才能黏结在一起，溶剂蒸发后，形成颗粒。 无论是亲水性还是疏水性材料，粉末粒度必须达到80目以上，否则制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀，从而影响药物的溶出和吸收。通过进料前将原辅料在机外预混可改善制粒效果。,三、流化床制粒（一

11、步制粒）,吸湿性材料黏性强、流动性差、引湿性强，在贮存过程中易吸潮，若用以制粒则受热时会使其中易溶成分溶解导致物料软化结块，未喷雾即出现粘筛和大面积结块，沸腾几乎停止(又称塌床）。因此，在制粒前应先进行干燥。 经喷雾干燥的浸膏粉粒松散均匀、含水量低、流动性好，易于“流化”，是目前最佳沸腾制粒粉料。 对于黏性特别大和引湿性强的浸膏粉，可制成浓缩流浸膏作为粘合剂喷雾，以其它黏性不大的原、辅料做颗粒母核。 吸湿性较差(如淀粉)的材料成粒较困难，如以水为粘合剂，制得的淀粉颗粒细小，且较松散；改用淀粉浆或糊精浆等黏度较大的溶液作粘合剂，可制得较大粒径的颗粒。,三、流化床制粒（一步制粒）,若中药浸膏粉与辅

12、料的密度相差较大，则沸腾时从下至上的物料密度逐渐减小，无法混匀，成粒也困难，压得的片剂色斑严重。对此可采用前述制成浓缩流浸膏作粘合剂喷雾的方法解决。但也可能会带来两个问题：(1)流浸膏黏度过大，喷枪易堵塞，所得颗粒粒径也偏大；(2)所得颗粒中流浸膏的含量偏低，与处方量不匹配。此时必须选择适当的辅料或改进前处理。 制粒材料本身的含水量也会影响颗粒质量。一般情况下，颗粒粒径随含水量的增加而增大。因此，进料后应先预热物料进行适当干燥，再喷粘合剂。,三、流化床制粒（一步制粒）,2. 粘合剂 粘合剂黏度大，形成的雾滴大，所得颗粒粒径大、脆性小、硬度大。也易使物料结块，堵塞喷嘴，造成粘合剂实际流速低，颗粒

13、中细粉多；甚至在喷嘴处会有粘合剂的液滴滴入物料中，造成塌床。若粘合剂黏度低，则形成的雾滴小，物料成粒困难，所得颗粒中细粉偏多，且较松散。 粘合剂流速大，形成的雾滴大，则粘合剂的润湿和渗透能力大，所得颗粒粒径大，脆性小。在雾化压力确定的条件下，粘合剂流速增加，颗粒的堆密度大。流速过大时，湿颗粒不能及时干燥会聚结成团块，造成塌床；较小时，颗粒粒径小，有时因雾滴较小而易失去溶剂造成细粉偏多，颗粒松散。,三、流化床制粒（一步制粒）,3. 温度 在颗粒形成过程中，进风温度高，溶剂蒸发快，降低了粘合剂对粉末的润湿和渗透能力，所得颗粒粒径小、脆性大、松密度和流动性小；有些粘合剂雾滴在接触粉料前就己挥干，造成

14、颗粒中细粉较多。 若温度过高，还会使颗粒表面的溶剂蒸发过快，得到大量外干内湿、色深的大颗粒。此外，过高温度易使热敏成分破坏；易使有些粉料软化，且黏性增大、流动性变差，易粘附在容器壁上，逐渐结成大的团块；甚至物料熔融、粘结在筛板上，堵塞网眼造成塌床。 温度过低，则湿颗粒不能及时干燥，相互聚结成大的、潮湿的团块，也会造成塌床。,三、流化床制粒（一步制粒）,4. 湿度 在颗粒形成过程中，进风湿度大，则湿颗粒不能及时干燥，易粘结粉料。当以易吸湿的中药浸膏粉为底料时，若进风湿度大，往往可能在物料预热时就产生大量结块，造成塌床。因此，应控制环境湿度，降低进风空气的湿度。 5. 雾化空气压力 粘合剂的雾化多

15、采用有气喷雾，雾化的程度是喷嘴内空气和液体混合的比例来决定的，雾化空气压力增大，则空气比例增加，易使粘合剂形成细雾，降低对粉末的湿润能力，所得颗粒粒径小、脆性大，而松密度和流动性则不受影响。但雾化压力过高会改变流化状态，使气流紊乱，粉粒在局部结块； 雾化压力较小则粘合剂雾滴大，颗粒粒径大。,三、流化床制粒（一步制粒）,6. 风量 风量指进入容器的空气量，其大小（可通过调节风门大小控制）直接影响物料的沸腾状态。风量大，物料保持良好的沸腾状态，有利于制粒，且热交换快，颗粒干燥及时，但细粉也稍偏多。但若风量过大，物料沸腾高度过于接近喷枪，致使粘合剂雾化后还未分散就与物料接触，所得颗粒粒度不均匀。且捕

16、集袋上也容易堆积大量粉尘，影响正常操作。风量小，物料沸腾状态差，湿颗粒干燥不及时，易造成塌床。,三、流化床制粒（一步制粒）,7. 喷嘴位置 制粒时为了减少细粉的存在空间，喷嘴应朝下；喷嘴位于流化室顶部，其高度影响颗粒的大小和脆性，对松密度和流化性的影响不大。 喷嘴越接近流化粉体，越容易促进颗粒的形成，所得颗粒粒径越大，脆性下降，但流动性变化甚微，松密度变化也不大；但过近时，易产生与风量过大时相同的情况，即物料沸腾高度过于接近喷枪，致使粘合剂雾化后还未分散就与物料接触，所得颗粒粒度不均匀，而且喷嘴经常受到粉末的的冲击而易阻塞。若位置过高，雾滴会在喷飞过程中被干燥，对颗粒形成不利。,三、流化床制粒

17、（一步制粒）,8. 静床深度 静床深度是指物料沸腾前占容器的深度，其大小取决于机械设计的生产量和物料性质。采用锥形床时，静床深度低，颗粒成长明显。因在线速度小，近壁处流化性不佳，静床深度愈大这种情况愈明显。静床深度较浅时流化效果好，粒子均有机会与雾滴相遇，达到传热、传质效果。若太浅则气流直接穿透物料层，不能形成较好的流化状态，影响颗粒质量。 在确定静床深度时，必须考虑到物料的性状，如密度、粉末的粗细、亲水性和亲脂性等影响因素。,三、流化床制粒（一步制粒）,9. 床内负压 控制负压的目的是为保持物料处于良好的流化状态。负压偏低，物料沸腾状态不佳，颗粒干燥不及时。易结块；负压偏高，会有更多的粉尘黏

18、附在捕集袋上，影响收率及颗粒粒度。 10. 捕集袋振摇时间间隔与振摇次数 减少振摇时间间隔，增加振摇次数，可使更多的黏附在捕集袋上的细粉抖落制物料槽内，使制得的颗粒更加均匀，提高得率。,三、流化床制粒（一步制粒）,11. 其他因素 喷枪种类、捕集袋质量及振摇频次对颗粒质量也有一定影响。影响粘合剂雾化效果的因素有粘合剂黏度、流速、雾化空气压力及喷枪种类（单气流、双气流、高速飞轮和高压无气喷枪等）。单气流喷枪价廉但雾化效果欠佳；双气流喷枪价格合理、效果较佳。使用时应选择雾化压力低、雾粒粒径分布窄、雾锥对称的喷枪和光滑、通透性好的捕集袋。若底料中黏性强的粉料较多，应增加振摇频次。颗粒成型后，若干燥温

19、度过高、时间过长，颗粒之间磨擦也会产生较多的细粉。,三、流化床制粒（一步制粒）,（七）流化床制粒在实际生产中的问题 一般颗粒粒径偏大时，可采用降低粘合剂流速、在其中加入水或乙醇、加热以降低黏度，以及提高进风温度或加大风门的方法解决；粒径偏小时则反之。但有时加大粘合剂流速会使大颗粒的粒径进一步增大，同时细粉量反而更多。其原因是粉粒量过大，或粘合剂总量偏低、流速偏大，使粘合剂不能均匀分布，使一部分粉粒无法接触粘合剂。此时要降低固体物料投料量，或降低粘合剂流速并增加其总量，以改善其均匀性，提高颗粒质量。,三、流化床制粒（一步制粒）,当连续使用流化床制粒机时，筛板的网眼易被细粉堵塞，捕集袋上也会粘附较

20、多的细粉，造成风量降低，颗粒不易干燥而结块；有时干燥时间延长数倍，颗粒均匀性差。因此，连续使用一段时间后，应清洗容器和筛板，必要时更换捕集袋（可观察“捕集袋负压”这一参数，当捕集袋粘附有较多细粉时，通透性会变差，此参数值会变大）。静电是引起细粉粘附捕集袋又一主要原因，可在捕集袋支架上连接导线，将静电导走。 流化床制粒所得颗粒的粒径是颗粒长大和在外力作用下磨损二者保持平衡的结果。流化床制粒法要求较高，需综合考虑粘合剂的喷雾效果和物料的流化状态，以制得质量合格的颗粒。,四、流化床制粒中的问题及解决途径,（一）流化床制粒过程中物料黏结槽底如何解决 流化床制粒过程中，时常会出现物料黏结在料槽底网上，影

21、响底网的通透性，也影响沸腾床的负压。要清洗并烘干后才能继续使用。可根据产生的原因相应解决如下： (1)进风温度过高，使低熔点的物料熔融，黏结在物料槽的透风底网上。应适当降低进风温度。 (2)喷枪故障或大量物料聚集在喷嘴附近影响粘合剂的雾化，出现了滴液，形成了较大的湿块而黏结在槽底。应修理喷枪或清洗喷枪附近的聚集物。 (3)沸腾床内负压不够，物料不能形成良好的沸腾状态，湿颗粒聚集并黏附在网底上。可开大风门，但不可开得过大，否则会损坏底网；若开大风门仍不见效，极可能是风机出现故障。,（二）流化床制粒产生较多细粉或粗颗粒如何解决 如果流化床制粒产生较多细粉或粗颗粒，则应当认真分析其产生原因，并分别找

22、出解决的办法： (1)物料本身的原因：物料过细时，制粒过程中会有较多的细粉粘附于捕集袋，出料前抖袋时一并将其抖下，使得颗粒中细粉偏多；物料偏粗，在制粒过程中继续“长大”，会有较多的粗颗粒。因此，物料在预先粉碎时，就须注意粉碎的细度应适当，不可过细或过粗。 (2)进风温度：进风温度偏高，粘合剂喷雾的雾滴被迅速干燥而变小，粘聚而成的颗粒也较小，形成了细颗粒。此类细小颗粒也被迅速干燥，就无法再粘附细粉而增大；进风温度低，粘合剂雾滴相对也较大，形成的颗粒大，并且湿颗粒能继续粘附细粉而不断增大，产生了粗粒。因此，控制进风温度，以保证形成的颗粒既能及时干燥而又不干燥过快，在颗粒尚未形成时水分就被蒸发。,四

23、、流化床制粒中的问题及解决途径,(3)雾化压力：喷枪雾化压力大，黏合剂的雾滴小，形成的颗粒粒径也小；反之，雾化压力小，雾滴大，形成的颗粒也就大。因此，需调节雾化压力至雾滴的粒径适当。 (4)粘合剂黏度：粘合剂黏度大，喷雾形成的雾滴也大，能粘附更多的细粉成为颗粒，使颗粒粒径增大；反之，雾滴小，成粒也小，细粉偏多。调节粘合剂黏度以调节雾滴粒径。 (5)喷雾流量：粘合剂喷雾流量小，喷雾液滴小，制得的颗粒粒径小，细粉偏多；流量大时，雾滴大，黏附细粉多，颗粒大。并且流量大，颗粒不会被立即干燥，可继续黏附细粉而“长大”。因此，应调节喷雾流量，相应调节雾滴的粒径以便控制颗粒粒度。,四、流化床制粒中的问题及解

24、决途径,（三）湿粒干燥时间过长是何原因？ 颗粒成型后，一般湿粒干燥5-10分钟即可。但有时干燥30分钟颗粒仍偏湿，分析原因有：制粒过程中出现了大的结块，不能形成良好的沸腾状态，甚至大的结块黏附在料车壁上使得其不能沸腾而影响被干燥；长时间使用设备，使捕集袋上粘附了大量的细粉，即使振摇仍不能将其抖落下来，捕集袋通透性变差，颗粒水分就不能及时蒸发；风门设置过小或风机出现故障，使风量偏低，颗粒水分蒸发慢；进风温度偏低，颗粒水分蒸发慢。,四、流化床制粒中的问题及解决途径,（四）怎样判断流化床制粒过程中物料是否结块？ 流化床制粒最易出现且较严重的问题是物料结块，使制得的颗粒粒径偏大，流动性差，严重时会使沸

25、腾过程停止，甚至整锅物料报废。因此，生产中对物料是否结块必须及时、正确判断，一般方法如下：(1)视镜观察：这是最直接、简便的方法，透过观察镜可观察物料的沸腾状态，若出现结块，一般可以发现。 (2)观察温度变化：在流化床制粒过程中，进风温度一般总在一恒定值上下浮动，偏差不会很大；物料温度和出风温度一开始下降，到一定的时候也会趋于稳定。若发现物料温度和出风温度持续下降，且和进风温度相差很大，极有可能是颗粒偏湿、干燥不及时而结块。,四、流化床制粒中的问题及解决途径,(3)触摸料车外壁：正常生产时，料车外壁温度应均匀一致，手摸各处不会有明显的冷热差别。当手摸料车外壁的不同部位感觉有明显的冷热差别时，一

26、定是产生了结块，并且非常严重，有大规模的结块仅仅黏附在料车壁上，才使得手摸此处外壁会明显感觉温度偏低。 设备故障和操作错误均可产生物料结块，具体为：喷枪出现故障或雾化压力太小，不能有效的将粘合剂雾化，其间有粘合剂液体滴落，接触物料形成湿块，因不能及时被干燥又不断地黏附细粉而“长大”，形成大的结块。制粒过程中，振摇时会自动停止喷雾。但若喷枪内部后端的弹簧弹性不够或其他的原因使得在振摇时仍有粘合剂流体流出，而此时喷雾压力也已自动降低，就会形成严重的结块；,四、流化床制粒中的问题及解决途径,风门过小或风机出现故障，使得流化床内负压偏低，湿颗粒干燥不及时，不断“长大”而形成大的结块；进风温度偏低或粘合剂喷雾速度过快，使得湿颗粒不断的长大，相互之间也易聚集，粘合而形成结块；物料过多或风门过大，沸腾的物料与喷嘴过于接近，长时间生产后，在喷嘴周围会聚集大量的物料而影响粘合剂的喷雾效果，会出现粘合剂的大液滴滴落而形成结块；连续生产时间过长，捕集袋上粘附有较多的细粉而使得捕集袋的通透性变差，水分不能及时被除去使得物料结块。一旦观察到物料有结块现象，应从上述可能性中分析、检查导致原因，有针对性地及时