第十章-巴比妥及苯...ppt

1、第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,第一节 巴比妥类药物的分析,一、巴比妥类药物的结构与性质,基本结构可分为两部分： 一部分为母核巴比妥酸环状丙二酰脲结构。 另一部分是取代基部分，即R1和R2等。,常见巴比妥类药物的化学结构,巴比妥类药物的理化性质,（一）弱酸性 巴比妥类药物的母核环状结构中含有1，3-二酰亚胺基团，能使其分子发生酮式-烯醇式互变异构，在水溶液中发生二级电离。,（二）水解反应 1.巴比妥类药物的水解 本类药物的分子结构中含有酰亚胺基团，与碱溶液共沸即水解释放氨气，可使红色石蕊试纸变蓝。,（二）水解反应 2.巴比妥类药物钠盐的水解 一般情况下，在室温和pH 10以下

2、水解较慢；pH 11以上随着碱度的增加水解速度加快。,（三）与重金属离子的反应 巴比妥类药物分子结构中含有丙二酰脲（-CONHCONHCO-）或酰亚胺基团，在合适的pH值溶液中，可与某些重金属离子，如Ag+、Cu2+、Co2+、Hg2+等反应呈色或产生有色沉淀。,（三）与重金属离子的反应 1.与银盐的反应 巴比妥类药物分子结构中含有酰亚胺基团，在碳酸钠溶液中，生成钠盐而溶解，再与硝酸银溶液反应，首先生成可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银溶液，则生成难溶性的二银盐白色沉淀。,（三）与重金属离子的反应 2.与铜盐的反应 巴比妥类药物在吡啶溶液中生成的烯醇式异构体与铜离子吡啶溶液反应，形成稳定的配位化

3、合物，产生类似双缩脲的呈色反应。,（三）与重金属离子的反应 3.与钴盐的反应 巴比妥类药物在碱性溶液中可与钴盐反应，生成紫堇色配位化合物，可用于本类药物的鉴别和含量测定。,（三）与重金属离子的反应 4.与汞盐的反应 巴比妥类与硝酸汞或氯化汞试液反应，生成白色汞盐沉淀，此沉淀能溶于氨试液中。,（四）与香草醛（Vanillin）的反应 巴比妥类药物分子结构中丙二酰脲基团中氢比较活泼，可与香草醛在浓硫酸存在下发生缩合反应，生成棕红色产物。,（五）紫外吸收光谱特征,（六）薄层色谱行为特征,（七）显微结晶,二、鉴别试验,分子结构中含有的酰亚胺基，硫元素与不同取代基等均可用于本类药物的鉴别试验。 常用的鉴

4、别试验方法有丙二酰脲类鉴别试验，制备衍生物测定溶点，芳环反应，不饱和键反应，硫和钠元素反应等,二、鉴别试验,（一）丙二酰脲类鉴别试验 丙二酰脲类反应是巴比妥类药物母核的反应，因而是本类药物共有的反应 1.银盐反应的方法 2.铜盐反应的方法,二、鉴别试验,（二）测定熔点 熔点是一种物质在规定的测定方法下，由固态转变为液态的温度。 纯物质的熔点是一定的，可作为一项鉴别药物的物理常数，常用于药物的鉴别； 熔点也能反映出药物的纯杂程度。,二、鉴别试验,（二）测定熔点 利用测定熔点的方法可鉴别苯巴比妥及其钠盐、异戊巴比妥及其钠盐、司可巴比妥钠及注射用硫喷妥钠等。 1.司可巴比妥钠的鉴别：熔点约为97 2

5、.苯巴比妥钠的鉴别：熔点为174-178 ,二、鉴别试验,（三）利用特殊取代基或元素的鉴别试验 1.利用不饱和取代基的鉴别试验 司可巴比妥钠因其分子结构中含有丙烯基，分子中的不饱和键可与碘、溴或高锰酸钾作用，发生加成或氧化反应，而使碘、溴或高锰酸钾褪色。 （1）与碘试液的反应 （2）与高锰酸钾的反应,二、鉴别试验,2.利用芳环取代基的鉴别试验 具有芳环取代基的巴比妥类药物：苯巴比妥及其钠盐 （1）硝化反应 与硝酸钾和硫酸共热，可发生硝化反应，生成黄色硝基化合物。 （2）与硫酸-亚硝酸钠的反应 与硫酸亚硝酸钠反应生成橙黄色产物，并随即转变为橙红色。 （3）与甲醛-硫酸的反应 苯巴比妥与甲醛硫酸反

6、应，生成玫瑰红色产物。,二、鉴别试验,3.硫元素的鉴别试验 巴比妥类分子结构中含有硫的药物，如硫喷妥钠，可将其硫元素转变为无机硫离子，而显硫化物的反应。,三、特殊杂质检查,（一）苯巴比妥的特殊杂质检查 1.酸度 酸度的检查主要是控制副产物苯基丙二酰脲。 因其酸性比苯巴比妥强，能使甲基红指示剂呈红色。,三、特殊杂质检查,（一）苯巴比妥的特殊杂质检查 2.溶液的澄清度 本项检查主要是控制苯巴比妥中乙醇不溶性杂质 利用苯巴比妥酸这些杂质在乙醇溶液中的溶解度比苯巴比妥小的特性进行检查。,三、特殊杂质检查,（一）苯巴比妥的特殊杂质检查 3.中性或碱性物质 中性或碱性物质是由中间体（I）形成的副产物2苯基

7、丁二酰胺、2苯基丁二酰脲或分解产物等杂质，不溶于氢氧化钠试液但溶于乙醚； 利用这些杂质与苯巴比妥在氢氧化钠试液和乙醚中的溶解度不同，采用提取重量法测定杂质含量。,三、特殊杂质检查,（二）司可巴比妥钠的特殊杂质检查,三、特殊杂质检查,（二）司可巴比妥钠的特殊杂质检查 1.溶液的澄清度 司可巴比妥钠在水中极易溶解，水溶液应澄清，否则表明含有水不溶性杂质。,三、特殊杂质检查,（二）司可巴比妥钠的特殊杂质检查 2. 中性或碱性物质 本项检查的杂质是合成过程中产生的中性或碱性副产物以及司可巴比妥钠的分解产物，如酰脲（I）、酰胺（II） 类化合物。 这类杂质不溶于氢氧化钠试液而溶于乙醚，可于碱性条件下用乙

8、醚提取后，称重，控制其限量。,四、含量测定,（一）银量法 巴比妥类药物在合适的碱性溶液中，可与银离子定量成盐。因此，可采用银量法测定本类药物及其制剂的含量。 在滴定过程中，巴比妥类药物首先形成可溶性的一银盐，当被测定的巴比妥类药物完全形成一银盐后，稍过量的银离子就与巴比妥类药物形成难溶性的二银盐沉淀，使溶液变浑浊，以此指示滴定终点。,四、含量测定,（一）银量法 虽然操作简便，专属性强，巴比妥类药物的分解产物或其它一些可能存在的杂质不与硝酸银反应， 但受温度影响较大，溶液出现浑浊指示滴定终点的到达难于观察。 改用甲醇及3.0无水碳酸钠溶剂系统, 以饱和甘汞电池为参比电极, 银电极为指示电极, 用

9、硝酸银液电位滴定,得到明显改进,终点指示：电位法指示（Ag电极为指示电极，饱和甘汞电极为参比电极） 自身指示,原 理 ：反应摩尔比（11）,溶剂系统：甲醇+3%无水碳酸钠,（一）银量法,四、含量测定,苯巴比妥： 取本品约0.2 g，精密称定，加甲醇40 ml使溶解，再加新制的3无水碳酸钠溶液15 m1，照电位滴定法，用硝酸银滴定液（0.1 mol/L）滴定。每1 ml硝酸银滴定液（0.1 mo1/L）相当于23.22 mg的C12H12N2O3。,四、含量测定,（一）银量法,原料药：直接滴定法,注意事项,（1）无水碳酸钠应新鲜配制 （2）AgNO3滴定液应新鲜配制 （3）银电极使用前应进行处理

10、,四、含量测定,（一）银量法,四、含量测定,（二）溴量法 凡在5位取代基含有不饱和键的巴比妥类药物，其不饱和键能与溴定量地发生加成反应，故可采用溴量法测定其含量。,原料药：剩余滴定法,反应摩尔比12,注意事项,（1）操作中要防止溴和碘的逸失 （2）平行条件进行空白试验可减少溴和碘逸失带来的误差。,四、含量测定,（二）溴量法,计算 司可巴比妥钠的含量测定：取供试品0.1301g，依溴量法测定，已知供试品消耗0.0999mol/L硫代硫酸钠滴定液25.05mL，空白消耗15.05mL；1mL0.1mol/L溴滴定液相当于13.01mg的司可巴比妥钠，试计算司可巴比妥钠的含量。,四、含量测定,（三）

11、酸碱滴定法 巴比妥类药物呈弱酸性，可作为一元酸以标准碱液直接滴定，或在非水溶液中用强碱溶液直接滴定。 1.在水-乙醇混合溶剂中的滴定 常以麝香草酚酞为指示剂，滴定至淡蓝色为终点,原料药：直接滴定法（空白校正）,T滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数,V滴定时，供试品消耗滴定液的体积（ml）,V0滴定时，空白消耗滴定液的体积（ml）,ms供试品的质量,F浓度校正因子,四、含量测定,（三）酸碱滴定法 2.在胶束水溶液中的滴定方法 本法是在有机表面活性剂的胶束水溶液中进行滴定，用指示剂或电位法指示终点。 因表面活性剂能改变巴比妥类药物的离解平衡，使药物的pKa增大，即使巴比妥类药物酸性增强，

12、因此使滴定终点变化明显。,四、含量测定,（三）酸碱滴定法 3.非水溶液滴定法 巴比妥类药物在非水溶液中的酸性增强，用碱性标准溶液滴定时，终点较为明显，可获得比较满意的结果。 溶 剂：二甲基甲酰胺 滴定剂：甲醇钠（钾） 指示剂：麝香草酚蓝,四、含量测定,（四）紫外分光光度法 巴比妥类药物在酸性介质中几乎不电离，无明显的紫外吸收。但在碱性介质中电离为具有紫外吸收特征的结构，因而可采用紫外分光光度法测定其含量。,巴比妥类药物紫外吸收的有关数据见下表:,四、含量测定,（四）紫外分光光度法 1.直接测定的紫外分光光度法 本法是将供试品溶解后，根据溶液的pH，在最大吸收波长处，直接测定对照品溶液和供试品溶

13、液的吸收度，再计算药物的含量。,（1）吸收系数法,（2）标准曲线法,（四）紫外分光光度法,3. 对照法,（四）紫外分光光度法,四、含量测定,（四）紫外分光光度法 2.提取分离后的紫外分光光度法 根据巴比妥类药物具有弱酸性，在氯仿等有机溶剂中易溶，而其钠盐在水中易溶的特点。 3.差示紫外分光光度法 本法是利用巴比妥类药物在不同pH值溶液中的电离级数不同，因而产生紫外吸收光谱的情况不同，以此为依据设计测定方法。 该法常用于巴比妥类药物的制剂分析，也可用于体内巴比妥类药物的监测。,四、含量测定,（五）高效液相色谱法 高效液相色谱法多用于制剂及体液中巴比妥类药物的含量测定,第五节 苯并二氮杂卓类药物的

14、分析,一、结构与性质,地西泮,阿普唑仑,奥沙西泮,氯氮卓,（一）典型药物,（二）主要理化性质,(一) 化学鉴别试验 1.沉淀反应 氯氮卓 橙红色沉淀 盐酸氟西泮 KBiI4 也生成橙红色沉淀 放置后，沉淀颜色变深 因此可以相互区别。,二、鉴别试验,阿普唑仑 + 遇硅钨酸 白色沉淀，药典中也用于鉴别。,2. 硫酸-荧光反应 本类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显不同颜色的荧光。例如：,地西泮 黄绿色 黄色 氯氮卓 黄色 紫色 艾司唑仑 + H2SO4 亮绿色 + 稀硫酸 天蓝色 硝西泮 淡蓝色 蓝绿色 奥沙西泮 淡黄绿色,二、鉴别试验,(一) 化学鉴别试验,1.氯化物的鉴别反应 本类药

15、物多为有机氯化合物，用氧瓶燃烧法破坏，显氯化物反应。Ch.P用于地西泮和三唑仑药物的鉴别。,(二) 特征基团反应,二、鉴别试验,2.水解后呈芳伯胺反应 氯氮卓和奥沙西泮，其反应如下：,二、鉴别试验,(二) 特征基团反应,（三）紫外特征吸收和红外吸收光谱 药物名称 溶 剂 浓度（g/ml） max（nm） A 地西泮 0.5%硫酸甲醇溶液 5 242 约0.51 282 约0.23 366 氯氮卓 盐酸溶液(91000) 7 245,308 阿普唑仑 盐酸溶液(91000) 12 264 盐酸氟西泮 硫酸甲醇(136) 10 2392,2842 比值1.952.50 3622 氯硝西泮 0.5%硫酸甲醇溶液 10 2392,3072 奥沙西泮 乙醇 10 229, 3152(较弱) 红外吸收光谱:已用于地西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、盐酸氟西 泮、氯硝西泮和奥沙西泮的鉴别。,二、鉴别试验,（四）TLC法 1.常用的五种苯并二氮杂卓类药物的TLC