伊伐布雷定与心血管系统疾病#特选借鉴

1、伊夫布雷迪和心血管疾病摘：伊瓦布雷丁是目前唯一适用于临床的HCN通道选择抑制剂，在HCN打开的情况下，通过进入细胞内部，抑制通道内部位的If电流，起到减缓心率的作用。伊瓦布雷丁的作用机制对降低心跳期间心肌收缩力和左心室收缩功能没有影响。QTc，尖端扭转性失速风险，PR间隔和QRS间隔，或心肌工作细胞和传导细胞的不应期，以及不影响传导功能的治疗容量；支气管平滑肌，血脂，血糖，血压没有任何影响的特征。目前很多临床研究表明，伊万布列丁对冠心病、心力衰竭患者的临床症状及预后有明显的改善作用，对快速窦性心律失常有明显的疗效。本文综述了伊瓦布列丁在冠心病、心力衰竭和快速窦性心律失常中的应用。关键词：伊瓦布

2、雷迪冠心病心力衰竭快速窦性心律失常上一项研究表明，心跳加速是健康或高血压、冠心病、心力衰竭等所有患者的独立危险因素，与心血管事件的死亡率有关。降低心率不仅有助于控制心绞痛的临床症状，对冠心病及心力衰竭患者的预后也有重要作用。2008年在柳叶刀上发表的BEAUTIFUL测试也表示，慢性稳定型冠心病和左室收缩功能障碍患者的心率低于70bpm的人有比70bpm更糟的临床结果1。因此，将心率控制为临床治疗的目标达成了协议。目前临床上经常控制心跳的药物有阻断剂和非二氢吡啶钙拮抗剂等，但副作用和禁忌导致阻断剂和非二氢吡啶钙拮抗剂在临床上受到限制。伊瓦布雷丁是调节心率的新药，通过特定的抑制If起搏电流，降低

3、窦性节律，起到减缓心率的作用。目前很多临床研究表明，因冠心病和心力衰竭患者的预后不在受体阻滞剂中，因此，研究者和心血管医生越来越关注阻断剂和非二氢吡啶钙拮抗剂，给副作用或禁忌的人带来了新的希望。1.伊瓦布雷迪的机制和生物学特性1.1作用机制：心脏可能发生自发节律搏动的关键因素是，这种特殊的传导系统中有窦房结细胞、房室结细胞、希氏束、波肯野纤维等舒张期内可以自动去极化的自律型心肌细胞。正常情况下，窦房结是正常起搏点，控制心跳，心率的快速取决于窦房结细胞的自动极清除频率。参与窦房结自动脱极化的离子流被视为多种，包括：目前激活为超极化的阳离子电流If、延迟整流钾电流Ik、内钙电流ICa-T、钠钙交换

4、电流INa/Ca、持续内离子流IST、背景电流(包括钠流和钾流)和d型ICa-LIf通道是针对超极化而启用的cyclic nucleotide-gated channel，超负载-activated cyclic nucleotide-gated channel(HCN)，目前主要是钠离子和钾离子HCN通道中有4个基因，HCNl、HCN2、HCN4存在于心脏组织中，HCN3主要存在于神经纤维中。HCN4是哺乳动物心脏窦房结、房室结、希斯-普肯伦纤维传导系统中表现最高的亚型。HCN4在人窦房结细胞中的高表达3o aphtbreding是目前唯一应用于临床的HCN通道选择性抑制剂，在HCN打开的情

5、况下，在细胞内部进入并与通道内部位结合，抑制If电流，其效果与HCN开放数有关。伊瓦布雷汀抑制容量依赖性，If电流可以减缓窦房结细胞舒张期脱极化曲线的倾斜，降低动物和人的静息心率和运动心率4。1.2生物学特性：伊瓦布雷丁的作用机理决定了支气管平滑肌、血脂、血糖、血压没有任何影响的特性。降低心跳的同时，不影响心肌收缩力和左心室收缩功能。QTc，尖端扭转性失速风险，PR间隔或QRS间隔，或房，房室结，希斯-波肯系统和心室的难治性和不影响传导功能的治疗能力5；没有静药后反动现象，不会诱发心肌缺血症状。立夏伊万布布雷丁在一小时后血液浓度达到峰值，几乎完全吸收。体内约70%与血浆蛋白结合。evalue

6、bray仅在CYP3A4中调节。血浆的主要半衰期为2h，有效半衰期为11h。总去除率为400ml/min，肾脏去除率为70ml/min。本产品的N-脱甲基衍生物是人体内主要的活性代谢物质，代谢物随粪便和尿液排出，尿液中的中原药含量约为4%7。1.3副作用和药物相互作用：更常见的副作用是窦性心动过速(3.2%)和经和视觉症状(16.4%)。视觉症状主要是因为视网膜细胞中存在If通道，如果伊巴布雷丁抑制If通道，就会出现闪光幻觉、频闪效果、非特异性视觉模糊等视觉症状。2009年，Macher等8报告了大容量伊瓦布雷丁的持续应用对司机工作的影响，结果显示，大规模伊瓦布雷丁的应用对司机驾驶没有视觉反应

7、。因此，伊瓦布雷汀引起的短暂性视觉症状对生活质量没有影响。结果表明，伊巴布雷丁与细胞色素CYP3A4途径相调节的药物(如奥美拉唑、兰索拉唑)一起作用也不受影响，但与氯霉素、大环内酯类抗生素等CYP3A4抑制剂一起使用时，伊巴布雷丁的血浆浓度会增加，应用时也要注意容量调节6。2.伊瓦布雷丁和冠心病：首先，静息心率加快是冠心病死亡风险增加的独立而重要的危险因素。通过对迪亚兹等9冠状动脉造影怀疑或证明的2493名患者的静息心率与未来心血管事件发生率之间的关系进行评估，经过平均14.7年的随访，结果显示，心血管疾病死亡率的整体预测因素静息心率77bpm-82bpm患者的死亡风险大幅提高，精密心率大于8

8、3bpm的危险度。这个危险因素与其他心血管危险因素无关。第二，心率的增加可以增加心肌耗氧量，减少心肌灌注时间，缩短心脏舒张时间，恶化心肌缺血引起的心绞痛，降低心率可以减少耗氧，改善缺血。第三，根据以往的研究，心率与动脉硬化的进展和斑块的稳定性密切相关，心率超过80bpm是冠状动脉斑块破裂的独立危险因素，减缓心率有保护血管内皮功能、抵抗氧化压力、动脉硬化的进展减缓、斑块稳定10，11，12的作用。这些点为伊瓦布雷迪治疗冠心病的循证医学和病理生理学奠定了基础。2.1理发布雷迪和稳定型心绞痛：Skalidis等13研究表明，理发布雷迪治疗可以大大提高冠心病患者冠状动脉血流速度和冠状动脉血流储备。对塔

9、迪夫等14理发布雷丁和受体阻断剂阿替洛尔的抗缺血和抗心绞痛作用进行了比较研究，结果显示理发布雷丁的抗缺血和抗心绞痛作用不低于阿替洛尔。伊瓦布雷因在慢性稳定型心绞痛的头部、多器官、随机、控制大规模临床试验中缓解症状，提高运动耐受性方面，表现出与ate罗洛尔、氨氯地平类似的临床疗效15。根据Fox等16进行的BEAUTIFUI检查子组分析，10917名冠心病和左心室口血分数低于40%的患者中，与安慰剂组相比，伊万博勒丁组在主要端点和其他预定的次要端点(包括死亡、心力衰竭、冠状动脉端点)事件发生率上没有显著差异。但是，对于左室收缩功能不全的心率70bpm冠心病的子组患者，伊巴布雷丁治疗可以将致命的、

10、非致命的心梗住院率降低36%。在这一组中，伊万布列丁也可以将冠状动脉血管重建通气率降低30%。2009年Fox等17再次提出，在稳定型心绞痛和左室收缩功能障碍患者中，对伊瓦布雷汀进行疼痛调节有助于减少主要心血管事件的发生。在稳定型心绞痛的不同子集上，分析了伊瓦布雷丁的效果，结果表明，有效的抗心绞痛性能不取决于疼痛的严重性和同病环的存在。博贝等19动物实验或人体检查也认为，伊万布雷丁可以降低静息心率和运动心率，有效预防冠心病及糖尿病患者心绞痛的发生，不影响血糖代谢。有大量循证医学证据表明，伊万布列丁可以有效缓解心绞痛患者的症状，改善心绞痛患者的临床预后，心跳减少可能与心肌缺血改善、动脉硬化进展减

11、缓、动脉斑块破裂减少、心绞痛发作减少有关。那么伊瓦布雷丁将成为治疗心绞痛的贝塔阻断剂的最大竞争对手，也是有贝塔阻断剂禁止剂的心绞痛患者的最佳选择。2.2伊巴布赖定与急性冠状动脉综合征：Dedkov等20的动物研究表明，对心肌梗塞的大鼠应用伊巴布赖定4周，可降低大鼠心肌细胞间质及骚动脉的胶原含量，减少梗死后的结构改造，降低血管紧张素浓度，心肌细胞AT(1)受体和TGF-Heusch等21急性冠状动脉缺血的猪，以巴布丁静脉注射，发现可以改善猪缺血再灌注心肌的局部血流和收缩功能，减少梗塞区域，因此，他认为伊巴布丁的心脏保护机制可能不止是降低心脏跳动的作用，但具体机制还需要进一步研究。Vaillant

12、等22 54头猪出现短冠状动脉阻塞后，分别静脉应用生理盐水和伊贝布赖丁，与对照组相比，伊贝布赖丁可以将心率降低31%，室颤阈值提高2.9倍；另外，防止单侧动作电位时间缩短，保持左心室内压的最大变化率不变等，与理发布雷丁减缓心跳速度，减少受损心肌面积有关。里维拉研究23是随机、双盲、安慰剂对照临床试验，在1270名住院患者中，被选定为“ST-上升急性冠状动脉综合征患者”(不限于男女)，旨在评估高灵敏度c反应蛋白(hs-CRP)水平的伊凡夫布雷丁治疗效果其次的目的是在30日和1年的随访中评价伊万布利特对死亡率、非致命MI、复发症状缺血、紧急血液循环重建、心脏病发作的影响。研究表明，急性冠状动脉综合

13、征患者住院后立即开始伊凡夫布雷丁治疗，血清hs-CRP水平会降低，急性冠脉综合征患者的预后会有所改善。目前，对伊巴甫洛丁和急性冠状动脉综合征的研究大部分还在动物实验阶段，临床研究还很小。我们期待进一步的基础研究和临床与研究一起提供更多的基础医学和循证医学证据，以应用于急性冠脉综合征。而且我们期待伊万布利特能为急性冠脉综合征患者打开新的治疗方法。3.伊瓦布雷丁和心力衰竭：心脏麻痹患者经常伴随心跳的增加，心跳率与心力衰竭患者的存活率有负相关关系，而伊瓦布雷丁在不影响血压和心肌收缩力的情况下，可以减缓心率，从而提高理论上心力衰竭患者的预后。心力衰竭的主要病理生理变化是交感神经和内分泌系统过度激活导致

14、的左心室重塑，2011年发表的伊万布雷丁选择性心跳减少改善了左心室重构和功能：SHIFT心脏超声子组分析24表明，伊万布雷丁可以逆转左心室收缩功能不全的心力衰竭患者心脏重塑。SHIFT研究25是迄今为止规模最大的慢性心力衰竭的预后研究，主要目的是以目前指南中的推荐治疗为基础，评价Gath ibratin是否能改善心力衰竭患者的预后。包括6505名心脏病患者在内的37个国家，包括677个中心，研究随机分为伊巴布布雷丁(n=3241)和安慰剂组(n=3264)。编入标准为左心室射血分数 35%，窦节律，心率70 BPM，心力衰竭等级nyha 等级，包含或排除缺血性疾病，前12个月因心力衰竭住院，定

15、期服用抗心力衰竭治疗药物，平均22.9月随访。根据患者的心率及耐受性，伊瓦布雷固定容量，最大容量7.5毫克，2次/日。主要复合终点是心血管死亡和心力衰竭恶化住院的结果，与安慰剂相比，主要终点事件减少了18%，心脏麻痹死亡或住院的危险减少了26%。在伊瓦布雷丁和安慰剂组患者基础治疗中，使用受体阻滞剂的比例分别为89%和90%，ACEI/ARB利用率分别为91%，利尿剂分别为84%和83%，在现有标准治疗的基础上，添加伊瓦布雷丁治疗的好处，根据现有指南中的推荐，添加伊瓦布雷丁，可以进一步提高HF患者的预后Ekman等26的研究表明，伊万布利特可能会大大提高慢性心力衰竭患者的生活质量和生存率。像Vo

16、lterrani这样的27研究表明，单独或结合使用carvedilovey，提高心力衰竭患者的运动耐受性和生活质量更有效。许多临床研究资料表明，伊万布布雷丁可以改善心力衰竭患者的生活质量和临床预后，这为治疗心力衰竭提供了充分的循证医学证据。我们期待着记录心脏病发作的临床治疗指南。4.理发布雷迪及心律失常：现有研究表明，理发布雷迪对快速窦性心律失常有效。HCN4在人窦房结细胞中的高表达3，伊万布列丁对HCN4更敏感，选择性阻断作用28，为快速窦房结心律失常提供了理论依据。Rakovec29对13例窦性心动过速不正当的患者进行了临床总结。其中11名女性，2名男性，年龄在27岁到66岁之间，给伊瓦布

17、雷丁注射了15毫克/日，停用了之前的治疗或之前服药的12名患者在伊瓦布雷丁治疗后，每日平均心率从94.010.0下降到74.65.2bpm，所以拉科贝认为伊瓦布雷丁治疗不当的窦性心动过速。易发剂等30报道，以一名具有不适当窦性心动过缓的年轻女性为对象，通过阻断剂和维拉帕米治疗无效后，利用伊瓦布雷丁调节窦房结的自制力，取得了持续的疗效。除了阻断剂和钙拮抗剂外，伊巴布雷丁还有很多有效的治疗方法来控制快速窦性心律失常，对于阻断剂和钙拮抗剂有禁忌的快速窦性心律失常患者来说，这确实是最好的选择。结论：依巴布列丁是目前唯一临床上特定的If电流抑制剂，在减缓心跳的同时，具有防止影响心肌收缩力和左心室收缩功能的作用；QTc，尖端扭转性失速风险，PR间隔和QRS间隔，或心肌工作细胞和传导细胞的不应期，以及不影响传导功能的治疗容量