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文档简介
1、第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药,Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,定义及内容,内容: 第一节、解热镇痛药 Antipyretic Analgesics 第二节、非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,第一节 解热镇痛药,Antipyretic Analgesics,定义及内容,解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使发热的体温降至正常,对正常体温没有影响。 前列腺素(Prostaglandin,PG)为导致发热的物质,解热镇痛药抑制下丘脑 Pros
2、taglandin的合成。 分类:水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类。,阿司匹林 Aspirin,化学名:2(乙酰氧基)苯甲酸。 又名:乙酰水杨酸,为水杨酸类经典药物,阿司匹林的历史,公元前Hippocrates时代(约460B.C- 377B.C)时代就有咀嚼柳树皮可以减轻疼痛的记载。 1838年,水杨酸 Salicylic Acid 从植物中提取出来。 1860年, Kolbe首次合成 水杨酸 。 1875年,水杨酸作为解热镇痛药在临床应用。 1886年,水杨酸苯酯应用于临床。 1853年,乙酰水杨酸(阿司匹林)已合成。 1899年,开始用于临床。,阿司匹林的作用机理,阿司匹林,著名的药物,从19
3、世纪末就开始使用,至今100多年的历史。 20世纪70年代才弄清楚其作用原理为抑制环氧化酶,使前列腺素合成减少,前列腺素是导致炎症的物质。 前列腺素也是合成血栓素的前体,抑制前列腺素合成也就抑制了血小板血栓素A2的合成,有抗血小板聚集的作用,用于心脑血管病人抗血栓作用。,阿司匹林,Aspirin 的作用模式,Aspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂。,环氧化酶,乙酰环氧化酶,阿司匹林的作用,除抗炎,心血管系统疾病预防,最近发现对结肠癌也有预防作用,缺点是对胃粘膜有刺激作用,可引起胃及十二指肠出血。 成盐、酰胺及酯可以改善:如阿司匹林铝盐、赖氨匹林、阿司匹林精氨酸盐、卡巴比林钙、贝诺酯(扑
4、炎痛)、氟苯柳。,赖氨匹林 aspirin lysine,贝诺酯(扑炎痛) Benorilate,氟苯柳 flufenisal,阿司匹林的代谢,Aspirin的代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物,并与此种形式排出体外。,Glycin,阿司匹林 Acetylsalicylic acid,水杨酸 Salicylic acid,水杨酸甘氨酰 Salicylglycine,水杨酸葡萄糖醛酸 Glucuronide,水杨酸葡萄糖醛酸 Glucuronide,底下两产物名称一样,阿司匹林的制备,合成:以水杨酸为原料,在硫酸催化下用醋酐乙酰化制得。,对乙酰氨基酚 Paracetamol,化学名:N-(4
5、-羟基苯基)乙酰胺 (N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide) 商品名:扑热息痛。,为苯胺类解热镇痛药,苯胺类解热镇痛药发展历史,乙酰苯胺 退热冰 Acetanilide,非那西丁Phenacetin 1887年使用 毒性大,扑热息痛 Paracetamol 1893年上市 一直沿用,扑热息痛的合成,对硝基苯酚经还原得到氨基酚,再经醋酸酰化得到本品。,Fe,CH3COOH,HCI,扑热息痛的代谢,扑热息痛,非那西丁,引起高铁血红蛋白血症 溶血性贫血,引起高铁血红蛋白血症 溶血性贫血,毒害肝细胞,N-乙酰基亚胺醌毒性代谢产物,葡萄糖酸结合物,硫酸酯,第二节 非甾体抗炎药NSAI
6、D,Nonsterodial Anti-inflammatory Drugs,定义和内容,炎症是机体对感染的一种防御机制,主要表现为红肿、疼痛等。 该类药用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。 NSAID消耗量每年都呈明显上升趋势。美国曾统计每年至少有1500万人需要长期使用这类药物,这不包括非处方药布洛芬和阿司匹林。 除苯胺外,解热镇痛药多具有抗炎作用。,非甾体抗炎药分类,吡唑酮类: 羟布宗 吲哚乙酸类: 吲哚美辛、舒林酸 邻氨基苯甲酸类: 甲芬那酸、甲氯酚那酸 1,2苯并噻嗪类: 吡罗昔康、美罗昔康 苯乙酸类:双氯芬酸钠、托美丁、氯那
7、唑酸 芳基丙酸类:布洛芬、氟比洛酚、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬,吡唑酮类,羟布宗 (羟基保泰松) Oxyphenbutazone,吲哚乙酸类,吲哚美幸 Indomethacin,舒林酸 Sulindac,邻氨基苯甲酸类,甲芬那酸 Mefenamic Acid,甲氯酚那酸 Meclofenamic Acid,1、2-苯并噻嗪类,吡罗昔康 Piroxicam,美洛昔康 Meloxicam,苯乙酸类,双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium,托美丁 Tolmetin,氯那唑酸 Lonazolac,芳基丙酸类,布洛芬 Ibuprofen,氟比洛芬 Flurbiprofen,萘普生 Naproxen
8、,非诺洛芬 Fenoprofen,酮替芬 Ketoprofen,一、吡唑酮类,羟布宗 (羟基保泰松) Oxyphenbutazone,一、吡唑酮类发展历程,1884年德国化学家合成了安替比林,然后合成了氨基比林,其解热镇痛作用较Antipyrine 优良,且无胃刺激性,曾广泛用于临床,但后来发现二者均可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症,尔后各国相继淘汰。,安替比林 Phenazone,氨基比林 Aminophenazone,都可以引起白细胞减少和粒细胞缺乏症,结构类型: 吡唑酮类有5-吡唑酮和3,5吡唑烷二酮两种类型,一、吡唑酮类发展历程,安乃近 Metamizole Sodium,为了寻找水溶性
9、更大的药物,氨基比林引入水溶性基团亚甲基磺酸钠,得到了安乃近。,安乃近虽然毒性较低,但仍然会引起粒细胞缺乏症,加之稳定性问题,限制其使用,优点水溶性,可以做成注射剂。,一、吡唑酮类发展历程,1946年合成了3,5-吡唑烷二酮结构的保泰松,但解热镇痛作用较弱,而抗炎作用较强,被认为是关节炎治疗作用的一大突破,有促进尿酸排泄作用。用于治疗风湿性关节炎、痛风,仍有较大的副作用。后来还有-酮保泰松和磺吡酮,保泰松 Phenylbutazone,一、吡唑酮类发展历程,1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗(Oxyphenbutazone),同样具有消炎抗风湿作用,且毒性低,副作用小
10、。同时还发现了-酮保泰松和磺吡酮。,-酮保泰松 - Ketophenylbutazone,磺吡酮 Sulfinpyrazone,羟布宗 (羟基保泰松) Oxyphenbutazone,Phenylbutazone的构效关系,OH增加活性,CH3,CI,NH2也有活性,吡咯、异噁唑环替代吡唑环有活性环戊烷、环戊烯烷无活性,H,活性增加,CH3取代活性消失,丙基,烯丙基也有抗炎作用,-羟基正丁基无活性, -酮基正丁基活性增加,1,2,5,4,3,保泰松的体内代谢,羟布宗,保泰松,-羟基保泰松,-酮保泰松,羟布宗具有潜在的芳伯氨基,羟布宗与冰醋酸及盐酸共热,水解生成4-羟基氢化偶氮苯,重排生成2,4
11、二氨基联苯酚和对羟基邻氨基苯胺。,芳伯氨基,邻氨基苯甲酸类,基本结构邻氨基苯甲酸,Ar,甲芬那酸,甲氯芬那酸,氯芬那酸,氟芬那酸,甲芬那酸 Mefenamic Acid,邻氨基苯甲酸类的特点,采用电子等排原理设计,由氮原子取代水杨酸中氧原子得到,但该类药物并没有明显优势。 甲芬那酸比保泰松抗炎活性强1.5倍,甲氯芬那酸作用最强,为甲芬那酸的25倍。,吲哚乙酸类,吲哚美幸 Indomethacin,化学名:2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸,吲哚美幸的特点,吲哚美幸的发现与5羟色胺有关:5-羟色胺可能为炎症的化学致痛物质,Serotonin来源于色胺酸,风湿患者体
12、内Tryptophan代谢水平较高。 对吲哚乙酸类化合物研究,300多个此类化合物中,发现吲哚美幸为强力的镇痛消炎药。 高效消炎镇痛药,比可的松强5倍,比保泰松强25倍,镇痛作用比阿斯匹林强10倍,用于治疗风湿病和风湿性关节炎。 副作用较多,常见的胃肠道反应,肝脏损害,造血系统功能障碍。 作用机理不是对抗5-羟色胺,而是,抑制前列腺素Prostaglandins的合成。,色氨酸 Tryptophan,5-羟色胺 Serotonin,吲哚美幸的衍生药物,吲哚美幸 Indomethacin,舒林酸 Sulindac,齐多美幸 Zidometacin,吲哚美幸中的CI原子以叠氮原子替代,毒性较低。,
13、芳基丙酸类,布洛芬 Ibuprofen,氟比洛芬 Flurbiprofen,萘普生 Naproxen,非诺洛芬 Fenoprofen,酮替芬 Ketoprofen,芳基丙酸类,在研究植物激素时,发现芳基乙酸化合物具有抗炎作用,后来,证明芳基引入疏水性基团可使抗炎作用增强。,4-异丁基苯乙酸 Ibufenac 首先用于临床,但大剂量使用,可使谷草转氨酶升高。,后来,在乙酸基碳上接上了甲基,得到布洛芬 Ibuprofen,抗炎作用强,毒性低。,Ibuprofen的甲基用乙基替代得到布替布芬Butibufen,其抗炎作用与Ibuprofen相似,而可致溃疡作用较轻。,代表药物,布洛芬(Brufen,
14、Ibuprofen),1)化学名:()2-(4-异丁基苯基)丙酸 2)作用:在动物实验中,布诺芬的作用比乙酰水杨酸强16-32倍,但对胃肠道的副作用小,用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等药的患者。是一良好的口服的镇痛药,无阿片样中枢副作用。,芳基丙酸类镇痛抗炎药构效关系,自从发现了Ibuprofen后,相继出现了一系列的此类优良药物,抗炎镇痛作用强于Ibuprofen。,引入甲基或乙基,S 构型,X,非共平面间位F,CI,活性增强,对位也可以取代芳基、杂环、脂环等,Ibuprofen的体内代谢,Ibuprofen代谢迅速,其代谢主要发生在异丙基的-1和-2氧化,首先代谢为醇,而后是代谢为
15、酸。无论哪种异构体,代谢产物为S()-构型。更有趣的是R()构型在体内可以转化为S()构型。,留下一个有意思的科学问题,等待大家去研究。,Ibuprofen的合成,Ibuprofen的合成是由甲苯与丙稀在钠-碳(钠-氧化铝)催化下制得异丁基苯,异丁基苯在无水三氯化铝催化下与乙酰氯作用,生成4-异丁基苯乙酮,再与氯乙酸乙酯进行Darzens反应,生成3-(4-异丁基苯)-2,3-环氧丁酸乙酯,经水解脱羧、重排、制得2-(4-异丁基苯)丙醛,再在碱性溶液中用硝酸银氧化得到。,萘普生 Naproxen,化学名称:()-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸,Naproxen 是一个具有光学活性的药物,自从上市
16、以来一直占据该类药物的销售前列,临床上用的S()异构体。在抑制Prostaglandins生物合成方面,它是Aspirin的12倍,Phenylbutazone的10倍,Ibuprofen的34倍,但比Indomethacin低大约300倍。,萘普生 Naproxen的构效关系,6-位甲氧基若移至其它位置,则抗炎活性减弱,若以较小的亲脂性基团如CI、CH3等取代甲氧基仍然保留抗炎活性。若以较大的基团取代则活性降低。羧基如以其它基团如醇、醛、酮基等取代则抗炎活性仍然保留。,衍生物 萘普酮 Nambumetone,特点:非酸性甾体抗炎药,胃肠道刺激作用最小,体内代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活,在关节
17、中有效抑制Prostaglandins的合成。在胃粘膜中不影响Prostaglandins环氧酶的活性。从某种意思上说萘普酮为前体药物成功设计的范例。,葡萄糖酸苷,葡萄糖酸苷,萘普酮 Nambumetone,Naproxen的合成路线如下:,拆分,去氢松香胺,苯乙酸类,双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium,化学名:2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠,Diclofenac Sodium于1974年首先在日本上市,而后在120个国家上市。它具有抗炎、镇痛和解热功能。 Diclofenac Sodium的镇痛活性为Indomethacin的6倍,Aspirin的40倍。解热作用为Indo
18、methacin的2倍,Aspirin的350倍。,作用机制:1、抑制花生四烯酸环氧酶系统,导致Prostaglandins和血小板减少。 2、抑制脂氧酶,导致白三烯生成减少,特别是白三烯B4抑制更强。 3、抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄入,导致花生四烯酸数量的减少。,双氯芬酸钠的代谢,5-羟基衍生物,4,5-二羟基衍生物,4-羟基衍生物,3-羟基衍生物,占2030,所有代谢产物都比双氯芬酸钠活性低。,Diclofenac Sodium 同类芳基乙酸类药物,托美丁 Tolmetin,佐美酸 Zomepirac,酚氯酸 Fenclofenac,镇痛与抗炎与Aspirin相当,吡咯乙酸
19、衍生物,具有较好的抗炎作用,Diclofenac Sodium的合成,Diclofenac Sodium的合成:以苯胺与2,6-二氯苯酚缩合,再与氯乙酰氯进行缩合、水解得到。 其它合成方法还有许多种,上述的方法费用最低。,1、2-苯并噻嗪类,吡罗昔康 Piroxicam,化学名称:2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物,别名:炎痛昔康,吡罗昔康 Piroxicam的特点,抗炎活性比Phenylbutazone和Naproxen强,与Indomethacin相似,低于,镇痛作用比Ibuprofen、Naproxen、非诺洛芬、Phenylbu
20、tazone强,与Aspirin相似,低于Indomethacin。 Piroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放,也能抑制诱导血小板聚集和抑制花生四烯酸环氧酶的活性,抑制Prostaglandins的生物合成。,吡罗昔康 Piroxicam的衍生物,舒多昔康 Sudoxicam,依索昔康 Isoxicam,酚噻昔康 Tenoxicam,美洛西康 Meloxicam,吡罗昔康 Piroxicam,Piroxicam的合成,糖精钠,-氯代乙酸乙酯,N-羧酸乙酯甲基糖精,Gabriel-Colman重排,苯并噻嗪中间产物括环,甲基化,2-氨基吡啶,吡罗昔康,COX
21、-2 抑制剂,塞来昔布 (塞利西布),选择性环氧酶-2抑制剂(Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors),非甾类抗炎药通过抑制环氧酶( COX ) ,抑制炎症部位前列腺素的合成,而产生抗炎作用。由于其胃肠道反应的副作用较多,限制了其使用。 曾试图将非甾类抗炎药的抗炎作用和毒副作用分开,例如作成阿司匹林的前药,寻找不带羧基的抗炎药等,但一直未能取得长足的进步。 因为抗炎药也使对胃粘膜有保护作用的前列腺素的分泌受到抑制,产生了胃肠道反应的毒副作用。即副作用和抗炎作用是平行发生的。 不良反应为抑制(COX-1)产生,抗炎作用是抑制(COX-2)产生,所以,研究选择性的
22、COX-2是有意义的。,选择性环氧酶-2抑制剂(Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors),在 20 世纪 90 年代,人们发现 COX 存在两种亚型, COX - 1 和 COX -2。 COX-1 存在于大多数组织中,其功能是合成前列腺素,来调节细胞的正常生理活性,也对胃肠道粘膜起保护作用。 COX -2 是一个诱导酶,炎性细胞因子、内毒素等刺激,导致 COX -2、 mRNA 及相应的蛋白快速增加,进而引起前列腺素产生增加,导致炎症反应。 在研究 Cox - 1 、 COX -2 的分布,性质与功能的基础上,人们提出研究选择性COX-2抑制剂。,选择性环氧
23、酶-2抑制剂(Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors),非特异性COX抑制剂对COX-1和COX-2的抑制作用都是瞬间发生和可逆的。 特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐步发展起来的(约需15-30分钟才能充分作用),而且是不可逆的。 上述的论述可以延伸到后来COX-2出现严重副作用的解释。,选择性环氧酶-2抑制剂(Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors),1990年,首先得到的COX-2抑制剂药物是DuP607,为先导化合物。然后得到了Celebrex和Rofecoxib。,DuP607,罗非昔布 Rofecoxib,塞
24、利西布 Celebrex,塞来昔布(Celebrex),Celebrex为一典型的COX-2抑制剂,为根据其COX酶的特征运用现代药物设计的方法所设计的新药,临床上用于治疗急性和慢性期骨关节炎和类风湿性关节炎。,化学名称:4-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-1-基苯磺酰胺,塞来昔布(Celebrex)西乐葆,自1998年西乐葆被FDA批准之后,美国已有超过2700万名关节炎患者服用过此药。全世界60多个国家有更多患者在服用西乐葆。 西乐葆是全球第一个用于缓解成人骨关节炎和类风湿关节炎症状的突破性COX-2抑制剂。目前是全球处方量第一的抗炎镇痛类品牌药物。 大量临床研究证实,西乐
25、葆的疗效与最大剂量的传统非甾体抗炎药(NSAIDs)相比,严重上消化道不良事件如出血、穿孔、梗阻的发生率比NSAIDs降低45,内镜下溃疡发生率比NSAIDs降低71。一项涉及130万老年关节炎病人的研究显示,西乐葆导致消化道出血住院的危险性,比用NSAIDs低4倍,与安慰剂相当。,塞来昔布的市场情况,西乐葆(塞利西布,Celebrex)。目前,全球止痛药市场总销售额估计在400亿450亿美元之间。 2001年,塞利西布全球销售额达31亿美元,较上年增长19%; 2002年的销售额与2001年持平; 2003年前3季度为10.73亿美元。 2004年为21.14亿美元。 该药在国内医院销售总额
26、2001年为3257万元,2002年为8528万元,2003年上半年为3843万元。,“万络”风波,2004年月,治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”因被怀疑会增加服用者患心脏病和中风的几率,被默沙东公司宣布召回。 日前默克(Merck)公司披露了2004年第四季度财务报告,受罗非昔布 (rofecoxib,万络,Vioxx)召回引起的约77.5亿美元损失及因此而发生的6.04亿美元的法律准备金影响,公司赢利同比下降21%。,“万络” 风波:,2004年8月25日,FDA药物安全部在第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上,公布了一个惊人的研究结果:大剂量服用万络者患心肌梗塞和心脏猝死的危险
27、增加3倍。 9月上旬,Merck对这一研究结果进行了强烈抗议。默克认为,这项研究的方法不科学,采取了回顾性分析方法,而非世界公认的严谨的随机双盲临床试验。,结果,最终Merck还是很无奈地于2004年9月30日将“重磅炸弹”药物Rofecoxib从全球市场上撒出。 宣布消息当天Merck股价随即应声大跌,重挫逾25%。 万络事件使Merck痛失25亿美元市场,全球裁员5100人,并面临一场严重的信任危机。 Merck信用等级从AAA级下调到AA- 级,预计今后两年Merck的损失将超过75亿美元,相当于年销售总额的1/3。 几十年来,Merck是道琼斯工业指数中唯一一家没有经营污点的制药公司,
28、被视为领导和权威的偶像,16次获得财富杂志“美国十大最受推崇公司”称号。,影响:,这一事件引发了选择性COX-2抑制剂的多米诺骨牌效应,2005年4月7日,Pfizer将该公司销售正旺的王牌药物 Valdecoxib撒出市场,同时,FDA又要求Pfizer在 Celecoxib的包装盒上重新加印黑框警告,以提醒购买者这种药物潜在诱发心脏病的风险。 FDA认为“心血管风险”是NSAIDs的“类效应” 。要求布洛芬、萘普生等其他18种非甾体抗炎镇痛药的生产公司使用新的产品说明更加强调,说明该类药品有影响心脏健康和引发可致命胃肠出血的副作用。 但该类传统药物阿司匹林不在此令范围之内。,中国医药报 2
29、007年11月13日报道,据新华社讯美国著名制药企业默克公司日前宣布,愿赔偿48.5亿美元结束近5万宗在美国发生的与镇痛药“万络”有关的诉讼。 由于这些赔偿限定于美国境内的诉讼,因此默克公司可能依然面临来自美国之外的巨额索赔。 默克公司目前因镇痛药“万络”面临数万起个人诉讼和一些集体诉讼。服用过“万络”者或其家人说,这种关节炎镇痛药对患者造成伤害乃至致命。 根据默克公司的赔偿方案,该公司将按照患者受害程度、持续服用“万络”的时间等不同条件,支付数额不等的赔偿金。,其它西布类药物,Valdecoxib 伐地考昔Bextra ( valdecoxib) 化学名:4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑基)
30、苯磺酰胺 etoricoxb Lumiracoxib 另一个Pfizer公司的产品,Valdecoxib (marketed as Bextra) Report serious adverse events to FDAs MedWatch at 1-800-FDA-1088; FDA Alert 04/07/05: FDA has requested that Pfizer voluntarily withdraw Bextra from the United States market. Pfizer has agreed to suspend sales and marketing of
31、 Bextra in the United States, pending further discussion with the Agency. At this time, the Agency has concluded that the overall risk versus benefit profile of Bextra is unfavorable. This conclusion is based on the potential increased risk for serious cardiovascular (CV) adverse events, which appea
32、rs to be a class effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (excluding aspirin), an increased risk of serious skin reactions (e.g., toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme) compared to other NSAIDs, and the fact that Bextra has not been shown to offer
33、any unique advantages over the other available NSAIDs.,摘自FDA网站,COX-2一共批准了3个药物,就有两个被FDA撤销批文,Vioxx的召回、引起不良反应的机制,RofecoxibBrand name: vioxx中文名:罗非昔布,vioxx召回的原因,年月日,Merck公司宣布从全球自愿撤回其治疗风湿性关节炎药物rofecoxib (vioxx)。主要缘于在rofecoxib预防结直肠腺性肌瘤(APPROVe)的研究中,与服用安慰剂的病人相比,服用rofecoxib的病人在用药长达个月后所出现的心血管事件,即心脏病及中风的几率相对增加。,最初引起学术界对Rofecoxib心血管安全性的关注,是起源于2000年11月发表于英国
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