药物化学基础03-化学结构与药理活性

1、第三章化学结构与药理活性,药物的化学结构与生物活性间的关系，通常称为构效 关系(Structure-activity relationships, SAR)，是药物 化学研究的主要内容之一。药物在体内与特定的受体 部位发生相互作用，引发出生物活性，药物的化学结 构必须与受体大分子的结构相互匹配。药物化学结构 改变会引起药理活性发生变化，药物的化学结构还决 定其理化性质，影响药物在体内的吸收、分布和代谢 等。因此药物的药理活性与药物的理化性质有关，与 药物结构中电子云密度有关，与药物的立体化学结构 有关。,药物在体内的过程,药物的ADMET,ADMET (药物的吸收, 分配, 代谢, 排泄和毒性

2、)药物 动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方 法。药物早期ADME/T性质评价方法可显著地提高药物 研发的成功率，降低药物的开发成本，减少药物毒性和 副作用的发生，并能指导临床合理用药。,A：Absorption ：药物从作用部位进入体循环的过程 D：Distribution ：药物吸收后通过细胞膜屏障向各组织、器官或者体液进行转运的过程 M：Metabolism（Biotransformation）：药物在体内受酶系统或者肠道菌丛的作用而发 生结构转化的过程 E ：Excretion：药物以原型或者代谢产物的形式排出体外的过程 T：Toxcity：药物对机体的毒性 ADMET就是

3、对药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性进行全面的研究。 其中ADME是药物代谢动力学（Pharmacokinetics, PK）的研究内容,药物研发早期ADMET性质研究主要以人源性或人源化组 织功能性蛋白质为“药靶”，体外研究技术与计算机模拟等 方法相结合，研究药物与体内生物物理和生物化学屏障 因素间的相互作用。,基于细胞或生物大分子的分析方法： 小样品、高内涵和高通量分析能力； 能够阐明药物性质的分子机理； 建立结构-药物性质定量构效关系； 人源材料的应用。,ADME与药效关系,药效产生依赖于吸收(A)和分布(D)； 代谢(M)和排泄(E)则控制了药物的作用过程和持效时间； 药物的ADME与

4、药物的化学结构和理化性质密切相关。,一、药物吸收,药物的吸收除受肠胃道pH值、食物中的脂肪量和药物在胃肠道 的代谢生理因素影响外，其化学结构、酸碱性解离度脂水分配 系数晶形及颗粒大小等均有显著影响。,静脉或皮下注射100吸收,临床应用丙磺舒抑制penicillin和indomethacin等的主动分泌而提高血浓度和效应； 而依他尼酸用药时因其抑制尿酸的主动分泌，导致尿酸增多产生痛风,四、药物的代谢转化,药物或毒物进入体内，大多经酶的催化进行化学变化，成为水 溶性化合物排出体外。在一系列的化学转化中，有的代谢产物 具有高度活性(包括毒性)，有的产物不具有活性，有毒化合物 转化为无活性的化合物，便

5、产生解毒效果。,(一) 羟化反应,氧化是代谢转化中常见的反应，其中羟化反应为将碳所连接 的氢原子氧化为羟基,脂肪链的羟化：,烯丙位羟化,末端或靠近末端位置羟化,甲磺丁尿环上的甲基可代谢转化为羟甲基，于是就失去活性。 如将甲基改成氯，就可增加代谢的稳定性，从而延长对糖尿病 的治疗作用：,芳环在代谢过程中，先成环氧化合物，再裂环成酚。给电子 基团加快反应速度，吸电子基团基团，代谢速度变慢。,(二) 脱烷基反应,RNHCH3,RNHCH2OH,RNH2,+ CH2O,氨基上的取代基也以同样的机理脱去,氧上脱除甲基后，抗心律失常作用变强， 氮上再脱除甲基后，活性与原药相当。,抗抑郁药米帕明（imipr

6、omine）代谢转化脱去氨基上的甲基， 成为去甲米帕明（desipramine），活性更有增强，也可环上 第二位氧化为羟基。,米帕明,去甲米帕明,吸烟时吸入烟草中的烟碱，即可脱去氮上的甲基，也可使吡咯 烷环破坏氧化，最终形成亚硝基化合物而诱发肺癌。,(三) 醇的氧化,雌二醇分子中引入17位炔乙基取代，增加空间位阻，使羟基代 谢氧化减慢，因而17炔乙基雌二醇是强效雌激素作用药物,甲醇和乙醇的毒性,CH3OH,CH2O,与体内有关生命活动的氨基化合物 缩合，因而有高毒性，致命或致盲,CH3CH2OH,CH3CHO,可与儿茶酚胺等氨基化合物缩合,工业酒精,兑成劣质白酒,(四) 含氮化合物的氧化,氨基

7、或杂环上的氮代谢氧化可生成氮氧化物、羟胺、羟胺酸 RCONHOH等化合物，这类产物毒性较高，可导致溶血、致畸、 致癌等作用，或导致变性血红蛋白的产生。,醋氨酚、非那西丁等药物的氨基都可在体内羟化，醋氨酚的肝脏毒性由于氧化， 非那西丁的羟氨化产物对大鼠有致癌作用，利多卡因环上有两个邻位甲基产生位 阻，氨基难以氧化，因而没有致癌性。,氮氧化物 抗组胺作用减弱,氯环嗪,米帕林,抗疟作用增强,多巴胺等的代谢氧化脱去氨基，成为醛，再氧化为酸：,(五) 含硫化合物的氧化,杂环类药物环上的硫原子代谢氧化可生成亚砜或砜化合物,消炎药舒林酸代谢转化为相应砜化合物，便失去活性； 而还原产物硫醚化合物，却是真正的活

8、性化合物,脱硫反应：先氧化然后脱硫而转变为羰基化合物,(六) 还原反应,碳碳双键在代谢转化中可还原为饱和化合物，如前列腺素E1双键还原后， 生理作用减弱。,硝基可还原为氨基或羟氨,氯霉素的副作用可能由代谢后产生,(七) 水解反应,酯和酰胺类药物的代谢途径包括酯键或酰胺键的水解。抗药 性的细菌产生内酰胺酶，将青酶素的内酰胺水解，从而 使药物失效。,强效镇痛药芬太尼代谢转化不但可脱去氮上取代的苯乙基， 也可将酰胺水解,水解反应常用来设计前药,(八) 乙酰化反应,磺胺、肼、对氨基苯甲酸等在体内都可在氨基上进行乙酰化,(九) 甲基化反应,儿茶酚胺通过儿茶酚胺转甲基酶的作用，环上间位羟基进行甲 基化而代

9、谢转化。利用这性质，将儿茶酚胺的间位羟基改造为 羟甲基，甲基化反应受阻，药物的作用时间变长。,代谢转化的最终目的是将外来物质变为水溶性，以利 于排泄，药物经上述第I相转化后便和葡萄糖醛酸、硫 酸、氨基酸等缩合。,水杨酸和对氨基水杨酸的缩合,抗爱滋病药齐多夫定的代谢转化和缩合,降血压药氯倍特,谷胱苷肽带有巯基，可加成至药物的亲电中心：,药物代谢在药物研究中的作用,结构修饰改变代谢转化的速率,肾上腺素受体拮抗剂美托洛尔有降低血压、减慢心率等效应， 但因甲氧基的甲基在代谢转化时很易脱除，药物作用持续不长。 增加位阻后，代谢大为减缓，药理作用便延长。,阻滞代谢转化，消炎镇痛效果更好,加速药物的代谢转化

10、，缩短药效果,胺碘酮对肝脏、肾脏、肺脏有毒性，改进后成为短效药物,药物的理化性质,任何药物均需及时抵达作用部位，并维持一定的浓度和时间， 才能与受体结合，产生一定的药理作用，从而发挥预期的治疗 作用。,血管外给药，必须先被吸收，才能输送到全身：首先，药物必 须有一定的水溶性，才能通过体液转运；另一方面，药物必须 通过生物膜，才能进入细胞以内，这个过程称为转运。,主动转运：通过膜上的特异性载体蛋白，摄取氨基酸、糖类、 嘌呤、嘧啶等生命必需物质； 被动转运：药物分子等外源性物质由高浓度一侧扩散到低浓度一侧,生物膜的主要成分是脂质，药物必须有一定的脂溶性，才能透 过生物膜。,吸收是指药物从用药部位进

11、入血液循环的过程 静脉给药没有吸收问题,（1）消化道吸收：药物从肠胃道粘膜吸收，主要通过被 动转运； （2）注射部位吸收：皮下或肌内注射药物先沿结缔组织 扩散，后经毛细血管和淋巴内皮细 胞进入血液循环； （3）呼吸道吸收：小分子酯溶性挥发性的药物或气体可 从肺泡上皮细胞迅速吸收； （4）皮肤和粘膜吸收：完整的皮肤吸收能力差，外用药物 主要发挥局部作用。,不同给药方式的吸收,电离度与吸收,药物的电离度对吸收有很大的影响，解离型极性大，脂溶性小， 难以扩散；非解离型极性小，脂溶性大，而容易通过生物膜。,强酸和强碱是高度电离物质，不易渗入组织。弱酸或弱碱在体 内部分电离，可经未电离分子形式通过生物膜

12、。,油水分配系数,除了电离度以外，氢键形成的趋势也是支配药物水溶性的一个因素：,COOH, CO, OH, NH2, NHR, NR2, NR3等增加水溶性；醚，硫醚， 卤素等增加亲脂性。,油水分配系数P定义：药物在正辛醇和水中浓度的比值,P =,脂相药物浓度,水相药物浓度,cLogP: calculated logP aLogP: analyzed logP,药物的亲脂性,亲脂性的物质才能扩散渗透细胞膜。在血液循环中的药物进入 中枢神经系统，也要通过高度亲脂性的血脑屏障。,去甲肾上腺素,仙人球毒碱,脂溶性较低，不易透过 脂溶性高，易透过,药物的亲脂性,诺氟沙星,环丙沙星,脂溶性增加，但基团体

13、积并未增大 更易透过细胞膜，抗感染作用也更强,红霉素 Erythromycin,克拉红霉素 clarithromycin,药物的亲脂性,大环内酯抗生素，治疗螺杆菌，军团菌，支原体，衣原体等微生 物感染；6位取代的羟基甲基化后，副作用减小，脂溶性增加，吸 收改善。,药物的亲脂性,戊巴比妥,硫喷妥,戊巴比妥的氧换成硫，成为硫巴比妥。由于硫的原子半径比 氧大，形成氢键的趋向减低，亲脂性增加，起效快,irinotecan,topotecan,喜树碱不溶于水，引入碱性基团，可形成水溶性的三氟乙酸盐， 抗癌作用增强,改变药物的亲水性,改变药物的亲水性,可乐定,氨基可乐定,降低青光眼患者眼压，但是有中枢神经

14、副作用，引入氨基，脂溶 性降低，无中枢神经副作用,Drug Likeness,Only 11% of drugs enteringclinical development reach the market place, being withdrawn for reasons associated with efficacy (25%), toxicology (24%), clinical safety (12%), drug metabolism and pharmacokinetics (DMPK, 8%), formulation (1%), and portfolio and othe

15、r reasons (30%).2 Thus, of 70% of failures caused by specific effects, 45% can be ascribed to DMPK, safety, and formulation properties related to the physicochemical nature, or druglikeness, of the drug candidate itself. The proportion may even be higher, since some reported “efficacy” failures might be due to poor DMPK.,J. Med. Chem. 2004, 47, 6338-6348,For oral drug,One recent study based on GlaxoSmithKline compounds, suggests that the key factors c