《甾体雌激素》PPT课件

1、雌 激 素 一、 甾体雌激素 结构类型： 雌甾烷类 母体结构： 雌甾烯醇 特 点： 苯环(A环) 雌甾-1，3，5（10）三烯-3-醇,O,H,1,3,5,10,6,（ 一） 天然雌激素 雌二醇 雌酮 雌三醇 活性： 1（最强） 1/3 1/10 (356页）,代表药物: 雌二醇 （17-OH体活性效用 比17-体好。) 化 学 名： 雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17-二醇 作用特点： 生物活性极强，治疗剂量极小(10-810-10mol/L显生理作用)。 不宜口服（口服后在肝脏迅速代谢失活）。 作用时间短（ 17-OH氧化代谢） 。,H,(二） 合成雌激素 雌二醇的活性已相当高，因而在

2、化学机构修饰时研究的问题 已不是药效，而是希望获得使用方便、药效持久、作用专一的药物。 结构改造目的：寻找口服、长效、副作用少的雌激素。 发现具有其它作用的新药。 1. 半合成品 （1）口服强效类（ 17乙炔） 乙炔 雌醇 367页,17-OH 17叔羟， 其氧化、硫酸酯化代谢（失活）受阻。,（357页）,化学名 ： 17-乙炔基-雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17-二醇 （又名：乙炔雌二醇） 作用特点： 强效（是雌二醇的15-20倍！）、长效（可维持一月以上）。 可口服(17- 羟基代谢受阻。356页）。 结构改造： 3位-醚化 长效 例如： 乙炔雌二醇-3-环戊醚（炔雌醚） （CH3）

3、 长效雌激素的特殊结构 （其余基团无延效作用）,（效）,（2）长效类 3位-醚化(炔雌醚) 3位-酯化 、17位-酯化 例如： 苯甲酸雌二醇 环戊丙酸雌二醇,O,O,H,O,当其肌注给药时，其作用可持续4周之久。,最早使用的雌激素前体,半合成甾体雌激素的结构通式： 强效 (R）可口服的雌激素类药物 长效（R1、R2）的雌激素类药物,O,H,C,H,3,R2,R,R1,O,0.855,1.45,0.388,参见：356页,（ 三）、构效关系 1、 雌激素的结构专属性不高，不少没有完整甾体的化合物以及一些植物成分也有雌激素活性。但要具备能与雌激素受体结合的立体结构要求： 分子的两个能与受体形成氢键

4、的基团（如酮、酚、醇羟基），其间相距1.45nm、0.855nm，分子宽度为0.388nm，X-光结晶学证明了这个距离。（360页：顺式己烯雌酚仅0.72 约为14.5/2） 2、 甾体雌激素基本结构是：雌甾核（C10无角甲基）、 A环为苯环、 C3、 C17含氧功能基（其与雌激素有很强的亲和力）。 3、 17-羟基-构型（比-构型）的活性高。 17位引入乙炔基或甲基，增效且可口服。 （仲羟变叔羟， 代谢受阻）。 4、 酯类、醚类有延效作用。 （口服可储存在脂肪中、并缓慢释放出活性物）,二、非甾类雌激素 1、反式二苯乙烯类雌激素 与其它甾体激素不同，甾核对于雌激素活性不是必需的，加之从天然植物

5、资源中未发现有A环芳香化的甾体来源，合成又非常复杂，因此促使人们寻找结构简化、制备方便的合成代用品。 在新药开发过程中经筛选，至少发现有30类以上、1000种非甾体化合物显示有雌激素活性。其中己烯雌酚， 活性较强。 代表药物： 己烯雌酚 反式有效（1.45nm） 顺式无效（0.72nm）,2、雌激素拮抗剂 主要类型：三苯乙烯类 作 用：具有明显的抗雌激素活性，仅有很弱的雌激素活性。 用 途：用于治疗不育症和乳腺癌。 代表药物：他莫昔芬（361页）,结构特点：具有二苯乙烯的基本结构 该结构的C2位引入了大体积的苯环， 产生立体障碍。 作用机制：在靶细胞中竞争性阻断雌激素与 受体的结合，从而表现抗

6、雌激素活性。,类似己烯雌酚的反式结构,雄,雄 激 素 、蛋白同化激素 一、雄 激 素 用 途 ： 用于内源性激素分泌不足的补充疗法。 结构类型： 雄甾烷类 母体结构： 17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮,（一） 天然雄激素 1. 1931年，科学家Butenandt 从15吨男性尿中分离出15毫克 雄素酮， (但其效力太弱，无实用价值。) 1935年，又从雄仔牛的睾丸中提取到作用较强的内源性激素： 睾丸素 （睾 酮）,H,酯化长效,甲基化口服,特 点：天然中活性最强，但短效、口服（几乎不吸收）无效。 为了寻找口服有效、长效、高效、副作用小的药物， 对睾丸素进行了一系列的改造。 （二） 合成雄激素

7、、同化激素 1、合成雄激素 （1）、 17 -OH 酯化：脂溶性增强，使代谢缓慢而延效。,代表药： 丙 酸 睾 酮,前药,丙 酸 睾 酮 注射一次延效24天 环戊丙酸睾酮 注射一次维持一个月以上 （ 366页） （2）17位引入甲基，增加位阻，使17仲醇羟基变为叔 羟基，不易被代谢氧化失活，稳定性增加，可口服。 例 1： 甲睾酮（甲基睾丸素） 17-甲基-17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮,O,O,H,C,H,3,-,17-引入乙炔基，呈现出孕激素活性，而雄激素活性显著减弱。 例2：乙炔睾丸素（妊娠素） 发现：1.19去甲-雄甾类孕激素、 2.蛋白同化激素。 （3） A环部分改变，得到了一类较好

8、的蛋白同化激素（364365页）。 2位取代，19-去甲等，尤其是将A环并一五员环，均明显降低了雄激素的作用而增加了蛋白同化作用， （365页）,雄H活性,孕激素活性,了,A环改变,蛋白同化活性,并环或引入取代基,16,雄激素构效关系 1. A环变动 蛋白同化活性增强、雄性活性降低 蛋白同化激素的发现 2. 17 -OH成酯，代谢延缓，缓释 长效药物的发现 3. 17 -烃基取代： （1） 17-甲基 不易在肝脏内被破坏、口服吸收快 口服药物的发现 （2） 17-乙炔基， 19-去甲 具孕激素活性 ; 降低雄性活性 19-去甲睾酮类孕激素,孕 激 素 一、天然孕激素 代表药物： 黄体酮 结构类

9、型: 孕甾烷类 化 学 名： 孕甾-4-烯-3,20-二酮 （与雄甾激素相比仅17位取代基不同） 作用特点: 活性强、短效、口服无效（肝内代谢失活）。368页 （只能制成油剂供注射使用）,OH,睾丸素,孕、雄激素 相同部分,雄甾-4烯-3-酮,二、 合成孕激素 （一） 19-去甲睾酮类孕激素（ 17-孕酮类） 经典孕甾是17 -位侧链，而这类孕甾为17 -侧链。 代表药物： 炔诺酮（367页） 化学名：17-羟基-19-去甲- 17 -孕甾-4-烯-20-炔-3-酮,6-,（二） 孕酮类孕激素 1. 长效类 17-酯类（低口服活性） 代表药：己酸孕酮（17-己酰氧基-黄体酮） 367页 注射一

10、次/月（口服活性低：妊娠素的1/2，炔诺酮的1/100） 2. 强效口服类17-酯类 及 B环的取代 在B环的6-引入双键、卤素或甲基，都使口服作用 增强数十倍（368369页）。 药 物 活 性 乙酸孕酮（ 17-乙酸孕酮） 1/100炔诺酮 6-甲基-乙酸孕酮（醋酸甲羟孕酮） 20倍炔诺酮 6-氯-6-烯乙酸孕酮（醋酸氯地孕酮） 50倍炔诺酮,例如： 醋酸甲地孕酮、 、 药物特点： 口服为黄体酮的75倍，注射为其50倍！,强效、,长效,（三）. 构效关系： 1、孕激素结构专属性高，稍加改变作用即发生显著变化。 例如： 17-羟基黄体酮 无效 17-成酯 长效、具口服活性 2、B环改动（6位

11、引入双键、氯或甲基），能显著增效，有口服特性。 例如： 6-烯（6 -甲基） 强效 6-烯-6-Cl 超强效 3. 17- 引入酯基，可延效。 乙酸 17-羟基黄体酮 + 己酸 长效孕激素 环戊丙酸,（口服无效）,三、 孕激素拮抗剂 孕激素拮抗剂与孕激素竟争受体并拮抗其活性的化合物， 也称抗孕激素。（是终止早孕的重要药物。） 代表药物： 米非司酮 （372页）。 结构类型： 19-去甲- 17 -孕甾 （与炔诺酮相同） （ 以炔诺酮为先导化合物，经结构修饰获得的抗作用药。） 拮抗基团：11 -对二甲氨苯基、 药 动 团：9（10）-烯 （参见：374页；对照：367页炔诺酮的结构）,炔诺酮,世

12、界人口增长概况,年 代 世界人口 中国人口,1000年 6000万左右 1600万左右 1807年 10亿 1927年 20亿 1974年 40亿 9亿 1987年 50亿 12亿 1999年 60亿 2000.7 12.78亿,四、避孕药 本世纪50年代末，出现了口服甾类避孕药，它的创制是人类控制生育的重大突破。 服甾类避孕药优于其它避孕方法，成功率约为99.6%， 副作用低，安全性高。 （一）短效口服避孕药 药品名 孕激素（mg） 雌激素（mg） 复方炔诺酮片（避孕片1号） 炔诺酮0.625 炔雌醇0.0335 复方甲地孕酮片（避孕片2号）甲地孕酮1.0 炔雌醇0.0335 复方炔诺孕酮片

13、（复甲一号） 炔诺孕酮0.3 炔雌醇0.03,（二）、长效避孕药 药品名 孕激素（mg） 雌激素（mg） 复方甲地氯孕酮片 氯地孕酮0.625 炔雌醚3 复方炔诺孕酮片（复甲二号）炔诺孕酮12 炔雌醚3 己酸孕酮（避孕一号） 己酸孕酮250 戊酸雌二醇5 长效避孕药中的前药比较多。,26,肾上腺皮质激素（皮质激素） 一. 概述 1. 来源： 髓质分泌：儿茶酚胺， 肾上腺 皮质合成：肾上腺皮质激素 2. 分类（按生理作用特点分类） 盐皮质激素：主要影响水盐代谢和维持电 解质平衡。 本身的临床用途不确切，其代谢拮抗物作为 利尿剂。 糖皮质激素：主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等 有密切关系，

14、是一类重要药物，它们或多或少还保留有影 响 水、盐代谢作用，使钠离子从体内排出困 难 发生水肿，此为其副反应。,3. 糖皮质激素临床用途 具有极广泛的、效果非常明显的临床用途： 替代疗法：治疗急性或慢性肾上腺皮质功能减退症。 严重急性感染、非典 休克 自身免疫性疾病和过敏性疾病 防止炎症及瘢痕 血液病或某些皮肤病 重点内容： 糖皮质激素,二 . 糖皮质激素 从肾上腺提出物中，分离得到47个化合物。其中具有高活性的代表化合物有： 氢化可的松 皮质酮,黄体酮,糖羟基,三羟基黄体酮,二羟基黄体酮,基本母核： 孕甾烷 （结构类型） 母体结构： 孕甾烯-二酮-醇,羟基黄体酮,21,（一）天然糖皮质激素

15、天然糖皮质激素中抗炎活性最强的是氢化可的松。 代表药物 ： 氢化可的松 化 学 名：11，17 ，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮,结构特征： 三羟基黄体酮 作用 特点：抗炎、抗过敏、抗休克、抗毒素等，是天然皮质 激 素中药理作用最强的活性成分。 不良反应：长期使用易产生不良反应，如： 水盐代谢紊乱（主要）、 诱发和加重感染或使体内潜在的病灶扩散（抗炎 不抗菌，降低机体防御功能的原因）、 诱发 精神症状等（故临床使用时普遍比较谨慎） 结构改造目的：主要集中在如何将糖、盐两种活性分开， 以减少副作用。,（二）合成糖皮质激素 （ 氢化可的松的结构修饰和构效关系） 1 、 C-21-羟基成酯

16、前药 只有 C-21为羟基能酯化。 （可改善其生物利用度，而不改变其生物活性。） 代表药： 醋酸氢化可的松 （379页 ） 特点： 它的作用时间延长、稳定性增加。 为改变此类药物疏水性强、水中溶解度小的缺点， 利用C-21羟基制备其铵盐、琥珀酸脂钠盐或磷酸脂钠盐， 便于制成水溶液供注射用。,2. C-1位的修饰（1）1，2位脱氢（A环引入双键）抗炎活性增大4倍， 钠储留作用不增加。 （A环构型从半椅式变成 船式，使A环变形，加强了与受体的亲和力）。 A环引入双键是一种成功的手段，后来发展的有效皮质激素 分子中A环均带双键（379页）。 例如： 醋酸氢化泼尼松、,增效部位,3、C-9位的修饰 引

17、入9-氟原子，抗炎作用明显增强，但盐代谢作用增加更大。 （抗炎作用增加11倍，钠储留增加300800倍） (故9-氟代氢化可的松只可外用。),4、C-6位的修饰 在C-6位引入F原子可阻滞C-6氧化失活.且活性显著增强。 如： 6 -氟代氢可的抗炎活性比氢可增大10倍 6 -氟代氢泼的抗炎活性比氢泼增大20倍 醋酸氟轻松（9-氟-6 -氟-衍生物） 抗炎及钠储留活性均大副增加，而后者增加更多，因而只能 外用（皮肤抗过敏药）。 重要意义： 发现高活性基团-氟。 在甾体激素中引入氟原子，已成为获得强效糖皮质激素类药物的 最重要手段。（单纯的9-氟原子副作用太大）。 发现去毒基团C-16位引入羟基或甲基 （可抵消钠储留增加部分。）,5、C-16位的修饰 在C-9位引入-氟原子的同时，再在C-16位上引入羟基（甲基），可消除-9 -氟所致钠储留作用 。如： 地塞米松 C-16位甲基的存在可增加稳定性（17 -羟、 C-20-羰在血浆中的稳定性） 抗炎活性比氢可大20倍、抗风湿活性比氢可大30倍。,去毒副,将地塞米松16 -甲基转换为16 -甲基得： 倍他米松 抗炎作用较16 -甲基强23