运动神经元病研究进展.ppt

1、运动神经元病研究进展 Motor Neuron Disease,武警后勤学院附属医院神经内科 钟士江,是一组病因未明的选择性侵犯,运动神经元病(MND),脊髓前角细胞 脑干后组运动神经元 皮质锥体细胞 SCV: NCV-正常,波幅正常。 运动诱发电位有助于确定上运动神经元损害。,世界神经病学联盟ALS临床诊断(E1 Escorial, 1994)标准,1. 诊断,六、诊断&鉴别诊断,六、诊断&鉴别诊断,延髓、胸髓、颈髓、腰骶髓4个部位中3个部位同时出现上下运动神经元受累为确诊。 2个部位为拟诊。 仅1个部位为可能。 至少2个部位下运动神经元体征为疑诊。,中华医学会神经科分会诊断标准,2. 鉴别

2、诊断,（1）平山病（Hirayama disease）,由日本学者平山惠造于1956年报道。临床少见，好发青年男性，慢性起病，单侧或双侧上肢远端肌无力和肌萎缩，多有冷麻痹,暴露在寒冷环境，无力明显加重。颈髓MRI有特征表现。,六、诊断&鉴别诊断,肌萎缩多以手掌鱼际肌及骨间肌为主，部分伴有前臂尺侧肌群萎缩，肱桡肌相对轻，呈“斜坡状”。,屈颈时硬脊膜向前移位压迫脊髓，颈髓前移、变平、硬脊膜外腔增宽且可见的异常流空信号，增强扫描硬膜外异常信号为强化的静脉丛.,T2 T2 T1 T1+C,肌萎缩局限于上肢，常伴感觉减退。 可有括约肌功能障碍。 肌束震颤少见。 无球麻痹，胸锁乳突肌EMG无异常。,(2)

3、 脊髓型颈椎病,2. 鉴别诊断,六、诊断&鉴别诊断,(3) 多灶性运动神经病(MMN),慢性进展的局限性下运动神经元损害，肌无力分布不对称, 上肢为主，不伴有锥体束征，无感觉障碍。 EMG示多灶性运动传导阻滞和纤颤波。 血清神经节苷酯GM1-Ab滴度 IVIg治疗可有戏剧性疗效。,2. 鉴别诊断,六、诊断&鉴别诊断,Kennedy于1968年首先报道,属雄激素受体基因表达异常X-连锁的隐性遗传病, 下运动神经元病，见于男性，中年起病。 进行性肢体近端型和延髓肌无力和肌萎缩。 锥体束常不受累。 可伴男子女性型乳房和生育力下降。,(4) 脊髓延髓肌肉萎缩(Kennedy disease),2. 鉴

4、别诊断,六、诊断&鉴别诊断,双手小肌肉萎缩，束颤，锥体束征和延髓麻痹，进展缓慢。 常见节段性分离性痛温觉缺失。 多合并Arnold-Chiari畸形。 MRI显示空洞。,(5) 脊髓空洞症(syringomyelia),2. 鉴别诊断,六、诊断&鉴别诊断,1. 力鲁唑(riluzole),通过减少CNS内谷氨酸释放, 减低兴奋毒性作用，延缓ALS患者发生呼吸功能障碍，延长存活期，适用于轻度患者。,七、治疗,2. 免疫抑制剂,3. 对症治疗,4. 支持治疗,神经营养因子缺乏 免疫因素 病毒感染 遗传因素 中毒因素,病因,病理特点,运动神经元选择丢失 大脑皮质运动神经元 脑干运动神经核 脊髓前角运

5、动神经元 减少,治疗探索,理论基础,基于上述理论，补充外源性神经营养因子和干细胞移植治疗MND成为当前研究热点,神经生长因子（NGF）作为神经营养因子，可促进NSC存活和增殖，抑制细胞凋亡，营养神经元，保护和修复受损神经效应.,神经干细胞（NSC）具有自我更新和多分化潜能特性. NSC可分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，是细胞替代治疗策略的基础.,治疗探索,由于血脑屏障（BBB）存在，外周给药如口服、肌注或静注时仅有部分脂溶性或分子量小于600Da的药物可以扩散透过BBB，而NGF为一分子量高达130kDa的蛋白质，显然经外周给药时是很难透过BBB到达中枢神经系统，这可能是在临床上使用

6、NGF治疗MND失败的重要原因.,治疗探索,根据鼻腔的生理结构，经鼻给药途径可有效避开血脑屏障，经嗅球、嗅黏膜吸收后可延细胞外间隙逆向运输进入中枢神经系统，再通过组织间隙在脑内和脊髓扩散，以使药物有效进入中枢神经系统,修复脑组织损伤区.,治疗探索,图3 嗅细胞是全身唯一暴露于外界的双极神经元，嗅细胞轴突组成神经束后穿过颅骨的筛孔，与嗅球内神经元树突构成突触。图4 大分子蛋白从嗅黏膜转运到CNS存在细胞内和细胞外通路。WGA-HRP通过细胞胞饮的形式转运蛋白质。HRP通过细胞外通路转运蛋白质到脑脊液和CNS。NGF的摄入主要是通过细胞外通路。,治疗探索,综上所述，神经营养因子缺乏是MND的发病机

7、制，进行性运动神经元减少是MND的病理基础，经鼻给药是大分子药物进入中枢神经系统的有效途径，因此我们设想：经鼻给予NGF，提高脑和脊髓损伤区神经营养因子水平；移植外源性NSC，增加脑和脊髓损伤区NSC的绝对数量，通过高水平神经营养因子对内外源性NSC的增殖和分化的促进作用,达到治疗MND之目的。,治疗探索,125I-NGF不同给予方法后在CNS各区域的定性分布,图1a,1bIN组。 图1a：125I-NGF广泛均匀分布于嗅球、尾/豆状核、额叶皮质、下丘脑、中脑、桥脑、延髓、小脑和脑室系统，红色至灰色表示放射辐射梯度从高到低（下同）；图1b：鼠脑正中偏左2mm矢状切面，厚2mm。,治疗探索,图2a,2b为静脉组。图4a：各个脑区的放射性自显图像不能清楚显示；图4b：鼠脑正中偏左2mm矢状切面，厚2mm。,治疗探索,图12a-c，假针刺IN组：trkA阳性染色. 12a.嗅球；12b