病理生理学12 凝血和抗凝血平衡紊乱

1、第十二章 凝血和抗凝血平衡紊乱,凝血与抗凝血的平衡,血管痉挛,血小板血栓形成,纤维蛋白凝块形成,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,抗凝,凝血,纤溶,止血的过程,waterhouse-friderichsen syndrome,凝血因子：组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质,f：纤维蛋白原,f：凝血酶原,：组织因子,tf,：ca2,一、凝血系统的激活,第一节 凝血系统功能异常,内源性凝血系统,a,胶原,a,a,a,pl+ca2+,a,pl+ca2+,a,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,交联纤维蛋白凝块,ca2+,1. 2. 3.,因子激活物,凝血酶原激活物,xiii,xiiia,ca

2、2+,外源性凝血系统,a,pl+ca2+,a,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,交联纤维蛋白凝块,a, a,tf-a复合物,凝血系统,1.因子fx激活成fxa 凝血酶原激活物的形成 2.凝血酶原（fii）激活成凝血酶(fiia） 凝血酶的形成 3.纤维蛋白原(fbg) 转变成纤维蛋白(fbn) 纤维蛋白的形成,共同凝血途径的三个阶段：,二、凝血因子的异常,1、遗传性血浆凝血因子缺乏 血友病、血管性假血友病 2、获得性血浆凝血因子减少 vit k缺乏或严重肝病导致凝血因子合成减少,与出血倾向有关的凝血因子异常,与血栓倾向有关的凝血因子异常,凝血和抗凝成分因子基因的改变；病理因素下的凝血

3、因子浓度增加均能引起血栓。,与凝血因子异常相关的疾病,1、血友病,是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。 包括: 血友病a（缺乏症） 血友病b（缺乏症） 血友病c（缺乏症） 血友病a是典型的性染色体（x染色体）隐性遗传疾病 表现：内出血，创伤后出血不止,欧洲皇室血友病遗传图,与凝血因子异常相关的疾病,2、血管性假血友病,病因： vwf（血管性假血友病因子）缺乏,platelet,vwf,vwf,gpb-,gpb/a,actived,第二节 抗凝系统和纤溶系统功能异常,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,抗凝,凝血,纤溶,一、抗凝系统功能异常,细胞抗凝系统 单核巨噬细胞系统对凝血因

4、子、组织因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬、清除作用。 体液抗凝系统 丝氨酸蛋白酶抑制物类 蛋白酶类 组织因子途径抑制物,抗凝系统的组成,1、丝氨酸蛋白酶抑制物类,以抗凝血酶为代表 可灭活fa，fa，fa，a，a等 凝血酶与血管内皮细胞表面肝素样物质结合，继而被at- 灭活,内皮细胞,2、血栓调节蛋白-蛋白c系统,蛋白c,激活的蛋白c（apc）,凝血酶,灭活fa，fa,蛋白s,血栓调节蛋白tm,凝血酶,3、组织因子途径抑制物,肝素,tfpi,+,fa-tfpi复合物,fa-tfpi-fa-tf四合体,( tissue factor pathway inhibitor ),抗凝系统功

5、能异常相关疾病,抗凝血酶-减少或缺乏与血栓形成倾向,获得性缺乏,合成减少,丢失消耗增多,e,肠道吸收蛋白障碍,肝脏功能障碍,外服 雌激素,肾病患者 丢失at-,(一) at-缺乏与血栓倾向,遗传性缺乏,at-缺乏、异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症。,at-基因位于1号染色体，约19kb。由于遗传因素引起的at-基因变异，可导致at-缺乏、异常症的发生。,(二)蛋白c和蛋白s缺乏与血栓形成倾向,获得性缺乏,vit k缺乏或应用vit k拮抗剂等 严重肝病、肝硬化等 口服避孕药、妊娠等情况,pc和ps缺乏的原因：,2、遗传性缺乏和apc抵抗,pc缺乏、异常症属常染色体显性遗传，包括数量

6、缺乏和结构异常。临床上多发生深部静脉血栓症。,（1）蛋白c缺乏、异常症,（2）蛋白s缺乏、异常症,ps是apc分解fva、fa的辅助因子。ps缺乏、异常症往往可导致深部静脉的血栓形成倾向。,2、遗传性缺乏和apc抵抗,正常情况下，若在血浆中加入apc，由于apc可使fva和fa失活，而使部分凝血激酶时间(aptt)延长。但一部分静脉血栓形成患者的血浆标本，若想获得同样的aptt延长时间，则必须加入比正常时更多的apc，通常将这一现象称为apc抵抗。,抗pc抗体、ps缺乏和抗磷脂抗体以及fv或f基因突变,二、纤溶系统功能异常,纤溶酶原,纤溶酶,纤溶酶原激活物,降解纤维蛋白,水解凝血酶、凝血因子,

7、纤溶抑制物(pai-1等),-,内源性凝血时pk分解产生激肽释放酶 外源性凝血时产生的tpa和upa,纤溶系统激活机制,二、纤溶系统功能异常,纤溶系统激活机制,纤溶系统的功能,主要功能是使纤维蛋白凝块溶解，保证血流通畅，另外，也参与组织的修复和血管的再生等。,二、纤溶系统功能异常,纤溶因子的异常,纤溶功能亢进引起的出血倾向： （1）获得性纤溶功能亢进 器官严重损伤时释放大量纤溶酶原激活物 某些恶性肿瘤可释放大量tpa入血 肝功障碍时合成pai减少及tpa灭活减少 dic时可产生继发性纤溶亢进 溶栓疗法时，溶栓药物等可引起纤溶亢进 （2）遗传性纤溶亢进,二、纤溶系统功能异常,纤溶因子的异常,纤溶

8、功能降低与血栓形成倾向 （1）遗传性原因所致纤溶功能低下 pai-1基因多态性改变、先天性plg异常症 （2）获得性血浆纤溶活性降低 血栓前状态、动、静脉血栓形成性疾病、高脂血症、缺血性中风及口服避孕药等患者往往有tpa降低及pai-1增高等纤溶功能降低。,血栓形成相关的先天性异常,第三节 血管、血细胞的异常,血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。,一、血管的异常,血管内皮细胞的抗凝作用,vec正常时不表达tf 生成pgi2，no，及adp酶等扩血管物质，抑制plt聚集 产生tpa，upa等纤溶酶原激活物 抗凝作用 产生tfpi 表达tm 表达肝素样物质,一、血管的异常,血

9、管的异常,血管内皮细胞的损伤 血液中的各种变化可直接刺激内皮细胞引起反应，减少 tf和tfpi、tpa、pai-1、adp酶和pgi2等物质的产生。 血管壁结构的损伤 （1）获得性血管损伤 型、型超敏反应导致血管损伤 （2）先天性血管壁异常 遗传性出血性毛细血管扩张症、单纯性紫癜,二、血细胞的异常,血小板在凝血中的作用,血小板在凝血中的作用及其异常,血小板异常,血小板减少 血小板增多,血小板功能异常,1、血小板在凝血中的作用,血小板参与凝血过程 粘附（adhesion）,血管内皮损伤，内皮下胶原暴露,血小板与胶原结合,被胶原,凝血酶adp,txa2,paf激活,血小板参与凝血过程,聚集（agg

10、regation） 血小板相互之间的结合 静息时 无聚集 刺激时 聚集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒,血小板参与凝血过程,释放（release） 致密颗粒释放adp，5-ht 颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性蛋白 产生蛋白激酶c，txa2等 收缩（constrict） 血管收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固 吸附（adsorption） 悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面,2、血小板数量异常,（1）血小板减少 少于100109/l 生成障碍 破坏或消耗增多 分布异常,2、血小板数量异常,多于400109/l 原发性增多 慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、早期骨髓纤维化、原

11、发性血小板增多症等 继发性增多 急性感染、溶血等，某些癌症病人,（2）血小板增多,3、血小板功能的异常,遗传性因素,获得性因素,先天性缺乏gpb/: 巨大血小板综合征,gpb/a先天异常:glanzmann血小板无力症,gpa/a异常,血小板功能降低： 尿毒症、肝硬化、骨髓增生性疾病、急性白血病等,血小板功能增强：血栓前状态、血栓性疾病、糖尿病 等,（二）白细胞异常,激活的白细胞分泌炎性细胞因子，使内皮细胞、单核细胞等释放大量组织因子，启动凝血系统 白细胞激活的酶类可损伤血管基底膜和基质 急性白血病早期40%患者可有出血倾向,白细胞增多时阻塞毛细血管，导致微循环障碍,（三）红细胞异常,红细胞数

12、量的增多使血液粘滞度增高 红细胞释放adp增多促进血小板的聚集 红细胞的大量破坏可发生dic,第三节 弥散性血管内凝血,弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation ，dic）是指在某些致病因子作用下, 大量促凝物质入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加，引起血管内微血栓形成(高凝状态)同时又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或继发纤溶亢进（低凝状态）,使机体止凝血功能障碍，从而出现出血, 贫血，休克甚至多器官功能障碍的病理过程.,dic凝血与抗凝的变化过程,一、dic的原因和发病机制,病 例,（二）dic的发病机制,组织因子释放，启

13、动外源性凝血系统,创伤，烧伤，大手术，产科意外 肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏,dic的发病机制,损伤的vec释放tf ，启动外源性凝血系统 vec的抗凝作用降低 产生tpa减少，pai-1增多，纤溶活性降低 no、pgi2、adp酶产生减少，抑制plt粘附，聚 集的功能降低 胶原暴露，激活f，启动内源性凝血系统,血管内皮细胞损伤,dic的发病机制,rbc破坏，释放大量adp，促进血小板粘附，聚集 wbc破坏释放tf样物质，wbc受刺激表达tf plt激活、粘附、聚集，促进凝血,血细胞的大量破坏，血小板被激活,dic的发病机制,急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原 蛇毒激活f，f等，促进d

14、ic发生 肿瘤细胞分泌促凝物质 羊水中含有组织因子样物质 内毒素刺激vec表达tf，损伤vec,促凝物质释放入血,严重感染引起dic的发病机制,1,2,3,4,感染时产生的细胞因子作用于内皮细胞可使tf表达增加；而同时又可使内皮细胞上的tm、hs的表达明显减少 内毒素可损伤血管内皮细胞，同时释放血小板激活剂，促进血小板的活化、聚集。 白细胞激活可释放炎症介质，损伤血管内皮细胞 细胞因子可使血管内皮细胞产生tpa减少，而pai-1产生增多。,二、影响dic发生发展的因素,吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物 清除纤溶酶，fdp，内毒素等 坏死组织，细菌等“封闭”其功能 全身性shwartz

15、man反应,单核巨噬细胞系统功能受损,影响dic发生发展的因素,蛋白c、at-、纤溶酶原等合成减少 凝血因子的灭活障碍 肝细胞坏死，释放tf,肝功能严重障碍,影响dic发生发展的因素,孕妇3周始血小板，凝血因子增多，抗凝物质降低 酸中毒时凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加强，肝素抗凝活性减弱,血液的高凝状态,影响dic发生发展的因素,休克导致微循环障碍 巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流 低血容量时，肝肾抗凝和纤溶功能受损,微循环障碍,三、dic的分期,四、dic的功能代谢变化,皮肤瘀斑，紫癜 呕血，黑便 咯血，血尿，鼻出血和阴道出血,出 血,四、dic的功能代谢变化,1、凝血物质被消耗而减

16、少 2、纤溶系统激活 3、fdp形成 纤溶酶水解纤维蛋白原（fbg）和纤维蛋白（fbn）产生的各种片段，通称为纤维蛋白（原）降解产物（fdp）。功能为妨碍纤维蛋白单体聚合，抗凝血酶，降低血小板的粘附，聚集和释放，加重出血倾向。,出血的机制,四、dic的功能代谢变化,“3p”试验鱼精蛋白副凝血试验 鱼精蛋白与fdp结合，使原本与fdp结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。dic患者“3p”试验阳性。 d-二聚体检查 反映继发性纤溶亢进的重要指标,凝血酶,fbg,fbn,纤溶酶,纤维蛋白多聚体,d-二聚体,fdp在dic诊断中的意义,（二）器官功能障碍,肾皮质坏死,waterhouse-friderichsen syndrome,sheehans syndrome,（三）休 克,（四）贫 血,微血管病性溶血性贫血,红细胞碎片,五、dic防治的病理生理学基础,1、防治原发病 2、改善微循环（早期） 3、建立新的凝血纤溶间的动态平衡 抗凝治疗 补充凝血因子 抗纤溶治疗,课后练习,课后练习,胶原,a,pl+ca2+,pl+ca2+,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,交联纤维蛋白凝块,ca2+,1. 2. 3.,因子激活物,凝血酶原激活物,xi