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文档简介
1、医 学 遗 传 学,第九章 群体遗传学 (population genetics) 李亮 副教授,第一节 群体和基因频率,群体:指一个物种生活在某一地区内、能相互交配的个体群,可利用孟德尔规律分析其传递规律,称为孟德尔式群体(Mendelian population)。,基因库:一个群体所具有的全部遗传信息称为基因库(gene pool)。,群体遗传学:研究群体的遗传组成和遗传变化规律的科学。即运用数学和统计学方法,研究群体中基因的分布, 基因频率和基因型频率的维持和变化的科学,基因频率(gene frequency): 群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例 A%= - = p p
2、+ q = ?,A A + a,1,举例:某一位点仅一对等位基因,A和a,A的数量(p)为70,则a的数量(q)为30,A和a的频率和p+q=70%+30%=100%。 结论:任何一个基因位点上全部基因频率之 和必为100%或1。,基因型频率(genotype frequency): 群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例 AA%= -,AA AA + Aa + aa,Example: 一对等位基因A和a组成三种基因型AA、Aa、aa。某一群体,若AA占1/4, Aa占1/2, aa占1/4, 则: AA的频率为25%, Aa的频率为50%, aa的频率为25%, 全部基因型的频率之和为:0
3、.25+0.50+0.25=1,共显性遗传,其表型可以反映出基因型, 可以通过表型频率推算出基因型频率从而得出基因频率,举例: 人的MN血型,由一对共显性等位基因M和N所决定,产生3种基因型M/M、M/N和N/N;,人群:调查上海市汉族1788人,其中:M型血,397人;N型血,530人;MN型血,861人。,从表现型直接计算基因频率,p=(3972+861) (17882)= 0.46 q=(5302+861) (17882)= 0.54,等位基因有显隐性之分时: 显性纯合子表现型杂合子表现型 不能从表现型直接推算出基因频率 若群体为遗传平衡群体,则可以通过其它方法计算等位基因频率,第二节
4、哈迪-温伯格平衡定律,遗传平衡定律(law of genetic equilibrium),DH.Hardy,W.Weinberg,德国医生,英国数学家,前提: 大群体 Large population size 随机婚配 Random mating 没有发生突变 No mutation 无自然选择影响 No natural selection 没有个体大规模的迁移 No migration 则群体中各种基因型频率和基因频率在世代繁殖传递过程中保持不变,处于遗传平衡状态。, 群体要足够大,不会由于任何基因型传递而产生频率的随意或太大的波动;,维持群体的遗传平衡所需要的条件:, 没有个体的大规模
5、迁移, 不会因迁移而产生群体结构的变化。, 没有突变发生; 或者说有恒定的突变率,即由新突变来替代因死亡而丢失的突变等位基因;, 没有自然选择,所有的基因型(在一个座位上)都同等存在;, 必须是随机交配而不带选择交配;,如何判断一个群体是否达到遗传平衡? 一对等位基因A和a,基因A频率为p,a频率为q; 则基因型频率必须符合二项式: (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 = 1,例. 某群体有1000人, 其中AA有600, aa有200人, Aa有200人,根据基因频率再计算基因型频率,得:AA=P2=0.72 =0.49 Aa=2pq=20.70.3=0.42 aa=q2=0.
6、32 =0.09 实际观察值为:AA=0.6、Aa=0.2、aa=0.2,结论:该群体未达到遗传平衡。,通过一次随机婚配,下一代即能达到遗传平衡状态,Why?,在随机婚配的情况下,基因的频率是不会变的,但基因型的频率,或者说基因型AA、Aa、aa的比例会发生改变,从而达到遗传平衡。,遗传不平衡的群体如何达到遗传平衡状态?,例如:下列哪个群体符合遗传平衡群体? 请说明理由 1 . AA 0 Aa 60% aa 40% 2 . AA 60% Aa 0 aa 40% 3 . AA 36% Aa 48% aa 16% 4. AA 64% Aa 20% aa 16%,人类大多数群体均处于遗传平衡状态,因
7、此,运用遗传平衡定律,可以得出各种遗传方式的基因频率计算方法,1、AR病等位基因频率的计算,例如:已知某地区半乳糖血症的发病率为0.000001,求致病基因频率和各基因型频率。 半乳糖血症为AR遗传病,患者为致病基因的纯合子,因此: 发病率 = q2 = 0.000001 q = 0.001 p = 1q = 0.999 携带者频率 = 2pq = 20.0010.9990.002 显性纯合子频率p2 =(0.999)2,对于一种罕见的AR遗传病 致病基因频率q很低,正常基因频率p1 : 杂合携带者频率 = 2pq =2q 即杂合携带者频率约为致病基因频率的2倍。 杂合携带者 2pq 2 纯合
8、患者 q2 q 提示:致病基因频率q越低,致病基因在群体中主要以杂合携带者形式存在。,=,=,、AD遗传病致病基因频率计算,群体发病率=AA+Aa=p2+2pq,p+q=1 实际计算时,致病基因频率p很低,AA纯合个体少,p2可以忽略,因此: p20,q1,发病率= p2+2pq2pq2p 所以对于AD遗传病:致病基因 p= 发病率 例如:丹麦某地软骨不全发病率 1/10000 致病基因A频率p= 1/10000 =0.00005 正常基因a频率q=p=0.99995,对于一种罕见的XD遗传病 致病基因频率p很低,正常基因频率q1 女性患者(XAXA和XAXa)=p2+2pq2p 男性患者(X
9、AY) = 致病基因频率 = p 男性患者 女性患者 即女性发病率是男性发病率的两倍。,= 1/2,3、XD遗传病致病基因频率计算,例如:遗传性肾炎为XD遗传病,男性发病率为1/10000 致病基因频率p= 1/10000 =0.0001 女性发病率= 2男性发病率 = 2 1/10000 = 0.0002,对于一种罕见的XR遗传病 致病基因频率q很低, 男性患者(XaY) = 致病基因频率 = q 女性患者(XaXa)= 致病基因频率的平方 = q2 男性患者 q 1 女性患者 q2 q 提示:疾病越罕见,q越低,女性患者越罕见。,=,=,4、XR遗传病致病基因频率计算,例:红绿色盲(XR)
10、男性的发病率为7%,问女性携带者的频率和发病者的频率是多少?,人类ABO血型是由三个复等位基因IA,IB,i所决定的,设它们的基因频率分别为p、q、r。 则 p+q+r = 1 基因型的频率为:(p+q+r)2=p2+2pq+q2+2qr+r2+2pr,5、复等位基因频率计算,设IA、IB、i的基因频率分别为p、q、r 根据遗传平衡定律:(p+q+r)2=p2+q2+r2+2pq+2qr+2pr=1,例:调查190,177人的群体ABO血型的分布,其中A型为41.72%,B型是8.56%,O型为46.68%,AB型为3.04 %,计算IA、IB、i的基因频率?,复等位基因,可通过表型频率计算各
11、种复等位基因的频率,第三节 影响遗传平衡的因素,影响群体遗传平衡的因素,条 件 影响因素 (1)在一个很大的群体 小群体 (2)随机婚配而非选择性婚配 近亲婚配 (3)没有自然选择 选择 (4)没有突变发生 突变 (5)没有大规模迁移 迁移和基因流,一、突变,突变率(mutation rate):某一基因在一个群体中发生突变的频率。以每代100万配子中某一基因发生突变的次数表示(n10-6/配子/代)。,自然突变:由自然环境因素引起的突变,一对等位基因A和a,A的频率为p,a的频率为q,A突变为a的突变率为u,a突变为A的突变率为v,由A突变为a的过程,称正向突变,由a突变为A的过程,称回复突
12、变。 因此:每代中由A突变为a的数量 = pu =(1q)u 由a突变为A的数量 = qv 当pu = qv A和a的基因频率保持不变,群体处于遗传平衡 pu qv a的基因频率增加 pu qv A的基因频率增加,举例:,遗传平衡时:pu = qv (1-q)u = qv u-qu = qv 可得 q = u/(u+v) p=v/(u+v) 例:我国朝鲜族PTC尝味能力(显性基因为T,隐性基因为t)调查中:u=10010-6配子/代,v=20010-6配子/代,则纯合子味盲(tt)的频率是多少?,q = u/(u+v) = 100/(100+200)0.33 q2 = 0.332 10%,几种
13、遗传病的突变率,病名,遗传方式,突变率(10-6),软骨发育不全症,AD,10,视网膜母细胞瘤,AD,24,46,强直性肌营养不良,AD,8,l6,神经纤维瘤,AD,1 00,Marfan,综合征(蜘蛛指综合征),AD,4,.,2,5,.,8,血友病(甲型十乙型),XR,22,57,Duchenne,假肥大性肌营养不良,XR,43,95,白化病,AR,28,苯丙酮尿症,AR,25,多发性肠息肉,AD,13,Huntington,舞蹈病,AD,5,二、选择 适合度(fitness,f): 指某一基因型个体在一定环境条件下, 生存并传递其基因于下代的能力。即: 生存和生育率联合效应的最后结果。 适
14、合度衡量的标准:相对生育率 (fertility), 通常将正常人定为 f = 1 (100%) 患遗传病导致不育或早亡,f 1 , or f = 0,选择(selection): 指自然选择。选择对遗传平衡的作用是增加或减少个体的适合度 正选择:增加 f ; 负选择:减少 f 。,选择系数 (selective coefficient, S): 在选择作用下降低了的适合度 即:S = 1- f,举例:软骨发育不全108例患者中,共生育了27个儿女,而他们的正常同胞457人共生育了582个子女,求软骨发育不全患者的适合度。,以正常人的生育率为1,则: 患者的相对生育率(f)=(27/108)/
15、(582/457)=0.2 表明: 患者的适合度降低了, 比正常人降低了0.8 且:选择系数S= 1- f =1- 0.2 = 0.8 说明:软骨发育不全患者的基因仅20%传给了下一代,而80%的基因被选择而遭淘汰。,几种遗传病患者的适合度,1. 选择对显性基因的作用,设:p为基因A的频率,s为选择系数,v为突变率, 由于选择,每一代基因频率的改变为Sp 当遗传平衡时,v= Sp (即要达到遗传平衡,被淘汰的部分将由突变率来补偿) 被选择的主要为杂合子(H),其频率为2pq, p值很小,q1 H=2pq2p or p=H/2 v = Sp = SH/2(显性基因的突变率),若选择对显性基因不利
16、,杂合子和纯合子都会被淘汰,故选择对显性基因作用较明显。,丹麦哥本哈根市,调查医院出生的94,075名儿童,患软骨发育不全侏儒症的有10人,其发病率为1094,075 = 0.0001063。又已知该病适合度为0.20,则其选择系数s为0.80。计算显性致病基因突变率: v=sH/2=0.800.00010630.5=42.510-6代,举例:,1、常染色体显性遗传病危害越大, 受选择越显著(S大), 大多数病例来源于突变。如: 软骨发育不全症, 80%为新生突变。,结论:,2、对于延迟显性遗传病,一般在生育子女后才发病而被选择,则大部分病例由上代传递而来,极少有突变病例。如:Huntingt
17、on舞蹈病。,隐性致病基因,只有纯合时才发病,才会被选择。 隐性基因大都存在于杂合子中,选择对他们不起作用。因此,选择对隐性基因频率的降低很慢 。,2. 选择对隐性基因的作用,结论:隐性基因频率在人群中基本恒定,这可能是基因A突变为基因a,以补偿因选择而被淘汰的aa,即在一个遗传平衡群体中,被淘汰的部分将由突变率(u)来补偿。,aa的频率为q2,选择系数为S,每一代有Sq2个基因被淘汰。在遗传平衡的群体中,被淘汰的基因由突变率u补偿,u=Sq2,例:苯丙酮尿症(PKU) 在我国人群中的发病率为116,500 (0.00006),其适合度f为0.15, S=0.85, 故: u=sq2=0.85
18、0.00006=0.000051=5110-6/代 此突变率相当高,因为PKU的适合度过低。,X连锁致病隐性基因在男性(半合子)被选择 女性携带者不受选择 群体而言,2/3的X染色体存在于女性,1/3的X染色体存在于男性,故仅1/3受到选择。 即每代中因选择而被淘汰的致病基因为1/3 Sq,被淘汰部分由突变率(u)来补偿,故u=1/3 Sq,3. 选择对X连锁隐性基因的作用,例:甲型血友病男性发病率为0.00008,适合度f为0.25,则S=0.75,代入上式:u=1/30.750.00008=0.00002=2010-6代 该突变率也是较高的。,罕见的有害显性基因XA的频率为p,选择系数为S
19、,男性半合子(p / 3)和女性杂合子(2pq / 3)面临选择。因q 1,每代中因选择而减少的XA 为S(p /3 + 2p /3 )= Sp ,因此:在一个遗传平衡群体中,因选择而被淘汰的XA将由突变(v)补偿。 v = Sp,4. 选择对X连锁显性基因的作用,AD病:若禁止生育, 则杂合子适合度为0, S=1, 则致病基因A的频率p经一代即降为0, 下一代由突变来维持, 故A的频率迅速降低。,AR病:即使禁止生育, 纯合子aa适合度为0, S=1, 但杂合子不受选择, a的频率下降仍很慢。,选择压力的变化对遗传平衡的影响,设隐性基因的初始频率为q0,选择系数S=1,需要多少代(N)基因频
20、率降低到qn? 公式 N=1/qn-1/q0,计算:AR致病基因频率降低所需的世代数,白化病,其致病基因a在群体中的频率为0.01,在选择压力增强时,使该病患者(aa)不能生育,需经过多少世代才能使其基因频率降低为0.005? q=1/100,n=1/qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100)=100代。 如果每世代以25年计算,则要经过2500年才能使基因频率降低一半。 因此,选择压力的改变对隐性基因频率的变化是很缓慢的。,选择与群体中的平衡多态 平衡多态性(balanced polymorphism) :在一个群体中,只要等位基因存在,就会有两种或两种以上的基因型,其中最低的基因
21、频率也远高于突变率维持的平衡,这种情况称为平衡多态性。一般以基因频率0.01为标准。,平衡多态多属中性突变,但也有一些有害突变形成平衡多态 例如:AR遗传病镰形细胞贫血 纯合子患者:严重的溶血性贫血和持续恶病质,f降低 杂合子对疟疾具有相对免疫力,被疟原虫寄生后,比正常红细胞更能被有效清除,表现出抗疟性,在恶性疟疾流行区适合度增加。,对于某些AR遗传病,杂合子与正常纯合子比较,表现出适合度增加,称为杂合子优势(Heterozygote Superiority)。,三、遗传漂变,1. 遗传漂变(genetic drift) 在一个小的隔离群体中,由于偶然事件而造成基因频率随机波动的现象。,这种波
22、动变化导致某些等位基因的消失,另一些等位基因的固定,从而改变了群体的遗传结构。,群体越小,遗传漂变的速度越快。,奠基者效应(founder effect):这是指由少数个体离开大群体后,形成一个相对隔离的状态,由于他(她)们只能彼此婚配,他们的基因型对将形成的新群体的基因频率会有重要影响。,例如,太平洋的加罗林群岛中的Pingelap岛 1775年,台风,30人1600人,其中5%的人全色盲(AR)(bb) 遗传平衡定律估计,该群体中: bb=q2=0.05b的频率q=0.22Bb=2pq=0.34,然而,在这30个建立者中,最初可能只有一个人是Bb 原始小群体中,q1=1/60=0.014
23、经过若干代的隔离繁育 q1 0.014 qn 0.22,四、迁移 migration,具有某一基因频率的群体的一部分,因某种原因移入另一个基因频率不同的群体内,并杂交定居,从而改变移入群体的基因频率。,“迁移压力”( migration pressure) 压力大小取决于:两群体间基因频率的差异、迁入个体的数量。,基因流(gene flow):由于迁移,导致基因由一个群体向另一群体扩散的过程。使某些基因从一个群体散布到另一个群体,使群体间的基因差异逐步消失。,Gene Flow: Genetic exchange due to the migration of fertile individu
24、als or gametes between populations,基因流的例证: ABO血型不同等位基因频率在世界群体中的分布,调查结果:ABO血型的B等位基因频率 东亚30% 20-30 10-20 10-15 5-10 西欧6% 原因:B基因在东方原始突变后逐渐扩散到更多的西欧群体中,The B allele of the ABO locus in present in a gradient from east to west. The gradient parallels the waves of Mongol migration into Europe,2、近亲婚配,五、非随机婚配
25、,1、选择婚配,近亲婚配 (consanguineous marriage ,inbreeding) 指34代以内,有共同祖先的个体之间的婚配。 近亲婚配可降低杂合子频率而增高纯合子频率,使不利的隐性表型在后代发病率增高,尤其是罕见的AR。,在中国海拔2000多米的四川凉山彝(Y)族自治州德昌县境内,聚居着4000名傈僳(ls)族人,至今仍保留着族内近亲婚配的习俗,是中国近亲婚配率最高的民族。1980年对该地区的社会学和医学考察发现,该族的近亲通婚率高达58%。在这些近亲婚配人群中,先天性疾病发生率高达14%。在一个53人的家族中,精神发育迟滞者有5人,躯干肢体畸形者4人,原发性癫痫2人。这就
26、是近亲结婚酿成的惨痛悲剧。,一、近亲婚配的主要形式,表亲结婚 隔代表亲结婚 隔山表亲结婚 从表亲结婚 隔山从表亲结婚,二、近婚系数,近婚系数(inbreeding coefficient): 是指近亲婚配的一对夫妻可能从共同祖先得到同一基因,有可能把同一基因传给他们的子女,子女得到这样一对来源相同且纯合的概率为近婚系数。,亲缘系数:是指有共同祖先的两个人,在某一位点上有同一基因的概率。 近婚系数(inbreeding coefficient, F): 近亲婚配的夫妇从共同的祖先得到同一基因并同时传递给子女使子女在该位点成为该基因纯合子的概率。,(一)常染色体基因的近婚系数,A1A1 A2A2
27、A3A3 A4A4,A1 A1 A1从P1B1 S (1/2)2 A1从P1 B2 S (1/2)2,同理A2A2(1/2)4,A3 A3 A3从P2B1 S (1/2)2 A3从P2 B2 S (1/2)2,同理A4A4(1/2)4,F=4 (1/2)4=1/4 4:表示基因数目, 4:表示路经数,1,2,3,4,F=4 (1/2)6=1/16,1,2,3,4,5,6,F=2 (1/2)6=1/32,1,2,3,4,5,6,(二)X连锁基因的近婚系数,女性XX,可形成纯合子,男性XY,不存在纯合的问题, X连锁遗传中近亲婚配对男性无影响,因此,只算女性的F值。 从遗传特点来看 男性女儿,概率
28、为1。 男性儿子,概率为0。,P 1 2,B 1 2,X1Y X2X3,S,姨表兄妹,C 1 2,X1X1 X2X2 X3X3,X1 X1 X1从P1B1 C1 S:1/2 X1从P1B2 C2 S:(1/2)2,X2 X2 X2从P2B1 C1 S: (1/2)2 X2从P2B2 C2 S: (1/2)3,同理X3X3(1/2)5 F=(1/2)3+2 (1/2)5=3/16,P 1 2,B 1 2,X1Y X2X3,S,舅表兄妹,C 1 2,X2X2 X3X3,F=0+2 (1/2)4=1/8,P 1 2,B 1 2,S,C 1 2,F=0+0+0=0,F=0,对于常染色体基因来说,三级亲
29、属F=1/16 对于X连锁基因: 姨表兄妹3/16 舅表兄妹2/16 姑表兄妹和堂兄妹0 所以对于X连锁疾病,姨表兄妹婚配或舅表兄妹婚配比姑表兄妹或堂表兄妹危害还要大,姨表兄妹近亲婚配危害最大,平均近婚系数 从群体角度来估计近亲婚配的危害,要计算平均近婚系数(average inbreeding coefficient,a) 计算公式: Mi为某型的近亲婚配数 Fi为某型婚配的近婚系数 N为总婚配人数,a ,MiFi,N,一般来说,a值达1左右已相当高。群体小,尤其是隔离群,a值较高,而大群体中,a值都很低。,例:某群体共1000例,其中:,兄妹婚 1例 11/4,姑侄婚 1例 11/8,舅甥
30、女婚 1例 11/8,表兄妹婚 45例 451/16,二级表兄妹婚 18例 181/64,二级半表兄妹婚 6例 61/128,三级表兄妹婚 3例 31/256,11/4+ 11/8+ .+ 31/256,a=,1000,三、近亲婚配的危害,近亲婚配的危害主要表现为隐性遗传病纯合子患者的频率增高。 表兄妹婚配后所生子女是纯合子(aa)原因: 由共同祖先而来; 由不同祖先分别而来。,表兄妹婚配和随机婚配出生aa的频率,基因频率 随机婚配aa 共同祖先aa 表亲婚配aa 两者之比 (q) (q2) (pq/16) (q2+pq/16) 0.2 0.04 0.01 0.05 1.25 0.10 0.0
31、1 0.005625 0.15625 1.56 0.04 0.0016 0.0024 0.004 2.5 0.02 0.0004 0.001225 0.001625 4.06 0.01 0.0001 0.000619 0.000719 7.19 0.001 0.000001 0.0000625 0.0000635 63.5,一些群体的近亲结婚率和平均近婚系数,第四节 遗传负荷,一、突变负荷(mutation load) :由于基因的致死突变或有害的基因突变产生而降低了适合度,给群体带来的负荷。取决于突变率和突变基因的选择系数。,遗传负荷(genetic load):一个群体由于有害基因或致死基因的存在而使其适合度降低的现象。,并非所有的遗传病都是致死的,所以它们在一定程度上都会导致群体的遗传负荷的增加。,二、分离负荷(segregation load):指由于杂合子(Aa)之间的婚配,在后代中由于分离而产生一部分适合度降低的纯合子(aa),因而导致群体适合度的降低,造成遗传负荷的增高。,三、影响遗传负荷的因素,(一)、近亲婚配对遗传负荷的影响 近亲婚配可以增加罕见的隐性有害基因的纯合子频率,因而增加了群体的遗传负荷;,(二)、环境对遗传负荷的影响,2化学诱变剂 化学品中有许多是诱变剂,致癌剂和致畸剂,1电离辐射 电离辐射可以直接破坏DNA的分子结构甚至引起染色体结构改变
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