复发性流产课件

1、,复发性流产的研究与诊治进展,复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）：指同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产。,自然流产：通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物1000g，孕周28周。,病因明确者（50-60%） 染色体异常型 母体生殖道解剖异常 内分泌性 感染性 自身免疫性 病因不明者（40-50%） 同种免疫性,病因,染色体异常型：指夫妻双方或一方或胚胎染色体异常所致流产。大多数胚胎异常由亲代生殖细胞形成中错误引起；因此其父母染色体检查往往是正常的。 早期自然流产时，染色体异常的胚胎占5060%，多数为染色体

2、数目异常，其次为染色体结构异常。数目异常有三体、三倍体、及X单体等，结构异常有染色体断裂、倒置、缺失和易位。,染色体异常型,（1）先天性发育异常 子宫畸形：单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵隔等可影响子宫血供和宫腔内环境，造成流产。 宫颈机能不全：宫颈机能不全在解剖上表现为宫颈管过短或宫颈内口松弛，是导致晚期习惯性流产的主要原因。 （2）后天性子宫疾病 Asherman 综合征：由宫腔创伤(如刮宫过深) 、感染或胎盘残留等引起的宫腔粘连和纤维化等可影响胚胎种植。 其他:子宫肿瘤可影响子宫内环境。,生殖道解剖异常,(1)黄体功能不全：黄体中期孕酮峰值低于28. 62nmol/ L ，或子宫内膜活

3、检与月经周期时间不同步，相差2 天以上，即可诊断为黄体功能不全。黄体功能不全在习惯性流产中发生率为23 %60 %。孕酮分泌不足，可引起妊娠蜕膜反应不良，影响孕卵着床和发育，导致流产。 (2)多囊卵巢综合征在习惯性流产中，多囊卵巢综合征的发生率高达58 %，而且其中有56 %的患者LH 呈高分泌状态。现认为，多囊卵巢综合征高浓度的LH 可能导致卵细胞第二次减数分裂过早完成、卵母细胞过早成熟，排卵时已是“老龄卵”，从而影响受精和着床过程。,内分泌异常型,(3)高催乳素血症高水平的催乳素可直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能。高催乳素血症的临床主要表现为闭经和溢乳，当催乳素处于正常值上限时则可表现为黄体

4、功能不全。 (4) 糖尿病妊娠早期(21 天内) ，血糖控制良好的糖尿病患者，流产的发生率与非糖尿病组无差异，但血糖控制不良者流产发生率可高达15 %30 %。另外，妊娠早期高血糖是造成胚胎畸形的危险因素。 (5)甲状腺功能异常有研究表明，甲状腺功能减退或亢进与流产有关；甲状腺自身抗体阳性者可伴有甲状腺功能异常，并见流产发生率显著升高。,内分泌异常型,同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）人类细胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性食物蛋白质中的甲硫氨酸 叶酸、VitB6及VitB12参与Hcy的生物转换 维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶 叶酸是体内甲基的供体 缺乏可导致MTHFR

5、及CBS活性的降低，阻碍蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄积,高同型半胱氨酸血症,抗磷脂抗体综合征 抗磷脂抗体APA 系统性红斑狼疮 抗核抗体（ANA） 干燥综合征 抗可抽提的核抗原抗体（ENA）,自身免疫型,自身免疫型,APA引起复发性流产的机制： （1）高凝状态 作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，促进血管收缩及血小板聚集 与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化 与-2GP-1的结合抑制了-2GP-1的抗凝血活性 （2）直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长 抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘-HCG合成和分泌减少 抑制滋养细胞增殖 减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子

6、宫螺旋动脉血管重铸,病因不明型,同种免疫型 该型流产的诊断是排除性诊断，即排除染色体异常、解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染以及自身免疫疾病方面的病因，未能发现其他导致流产的原因，称之为同种免疫型，也可称为原因不明复发性流产。,同种免疫型,主要发病机理： （1）组织相容性抗原系统（HLA）与复发性流产 1、滋养细胞膜上存在的HLA-G抗原，通过与NK细胞和T 细胞上的抑制性受体结合，传导抑制信号， 阻抑细胞毒效应，保护或阻抑细胞免受蜕膜NK细胞和CD+8 T 细胞杀伤。如果HLA-G表达异常或在接触HLA-G时释放细胞因子异常，则会对滋养层产生免疫攻击，导致流产。 研究发现，在原因不明复发性

7、流产患者的绒毛滋养细胞上，HLA-G表达水平明显降低。,同种免疫型,2、HLA中存在易感基因单元型和易感基因，导致母体对胚胎抗原反应不足或产生不适当的免疫反应。 研究发现：HLA-DQB1*0604，0605等位基因与DQA1*01- DQB1*0604，0605单元型可能是该病的感基因单元型和易感基因。,同种免疫型,（2）保护性抗体和(或) 封闭抗体异常与复发性流产 封闭抗体可通过与母体反应性淋巴细胞结合，或通过与抗原结合，达到阻断细胞免疫反应的目的。这类抗体产生将取决于对胎儿抗原的识别。,抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护,对称性ABs 结合 效应器功能 补体激活 细胞毒的 吞噬作用,胚胎毒

8、性ABs,Fab,Fc,不对称ABs 结合 无效应器功能 无补体 无细胞毒性 无吞噬作用,封闭ABs (隐匿胚胎抗原),导致流产,胚胎保护,甘露糖,同种免疫型,（3）细胞免疫与复发性流产 1、NK细胞与复发性流产 NK细胞根据膜表面标记，可分为，CD56+ CD16+和 CD56+ CD16-两个亚群。 前者对胚胎起免疫杀伤和排斥作用，后者对胚胎起免疫防护和营养作用。 研究发现，原因不明难免流产患者与正常妊娠妇女相比，原因不明难免流产患者蜕膜中CD56+ CD16+大颗粒淋巴细胞明显增多， 而CD56+ CD16-大颗粒淋巴细胞明显降低。,同种免疫型,2、巨噬细胞分泌细胞因子异常与复发性流产

9、巨噬细胞在母胎界面的免疫耐受形成中起枢轴作用。妊娠期巨噬细胞能产生一系列细胞因子: IL-1、IL-6、TNF-a 、转化生长因子(TGF-) 、前列腺素E2 (PGE2) 、一氧化氮(NO) 以及吲哚胺2 ,3 二氧化酶( IDO) ，参与妊娠子宫细胞因子网络系统，调节细胞的生长、分化，抑制局部免疫反应，松弛平滑肌，在保持子宫处于安静状态中起重要作用。巨噬细胞活性异常可导致流产的发生。,导致流产,Th1 TNFa IFN IL-2 IL-12 IL-18,Th2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13,Th1应答为主 Th1细胞因子触发,同种免疫型,CD4+ T 细胞可分为Th

10、1 和Th2 两个亚群，Th1 细胞分泌IL-2、 IFN- 及TNF- ，有免疫杀伤作用，可抑制胚胎着床、滋养细胞生长和胚胎发育，对妊娠有害。Th2 细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10 等，主要介导B 细胞增殖，抗体产生和同种排斥反应的免疫耐受，有利于妊娠。,3、Th1/ Th2 平衡失调与复发性流产：,同种免疫型,研究表明：正常妊娠时，Th1/ Th2 比值的变化向以Th2 型细胞因子为主的模式转化。当Th1/ Th2 比值的变化向Th1 型细胞因子偏离时，则可能会损伤胎盘滋养细胞和胎儿，导致复发性流产的发生。对原因不明复发性流产患者进行主动免疫治疗，可促使Th1/ Th2 平衡向Th

11、2 型细胞因子为主的模式转化，从而有利于妊娠获得成功。,RSA的病因筛查流程,一般检查： 包括病史采集、妇科检查、影像学等物理诊断技术； 特殊检查： 染色体检查：夫妇染色体核型分析、绒毛培养细胞核型分析； 解剖因素检查：B超检查，必要时添加子宫输卵管碘油造影或宫、腹腔镜、宫腔镜检查； 内分泌检查：包括性激素、甲状腺及胰岛功能测定等； 巨细胞病毒、弓形虫感染等方面的检测； 血凝状态的检测：血小板聚集试验(PagT)、D-二聚体、血小板膜颗粒蛋白（Gmp140）和部分凝血活酶时间（APTT）； 自身抗体检测：包括IFANA（荧光抗核抗体）、ENA抗体（抗可抽提的核抗原抗体），包括抗Sm、RNP、S

12、S-A、SS-B等、ACL（抗心磷脂抗体）、抗2-糖蛋白-1抗体（抗2-GP-1抗体）、LAC（狼疮抗凝因子）等； 其他免疫指标检查：包括IgG、IgM、IgA、C3、CH50、微量淋巴细胞毒试验及单向混合淋巴细胞培养抑制实验等。,RSA筛查流程,自身免疫型的治疗,采用小剂量、短疗程、个体化免疫抑制和抗凝疗法，具体用法如下。 （1）免疫抑制疗法采用小剂量泼尼松 指征为抗磷脂抗体持续阳性或呈中、高水平 药物剂量5mg/d 用药时间：确定妊娠开始用药，用药疗程长短根据抗磷脂抗体水平变化：频繁出现阳性或持续阳性者用药至妊娠结束；用药期间抗体水平转阴1-2个月可考虑停药。 合并SLE者，泼尼松用药剂量

13、及用法根据SLE治疗方案。,自身免疫型的治疗,（2）抗凝疗法 采用小剂量阿司匹林和/或低分子肝素。 阿司匹林适用于血小板激活状态者（血小板聚集试验和/或GMP-140水平增高）； 用药时间：从确定妊娠开始至产前3天。 药物起始剂量为25 mg/d，后继用量根据控制血小板聚集试验在35 - 75/ml之间所需要的剂量调节，一般用量在2575 mg/d之间。 PAGT 35 %停药,自身免疫型的治疗,低分子肝素（依诺肝素）适用于D-二聚体水平等于或大于1.0g/ml的高凝状态者或APTT30秒的高凝状态者。 用药时间：从确定妊娠开始 妊娠期间密切检测D-二聚体水平变化，药物剂量为4000U QD 皮下注射，后继剂量为根据D-二聚体水平维持在0.2-0.4g/ml左右，进行剂量调整。 D-二聚体水平维持在0. 2 0. 4g/