软胶囊研制手册

1、软胶囊研制手册从配方设计到产品中试简 介一般将药物分为如下几类：分 类穿透性溶解性高低高Class1Class3低Class2Class4Class1: 例如：diltiazemClass2: 例如：尼非地平Class3: 例如：胰岛素Class4: 例如：紫杉醇对于Class2的药物，通常在其从剂型转变为药物溶液的过程中使用INDAS（从晶型转化为无定型晶体）、SOLDAS（固体分散）、EMDAS（微乳化）、NANODAS（纳米）等技术来提高溶解度。效果排列如下：NANODASEMDAS软胶囊SOLDAS粉末状固体物质对于Class3的药物，可以在其通过胃肠道的细胞膜时，通常采用如下技术来提

2、高穿透性：YACDAS（口服疫苗系统；生物降解的微米/亚微米系统；M细胞靶向/辅助）、LOCDAS（胃肠道受体靶向和激活；对胃肠道受体靶向的生物降解亚微米颗粒）、PROMDAS（异常的吸收促进剂）、GRDAS（胃肠道平衡系统）、Smart Pill（装置/剂型系统）。软胶囊填充液（药液）的类型：1 药物与水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液2 药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非离子表活剂制成澄明液体3 药物与植物油或植物油加非离子表活剂或聚乙二醇400加表活剂制成混悬剂，但药物的粒度应小于80目。处方前研究文献检索：1.有关药典：BP、USP均有（光盘）,中国药典（书）

3、。 2.Physican's Desk Reference(PDR)：药理、临床研究、用法用量、不良反应等（光盘）。 3.Martindale（光盘） 4.Merck Index（书） 5.Florey（抗生素类，暂无） 6.Vidal（暂无） 7.Patent evaluation（可浏览各国专利局网站）处方组成l 共溶剂（助溶剂）：1甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200600、二甲基异山梨醇、羟丙甲基纤维素、甘油、丙二醇、乙醇、Transcutol（Diethyl glycol mo

4、noethyl ether）2其中常用的有：甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基异山梨醇、甘油和丙二醇。3常用量：5254实验设计溶解度筛选时：25，10，5，1。l 表面活性剂：1有低HLB值的表活剂是亲脂的，在油中溶解度大，而HLB值高的表活剂是亲水性的，在水中的溶解度大。HLB：13 消泡剂HLB：36 W/O型乳化剂HLB：79 润湿剂HLB：818 O/W乳化剂HLB：1518 增溶剂2亲水性表活剂（用量025）：HLB值大于10大多数的亲水性表活剂在胃肠道内能有效抑制油类的脂解，但也有些亲水性表活剂在胃肠道内不能抑制油类的脂解。它可以使油溶液形成乳化，但生成的乳粒过粗过大而不易

5、被胃肠道吸收。亲水性表活剂一般用量在15。但增溶用的 表活剂则不受此局限。使用量取决于药物达到预想的溶解度和配方稳定。当药物溶液与胃肠道中的消化液接触时，所生成微乳颗粒直径应约为550毫微米。常用的亲水性表活剂有：吐温20、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。3亲油性表活剂（用量530）：HLB值小于10亲油性表活剂能降低亲水性表活剂对油类脂解的抑制作用，因此使药物的生物利用度提高。亲油性表活剂在胃肠液中能产生细腻和均一的水包油的乳剂，而促进药物快速和完全的吸收，亲油性表活剂本身很难与药物的油溶液相混溶。常用的亲油性表活剂有：司盘20、司盘60、司盘80、Crodet04（聚氧乙烯月

6、桂酸）、Cithrol 2MS（聚氧乙烯硬脂酸）、聚氧乙烯化玉米油。4对于混合表活剂来说，其HLB值可由各组成表活剂的HLB值相加得出，即HLB值具有加合性。例如：A和B两种表活剂混合之后的HLB值可按下式计算：HLB=(Wa×HLB+Wb×HLB)/(Wa+Wb)l 生物利用度增加剂：1 Labrafil M 1944 CS（Oleoyl Macrogol6 glycerides）2 Labrafil M 2125 CS(Linoleoyl macrogol6 glycerides)3 Labrasol （Cprylocaproyl macrogol8 glyceride

7、s）4 Lauroglycol 90 （Propylene glycol monolaurate）5 Plurol oleique CC 497 （Plyflyceryl6 dioleate）以上产品由Gattefosse提供。l 抗氧化剂：1长链的不饱和脂肪酸极易氧化，同时与其相容的药物也容易被氧化，因此，在油类混合液中，应添加油溶性的抗氧化剂。抗氧化剂的常用量为0.010.15。a) Butylated hydroxyanisole（BHA）最大用量：0.02b) 维生素E 用量：0.0010.05c) Butylated hydroxytolune（BHT）最大用量：0.02d) 培酸丙

8、酯（Propyl gallate）用量：0.010.12配方中抗氧化剂用量的优化：如果药液的基质为油脂，油脂易于酸败，因此在这类药液中常加入抗氧化剂以防止油脂的酸败。但高纯化的油，如高纯度花生油和分馏可可油则需少量的抗氧化剂。 将抗氧化剂单独或混合一起用于配方中，从低到高浓度配成不同的配方溶液，然后将药液装进软胶囊中。将软胶囊包装在HDPE的瓶中，置于40和75RH的恒温恒湿箱中3个月，然后于1月、2月、3月取样，用HPLC和TLC的方法测定含量和降解产物的变化，同时测定其物理变化。 举例： 药 物：骨化三醇（Calcitriol）250mg/粒 油 脂：可可油或高纯度花生油 抗 氧 化 剂：

9、BHA和BHT 配 方：四个配方含有不同浓度的抗氧化剂，配方5为对照（无抗氧化剂） 检 查：物理和化学检查结果符合预定的标准 稳定性实验：40和75RH稳定性实验结果： 对照品一个月后降解产物显著增加。 含0.01和0.03抗氧化剂的配方，含量和降解产物无变化。 在BHA+BHT的浓度为0.02时，药物和油脂的降解受到抑制。 结论：根据稳定性实验结果，配方中含可可油和0.02（BHA+BHT）抗氧化剂为最佳配方，并用于产品的中试和生物等效性的研究。l 防腐剂： 在配方中除加抗氧化剂外，还应加入防腐剂，以抑制细菌的生长。常用防腐剂：1.羟苯甲酸甲酯 常用量：0.0150.2 2.羟基苯甲酸丙酯

10、常用量：0.010.02 3.苯甲酸钠 常用量：0.020.5油溶液（用量3070）的选择1 长链脂肪酸（C16C18）及其甘油酯在肠道淋巴管吸收。除脂溶性很高的药物（logP>5）外,大多数中等脂溶性药物(logP<4)首先从长链脂肪酸甘油酯中释放出来,然后经胃肠道吸收,而不是由淋巴管吸收.2 中长链脂肪酸(C8C12)及其甘油酯在肝门吸收入血,因此药物以中长链脂肪酸及其甘油酯为溶液,其生物利用度高于用长链脂肪酸系统为溶液.这可能与中长链脂肪酸的极性和通透性高于长链脂肪酸有关.因为脂类的高极性会导致其油水分配系数降低.油/水分配系数降低则加速药物释放至胃肠液中而被吸收入血.3 油

11、类在胃肠道内的可消化性与药物的生物利用度有关.任何可消化的油类系统最终都能生成乳滴而加速药物的吸收.若用脂肪酸作为配方中的药物溶剂,碳链越长,则对药物生物利用度增加的程度就越大,即:C18>C4>C0.4 将长链脂肪酸油和中链脂肪酸油混合使用有时会对药物溶解度和生物利用度产生明显的增加效果.5 酯类在胃肠道脂解太快有时会引起药物的沉淀,这是因为在药物溶解前脂解的产物已被吸收.因此在配方中应选择适当的表活剂和油脂来控制脂解的速率.例如:中链脂肪酸甘油三酯本身以及混合少量的长链脂肪酸甘油三酯将会加速脂解.当混合中长链脂肪酸甘油酯的浓度增加时,脂解速率下降,可见长链脂肪酸三甘油酯具有降低

12、酯水解的性质.6 浊度点应小于0度,无色无味,对氧化高度稳定.植物油中所含脂肪酸百分比的比较油类C12.0C14.0C16.0C18.0C18.1C18.2C18.3C20.0豆油0.10.210425.052.07.40.3玉米油00.6142.330.050.01.60.3橄榄油00122.372.011.00.70.4棉籽油0.40.8232.421.049.01.40.2花生油0.10.510.72.749.029.00.81.2葵花油00.15.86.333.052.00.30.6可可油47.015.8902.46.61.801.0棕榈油0.21.141.54.343.38.40.3

13、0.3菜籽油004.51.254.023.010.00.8l 配方中的其他溶剂为了使药物分散均匀,通常在油类基质配方中加入一个亲水性溶剂,从而使药物在胃肠液中均匀分散和防止油相和水相的分离。一般使用三醋酸甘油酯，丙二醇等。使用量为配方的515。很少使用乙醇，因为在软胶囊干燥时，乙醇极易从药液扩散到明胶壳上，然后挥发。PH稳定剂： 包括柠檬酸，酒石酸，富马酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，赖氨酸和磷酸氢钾。辅料选择的标准：1. 安全适用于人用2. 尽量选用药典辅料3. 每批之间质量要恒定4. 严格按标准检查5. 严格控制杂质6. 易于生产，易于放大7. 与明胶有相容性溶解度试验l 常规法将过量的药物粉末

14、加到含有250毫升溶液的500毫升的烧瓶中，于37下连续搅拌或振摇，每隔一定时间吸取2毫升溶液，过滤后必要时要适当稀释，然后进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。l 简化常规法将过量药物粉末加到含有5毫升油或混合液的试管中，于室温下连续振摇2448小时，然后离心，并将上清液过滤进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。l 加速法将过量药物粉末加到含有10毫升溶液的容器中，缓慢加热容器，直到药物全部或大部分溶解时，停止加热。并使溶液缓慢降温，待液体降到所需的温度时，小心吸取上清液过滤后必要时适当稀释，然后进行含量测定。水溶液用紫外法，而油溶液或有机溶剂则使用H

15、PLC。预测药物在混合溶液中的溶解度在处方设计时，如果药物溶解度很小，达不到处方要求，往往要在溶液中加入共溶剂。对于含有体积百分比为f的共溶剂体系：logCsflogCc（1f）logCwflog（Cc/Cw）logCwCs=药物在混合溶液中的溶解度F共溶剂的容量百分比Cc药物在共溶剂中的溶解度Cw药物在水中的溶解度根据药物的溶解度，由该方程可以得到一系列理论配比处方，这就加快了处方的筛选进程，但理论处方还要由实验来证明。如果共溶剂含量很高或药物的P值较小时，以上方程的计算结果有较大偏差，因此还可利用文献中的P值来预测药物在混合液中的溶解度：logCslogCwf（0.89logP0.03）配

16、方中溶剂和助溶剂配比的优化若溶剂体系中含有两个以上的溶剂，则用下式： 经验公式：logCslogCwfn*log（Ccn/Cw）/100Cs药物的预想剂量（mg/ml）Cw药物在水中的溶解度F不同共溶剂在配方中的百分比N共溶剂的数目Cc药物在共溶剂中的溶解度举例略软胶囊配方设计时的关键参数1 最大载药量2 药液的分散性3 药液中的油脂的性质和用量4 表活剂的性质5 药物的释放速率分析方法的建立l UV只适用于药物的水溶液和溶出速率的测定。l HPLC观察药物在水中，弱酸、弱碱、缓冲液、乙醇、甲醇、乙腈、异丙醇、氯仿及其它有机溶媒中的溶解度，并以此作为药物提取溶媒和配制流动相的依据。口服药物剂型

17、设计1 药物和辅料的理化性质2 药物的药动学和药效学3 生产的可能性4 价格的可接受性5 易于注册l 药物的物理特性1 药物的溶解度 在植物油中的溶解度 在矿物油中的溶解度 在中链甘油三酯中的溶解度 在聚乙二醇（PEG400600）中的溶解度 在非甘油三酯的有机溶媒中的溶解度 在0.1N HCl（pH12）和缓冲液（pH4.5，5.5，6.5和7.5）中的溶解度 在助溶剂中的溶解度测定药物溶解度的温度： 4所得到的饱和浓度是药物物理稳定性的依据 37所得到的数据是药物在体内溶解吸收的依据 室温（2025）分析测定的依据2 药物的多晶型3 粒度分布4 疏松密度和压紧密度5 熔点6 晶型7 分配系

18、数8 解离常数（pKa）9 潮解性 10挥发性l 化学特性1 药物的鉴别 红外 紫外 TLC 热分析（DSC） 折光系数2 含量测定（UV和HPLC）3 异构体测定4 杂质分析l 破坏性试验（固态和液态）1 温度2 酸（盐酸）3 碱（氢氧化钠）4 光（UV）5 湿度6 氧（H2O2）油质药液l 软胶囊油质药液的成分组成：脂溶性药物、油类（植物油或脂肪酸）、助溶剂、表面活性剂、防腐剂。l 油质填充药液的物理性质1 粘度不能太高，要保证药液在35时易于流动（生产时易泵出）2 含水量不能过高（最佳为34）3 密度（用于脱气控制的指标）4 PH（范围在3.07.5）5 药物的均匀性l 软胶囊中药物溶媒

19、的选择1 常用与水不溶性的油类精练的植物油：包括分馏的可可油（Migylol812和813）和纯化的花生油 常用的植物油如下：a) 分馏的可可油（Migylol812和813）b) 纯化的花生油花生油在10左右呈现絮状，然后凝固成膏状。因此在选择花生油作为溶剂时，应考虑这一因素。c) 大豆油大豆油是常选用的长链脂肪酸三甘油酯的油，而常用的Migylol 812则是中链脂肪酸三甘油酯的油。若将长链和中链脂肪酸三甘油酯的油混合用，有时能达到很好的效果。d) 玉米油e) 向日葵子油f) 橄榄油g) 棕榈油h) 菜籽油i) 芝麻油j) 棉籽油k) 蓖麻油l) 薄荷油中级脂肪酸甘油酯常用的合成油：中长链

20、的甘油三酯或甘油二酯，常用的为葵酸和辛酸的甘油三酯。脂肪酸常用的脂肪酸：a）油酸b）亚麻酸c）亚油酸d）硬脂酸（18C）e）月桂酸（12C）f）棕榈酸（16C）g）葵酸h）辛酸常用的脂肪酸首选油酸。矿物油油的选择主要取决于药物在油中的溶解度2 与水互溶的溶媒聚乙二醇（PEG200600）丙二醇（PG）乙醇（99.5）甘油非离子表面活性剂l 油类和表活剂在配方中的常用浓度成分一般适用比较适用最适用能消化的油109020602545亲水性表活剂106025603045亲油性表活剂56010452040这一配方组成对logP大于2的水难溶性药物效果很好。因为亲油性表活剂能降低或消除亲水性表活剂在体内

21、对植物油脂解的抑制作用；或者选用对脂解没有抑制作用的亲水性表活剂，也能增加药物的生物利用度。因此，在配方设计时，应考虑油和表活剂本身以及混合液的性质、组成，对生物利用度的影响和生产成本。l 二次方程模型logSß1X1+ß2X2+ß3X3+ß4X4+ß5X5+ß6X6+S药物在混合液中的溶解度X1=溶剂1的容积百分比X2=溶剂2的容积百分比X3=溶剂3的容积百分比X4=溶剂1和溶剂2的相互作用X5=溶剂1和溶剂3的相互作用X6=溶剂2和溶剂3的相互作用ß=回归系数=随机误差计算：用软件包SAS进行逐级回归法计算l 药物的油/

22、水分配系数计算药物的极性或亲酯性的最常用的方法是测量药物的油/水分配系数（Po/w）。Po/w药物在油中的浓度/药物在水中的浓度测定方法：A）摇瓶法将溶有一定量药物的水相和油相装入锥形瓶中，震摇30分钟或至分配平衡。静置5分钟后，两相分层，分离出水相。将水相于2000rmp离心15分钟，然后用适当方法测定药物在水相中的浓度（Cw）。设定水相中原来药物浓度为C-Cw，分配系数为Po/w（C-Cw）/CwB）HPLC法由于摇瓶法速度慢，重现性差。因此可选用HPLC法。HPLC法测定油/水分配系数的原理为：药物的油/水分配系数（P）与容量因子（K'）呈线性关系：logPalogk'c

23、k'（tRt0）/t0式中a和c均为常数，t0为死时间，tR为药物的保留时间。选一组已知P值的同系物，测定tR，计算k'，就可以建立logP与log k'的线性关系方程，从而求得a和c。优点：速度快，重现性好，样品纯度要求不高，样品不需要定量分析。C) TLC法与HPLC法相似，它是根据药物的比移值Rf与药物在该系统中的分配系数P的关系来测定的。LogPRmlogKRmlog（1Rf）/Rf式中k为常数，Rf为比移值。由实验数据建立线性方程后，如测得药物的Rf值，就可以求出P值。为了减少较高脂溶性药物P值的误差，可以将油相与水相的比例从1:1降至1:4或1:9，从而提高

24、药物在水相中的溶解度。若油相与水相的比例为1:9，分配系数用下式计算： P（10C-Cw）/Cw在测定药物油/水分配系数时，多选用正辛醇为油相。软胶囊药液的测定l 溶解性测定将配好的药液放入0、5、25和40环境中观察7天时间，看有无沉淀和浑浊生成，并测定药物的含量变化。l 目测检查将0.2ml的药液加到含有300ml水的烧杯中，将水浴温度调到37,用磁棒缓慢搅拌溶液。当观察到油滴在水中均匀分散，并生成奶状的乳液，该配方则为好配方。若很难生成乳滴或在停止搅拌后油滴变大，或有分层出现，则该配方中各组分比例不佳，需要重新配比。所有观察重复两遍，以保证其重现性。l 乳滴粒度将一定量的药液加到含有90

25、0毫升人工胃液和人工肠液的溶出速率瓶中，在37下，以200rmp搅拌60分钟，取样测定溶液中油滴的大小。粒度最佳范围为：100250nm。或将10微升的油液加入10毫升的水中，然后测定水溶液中油滴的粒度。l 初步的加速稳定性试验A 将药液和空白液密封后平行放置于60或80烘箱中，于一周和两周时取样测定药物含量的变化及空白液的变化。B 将药液和空白液平行置于紫外光下一段时间，然后测定药物含量及空白液的变化。C 将药液和空白液开口平行放置于40和75相对湿度的恒温恒湿箱中，于1周，2周，3周和4周取样测定药物含量和空白液的变化。l 药物与明胶的相容性测定A 将药物和明胶的混合液密封后置于60或80

26、烘箱中，于一周和两周时取样测定药物含量的变化及降解产物变化。B 将药物和明胶的混合液密封后置于40和75相对湿度的烘箱中，于一月和三月时取样测定药物含量的变化及降解产物变化。初步的生物利用度或生物等效性测定当稳定的配方筛选出后，应对所定配方进行生物利用度或生物等效性测定，或和现有的药物剂型进行比较。最好应测试三个不同的配方。1 动物的选择：大鼠、家兔或狗2 数量：随机取样，每组三至六只3 生物等效性比较：A 与相同的剂型的对照品相比a) 相同的活性成分b) 相同的浓度c) 相同的剂型d) 相同的给药途径B 与不同的剂型对照品相比1）相同的活性成分2）不同的浓度3）不同的剂型4) 相同的给药途径

27、4 对照品的选择A 若市场上只有一个专利药，这个专利药就是唯一的对照品B 若市场上有两个以上的产品，则选专利药为对照品C 若市场上的产品均为仿制药，则选占市场份额最大者为对照品5 生物利用度的测定若市场上无合适的剂型进行比较，则给对照组动物静脉给药，而实验动物口服给药，用两个血药浓度面积之比，计算药物的生物利用度。F（口服AUC/静注AUC）×（静注剂量/口服剂量）×1006 取样间隔和时限A 在血药浓度上升期即药物的吸收相要有足够的时间点B 在预期的最大血药浓度（Cmax）范围有足够的时间点C 在药物的消除相有足够的时间点D 取样时间应至少为药物或药物代谢产物半衰期的三倍

28、7 样品的处理，储存和分析血样采集后，应立即离心分离出血浆，并将血浆在干冰中速冻，并运送到80以下保存。血样分析前，应在室温下解冻，然后用HPLC方法分析药物及其代谢产物。8 生物测定方法的认证A 精确性B 准确性C 线性范围D 特异性E 敏感性F 回收率G 稳定性9 实验数据处理A 对数转换B 方差分析C 所试药液与对照品的平均值之差D 动物的组内差异E 90置信限的范围（80125）F 药动学参数比较 AUC0-LQC AUC0-inf Cmax Tmax Kel T1/2注意事项1.通常药物可能吸水，往往会引起软胶囊壳中水分发生变化，若药物是亲水性的，应使药物保持5的水。l 药液中含水分

29、超过20或含低分子量与水互相混溶的溶剂，如：丙二醇、甘油、乙醇、丙酮、胺、酸及脂类等，均能使软胶囊软化或溶解，因此药液若含有大量的以上溶剂，则不宜制成软胶囊。l 药液的pH应控制在2.57.5之间，否则软胶囊在储存期间可因明胶的酸水解而泄漏。弱碱性可使明胶变性而影响软胶囊的崩解。l 软胶囊的原料明胶中铁含量不能超过0.0015，以免对铁敏感的药物产生变质。2.在使用PEG作为药物溶媒时，由于PEG吸收软胶囊壳中的水分而使软胶囊变硬。但在PEG溶液中加入510的甘油或丙二醇可使PEG对胶囊壳的吸水作用得到改善。在制备硝苯地平软胶囊时，若只用PEG400为溶媒，软胶囊壳在储存时会缩水而塑化，很难崩

30、解。若加入少量的甘油或丙二醇，则胶壳的塑化得到改善，其崩解时间符合要求。3.难溶于水的药物用油溶解后，加入表面活性剂制成软胶囊。其中的药物是以分子状态溶于油中，在体内油相因表活剂的作用，自发形成乳剂，经淋巴进入血液，不受首过效应的影响，因而产生较高的生物利用度。吐温80等含聚氧乙烯的表活剂，有溶解红细胞膜产生溶血作用的缺点，因此应控制其浓度，或用安全的聚甘油酯或蔗糖酯等表活剂。4.药物可做成混悬液后再制成软胶囊，但药物粉末至少过80目筛。混悬液的分散介质常用植物油或PEG400，还应加入助悬剂。软胶囊混悬药液的配方设计对有些药物可制成混悬剂后再装入软胶囊。混悬液所用液体基质为植物油，脂肪，矿物

31、油，蜡，硅油，乙氧基化的植物油和蜡，非离子表活剂，水溶性糖溶液，聚乙二醇，三醋酸甘油酯，醋酸丙稀，具有16个碳的脂肪醇，多元醇，PVP溶液和多糖溶液。l 助悬剂常用的助悬剂为：可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯，PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇，Carbomer934，氢化棕榈油，氢化蓖麻油，羟甲纤维素，75麦芽糖浆，吐温80，羧甲基纤维素。混悬药液应具有良好的流动性，以及物理和化学稳定性。软胶囊的容积要求尽量小，当混悬药液制成软胶囊时，所需胶囊的大小可用“基质吸附率”来表示，即1克固体药物制成填充软胶囊的混悬液时所需的液体基质的克数。影响固体药物基质吸

32、附率的因素有药物粒度大小、晶型、密度、含水量、亲油性和亲水性。 基质吸附率基质重/固体药物重基质吸附率可通过测定混悬液的比重而得到。将药液压磨或匀浆制成混悬液后，用真空脱气，测定混悬液的比重。所测混悬液的倒数即该混悬液的基质吸附率。混悬液的基质吸附率越低，其比重越大，则胶囊的体积就越大。l 润湿剂对于乙二醇和非离子型基质，很少需要加润湿剂，但对植物油基质，不加润湿剂就不能使药物固体完全润湿。在油中含23大豆磷脂是最理想的润湿剂。l 混悬稳定剂配方设计时还应考虑加入混悬稳定剂，以防止混悬固体沉淀并保持其均匀。常用混悬稳定剂及其常用浓度如下：品 名油基质浓度品 名非油基质浓度蜂蜡5PEG40001

33、15固体石蜡5PEG6000115混合蜡1030固体非离子表活剂10单硬脂酸铝35固体乙二醇脂类10乙基纤维素100cps510乙酰单油酸酯5对难溶于水，非常亲油的药物采用油性基质的混悬剂型。检验混悬液生产适用性用10毫升的注射器针筒抽吸一定量的混悬液，针头的号相当于混悬液中药物颗粒的210倍。在推出溶液时，观察针头有无堵塞。软胶囊壳l 软胶囊壳的配方组成：明胶 4070 基质甘油（85） 1025 增塑剂（软化剂）山梨醇（70） 515 增塑剂水 2040 溶剂对羟基苯甲酸甲酯 1.6 防腐剂对羟基苯甲酸丙酯 0.04 防腐剂二氧化钛 0.21.2 遮蔽剂奎林黄 0.0150.3黄色素专利兰

34、 0.0150.02蓝色素Canthaxanthin QS 红色素氧化铁黄 QS 黄色素氧化铁红 QS 红色素蔗糖 5 甜味剂，硬度调节剂（口嚼软胶囊）乙基香兰醛 0.1 矫味剂邻苯二甲酸醋酸纤维 4 肠溶材料富马酸 0.11.0 增进胶囊崩解剂，防止明胶被醛类鞣化变软磷酸盐 QS 控制胶囊壳pH，并防止湿度对药物的影响软胶囊的基本配方明胶 47甘油 15水 38将以上成分混合，并加热到60，搅拌至生成均匀的溶液。以上组分和配比应根据所填充的不同药物和所用的溶液而调整。明胶：明胶是软胶囊壳的主要成分之一。明胶有A型和B型之分。A型明胶由猪皮酸解而制成，其等电点在pH79之间。B型明胶是由动物骨

35、粉和牛皮的碱解而制成，其等电点在pH4.75.2之间。A型或B型明胶可单独使用，也可将A和B型明胶混合制成粘度和凝胶强度适中的软胶囊壳。明胶在冷水中膨胀而不溶解，水温在35以上即溶解成胶液，温度降低即成凝胶。其6.67水溶液在60的粘度应为4.34.7mPa，12.5的水溶液在60的粘度应为18.520.5mPa。若粘度低于要求方位，则软胶囊壳易于“皂化”。若粘度过高则制成的软胶囊壳会过于粗糙。当明胶的粘度低时，可通过增加明胶的量和减少水的量来调节软胶囊壳的配比而达到标准的生产条件，当明胶粘度过高时，反之亦然。明胶的凝胶强度一般在150250Bloom之间。过低强度明胶所需要低于常规的封口温度

36、，干燥时间要长，所制成的软胶囊壳不坚硬，而且发粘及表面无光泽。若强度过高，则需要高于常规的封口温度，干燥时间缩短，制成的胶囊异常坚硬和易碎。当软胶囊药液吸湿性强时，应使用低粘度高凝胶强度的明胶，并修改标准软胶囊的配方，使其中水的比例降低，从而使药液不能从软胶囊壳吸收过多的水分，改善药物的化学和物理的稳定性。增塑剂：软胶囊壳中常加入一个或两个增塑剂，常用的增塑剂为甘油、山梨醇、脱水山梨醇。甘油为首选，山梨醇次之。可通过调节增塑剂的量而改变软胶囊壳的软硬度。水：软胶囊壳中的水分是帮助软胶囊壳在与胃肠道中的胃肠液接触时迅速崩解。l 软胶囊壳的弹性和硬度：软胶囊壳的弹性大小取决于明胶，增塑剂和水三者之

37、间的重量比。而明胶与增塑剂的重量比决定软胶囊壳的硬度。若软胶囊壳过软，胶囊就容易粘连在一起，并在软胶囊表面形成污斑。当干增塑剂的量和干明胶的量比为0.3比1时，软胶囊壳最硬，而当干增塑剂的量和干明胶的量比为1.8比1时，软胶囊壳最软。通常当干增塑剂的量和干明胶的量比为0.40.6比1时，同时水于干明胶的重量比为1比1时，软胶囊壳的硬度最佳。在软胶囊壳的干燥过程中，水分失去后，增塑剂和明胶在软胶囊壳中的百分比增加了，但增塑剂对明胶本身的比例未变。通常增塑剂和明胶的比为0.30.5比1，制成的软胶囊壳适用于药液为油脂的软胶囊。若增塑剂和明胶的比为0.40.6比1，制成的软胶囊壳适用于药液为油脂和表

38、活剂混合液为基质的软胶囊，若增塑剂和明胶的比为0.61比1，制成的软胶囊壳适用于药液为与水混溶的溶液为基质的软胶囊。阴道用软胶囊由于软胶囊壳的熔点很重要，因此，它要求增塑剂与明胶之比为1.5比1。l 软胶囊壳的脆碎化当药液具有吸湿性时，药液不断从软胶囊壳中吸收水分，导致软胶囊壳变硬变脆。同时当软胶囊壳中的部分增塑剂溶于药液时，软胶囊壳中增塑剂与明胶的比例减小，软胶囊里硬度增加，导致脆碎度增加。当软胶囊壳失去弹性后，其对机械碰撞的缓冲力降低，因此，在运输和携带时常常发现胶囊的破碎。为了避免软胶囊壳的脆碎化，除增塑剂甘油外，再加一定比例（515）的混合增塑剂。同时药液中也可加入适量的甘油，山梨醇或

39、丙二醇。混合增塑剂的配方比例：D山梨醇 2546脱水山梨醇 2030甘露糖醇 510麦芽糖 1015水 1320举例：原始配方： 软胶囊壳 明胶 42.06 甘油 24.31 水 33.64 药液 Temazepam （安定剂） 3.92 PEG400 96.08稳定性研究发现：在25、30、40储存三个月后软胶囊变硬并易脆碎化。改进配方： 软胶囊壳 明胶 40.67 甘油 18.02 混合增塑剂 7.53 水 33.58 药液 Temazepam （安定剂） 3.92 甘油 5.0 PEG 400 90.2 水 0.38软胶囊分别在25、30、40中储存3个月后，软胶囊壳硬度无明显变化。l

40、对照品的检查若所研发的产品为仿制药，则应对对照品进行以下检查，以求所研发的产品与对照品相一致。检查项目：1 外观2 软胶囊壳的粘度3 软胶囊壳的水分4 软胶囊壳的湿重5 填充液的重量6 填充液的水分7 软胶囊壳的厚度8 软胶囊的硬度9 重量均匀度10 含量均匀度11 崩解时间12 溶出速率13 含量14 填充物的粘度15 抗氧化剂的含量16 填充液的比重17 填充液的pH18 杂质或降解产物生 产l 生产设备的选择和准备1）药液配方和软胶囊壳的配方确定后，应确定软胶囊的大小和形状，如圆形、椭圆形或拉长椭圆形，旋转模具决定最后产品的大小和形状，应根据此考虑所需的生产设备。2）纯化水：水的纯度和质

41、量对于药物成品质量的连续性非常重要。应用同样质量的水贯穿于配方的筛选，实验室小试，生产过程优化，中试，生产过程验证和最终的生产。3）防腐剂、抗氧化剂和螯合剂等要求水的pH的连续性，否则结果将出现偏差。4）若在配方筛选阶段用高总有机碳（TOC）的低质量水，则在中试时将会出现与小试产品的偏差。反之，在R&D阶段若使用比生产用水质量更高的水，则在生产时会出现pH、微生物等稳定性数据或杂质等参数的不稳定。因此从配方筛选到正式生产，所用水的物理、化学、微生物的标准应保持一致。l 包装材料的选择若产品为仿制药，应选用与对照品相一致的包装材料。若没有相应的包材，软胶囊最好选用玻璃瓶，或HDPE或HD

42、PP热塑料的包装瓶或双铝气泡眼包装。对包材的要求：1 防护性：遮光、防潮、防氧2 相容性：包材与药物无任何相互作用3 安全性：应当安全并符合法定要求4 适用性：适合于该产品的包装，便于机械化操作，便于病人携带。5 性能可靠性：符合所有的指标参数，符合药典所规定的对光透射和水蒸气穿透的要求6 可加工性：能罐装、密封7 产品的可见性8 价格光透射实验 水蒸气穿透实验不同气泡眼包材阻断水蒸气的比较：材 料水蒸气穿透率（g/m2/24h）60um PVC/45um铝箔/25um酰胺0.0075um UltRx3000/200um PVC0.0851um UltRx2000/200um PVC0.112

43、3um SupRx900/200um PVC0.2315um Rx160/200um PVC0.3615um Rx160/250um PVC0.42120g/m2 PVDC/PVC 三层0.3290g/m2 PVDC/PVC 三层0.3560g/m2 PVDC/PVC 喷膜0.5533um AlarCx130E/200um PVC0.7840g/m2 PVDC/PVC喷膜0.97300um 聚丙烯1.00200um PVC5.00实验条件：38和90相对湿度包材在使用前应具有的文件要求1 生产厂家提供的所有分析报告，技术标准和检测方法2 本公司QC的检查报告3 本公司QA对包材生产厂的检查报告

44、4 其他与药物接触的材料1） 包材的树脂类型，塑料来源2） 所用的色素3） 树脂中的添加剂4） 瓶盖中的衬垫5） 盖用原料6） 药棉7） 干燥剂l 软胶囊的生产过程包括六个不同阶段：1 填充药液的制备2 明胶液的制备3 软胶囊的填充4 干燥（一级干燥和二级干燥）5 检查和中试检验6 包装和QC检验放行软胶囊的生产过程1 产品的主配方软胶囊填充液有：油质溶液、混悬液、糊剂仿制药的配方应尽量和对照品相似，但不必要完全相同。软胶囊的颜色和形状应尽量与对照品相似。仿制药的溶出速率参数与对照品相比，应在5以内，并与每个规格的36个批号的对照品进行比较，这样可以减少批内差异。若是研发的新药，上述规则不适用

45、。2 软胶囊壳胶质的制备1）溶胶罐：溶胶罐具有加料斗，高效快速反转搅拌器，热水加热系统，真空脱气系统和在位清洁循环系统。溶胶能力： 单位容量 产量250L 175200kg500L 350400kg750L 500600kg1000L 700800kg 制备时间：250500L 3045min7501000L 4560min 溶胶温度：6575 原料要求：甘油85、山梨醇70、纯净水制备： 将甘油（或和山梨醇）和部分的水加入罐中搅拌20分钟，缓慢的加入明胶和剩下的水，不停搅拌25分钟。然后对明胶溶液进行真空脱气。在明胶溶液中加入所需的色素和遮蔽剂，人工搅拌10分钟直至颜色均匀。然后用最慢的速度

46、搅拌45min，避免搅进气泡。将胶液在60下真空脱气三天，并测定胶液的粘度，流动性、水分和颜色。用制备药液的油脂漂洗储液池，然后将制好的胶液转至储液池中。 药液混合罐混合罐有250L500L750L1000L的容量，可用于油质液体，混悬液和糊剂的生产。混合罐具有冷水和热水系统，真空脱气系统和在位清洁系统（CIP）.药液制备：使用前用制备药液的油脂漂洗混合罐，然后按生产程序逐步加入油脂、助溶剂和药物，用油脂冲洗药物容器，并将冲洗液加入混合罐，在充氮气条件下不断搅拌，直到药物全部溶解，在负压下过滤充氮气的药液。有时为了增加填充液的粘度，通常加入PVPK30。PVP可与药物干混，也可溶于溶液中，它常

47、作为混悬液的助悬剂使用。填充液的混合时间：药液填充液的混合效率可通过控制混合时间和搅拌速度来达到。混合的标准、液槽的大小、形状和搅拌叶轮的位置均应恒定。改善抗氧化剂的溶解度：可用1的无水乙醇来溶解醇溶性的抗氧化剂。通常先将所有与醇相溶的物质与乙醇做成预混液，然后将醇预混液与油脂相混。容器的冲洗：当药物或辅料的量很小时，对容器的冲洗非常重要，至少要用油脂冲洗容器三次，以避免药物的损失。破碎团粒：可用研磨器或匀浆机破碎溶液中大的颗粒，尤其是当制备混悬液和糊剂时，用机械方法可使药物的粒度减少。脱气：混合药液可用真空脱气，也可将混合药液放置34天缓慢自动脱气。将药液送至QC进行含量测定，并计算产率。Q

48、C放行后，密封的药液在填充软胶囊前放置时间不能小于48小时，也不能大于72小时。3软胶囊的填充系统（旋转模压法）：工作原理：新一代的填充生产线符合GMP的要求，能生产各种类型，大小和不同形状的软胶囊。开启机器后，胶液在滚筒上流过，形成一定厚度的胶带，再经过送料滚筒进入锲形注入器之间。与此同时，待装药液经定量罐装泵、锲形注入器（底部有小孔），灌入冲模滚筒上呈半封闭状的胶丸，随着冲模滚筒的相对旋转，胶囊闭合成型，断离的胶片落入筒内。填充药液和软胶囊模的形成是同时准确协调进行的，并自动剔除不合格的胶囊。封口处的厚度不应小于胶片厚度的20。此法计量准确，产量大，物料损耗小，装量差异不超过理论量的

49、77;13，成品率可达98。4胶囊的清洗制成的软胶囊要经过清洗来除去胶囊外面残留的润滑剂。洗液的配方：96乙醇 97.88丙酮 2Phosal 53 MCT 0.12少量Phosal 53MCT用来预防洗过的胶囊粘在一起。Phosal53 MCT为53的磷脂溶于中链脂肪酸三甘油酯中制成的脂质体。5干燥为了除去胶囊壳中的水分，通常先用一级滚动干燥，要求热空气的湿度要低，干燥时间为1.53小时。然后将软胶囊铺平放入平盘中，在2124和2030RH干燥器下进行二级干燥。6检查干燥后，应对胶囊进行检查，挑出变形的、破裂的、和粘连的不合格胶囊。或通过圆孔筛进行筛选，筛出不合格的胶囊。7胶囊壳含水量的范围软胶囊壳中的水分如超过3.33.5的范围，则会使胶囊变软。控制软胶囊壳中的水分和比较软胶囊的硬度是产品质量控制的关键指标。软胶囊最佳的硬度范围是11.513.5牛顿/20秒。这一硬度可通过干燥降低软胶囊壳中的水分来达到。8环境微生物检查产品微生物检查 510批/月生产车间总细菌数 每月一次纯净水微生物检查 每周一次清洁部位的表面监测 每周一次l 影响软胶囊生产的因素1 药物的粒度分布和密度2 配方中各种辅料的选择3 加料的