专家幻灯2：甘草酸构型与安全性解析

1、*医院 *医生,甘草酸的构型与安全性解析,主要内容,甘草酸类制剂的发展历程 -体甘草酸的构型与安全性解析 -体甘草酸制剂临床的应用,甘草酸作为多个指南明确推荐的保肝药物,肝脏炎症及其防治专家共识2013,甘草酸,慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识2012,急性药物性肝损伤诊治建议 (草案)2007,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 2010,慢性乙型肝炎联合治疗专家共识2011,慢性乙型肝炎防治指南2010,酒精性肝病诊疗指南 2010,3,甘草的古往今来,公元前2100年，世界上最早的法典汉莫拉比法典中，已有甘草的记载 公元前400年的希波格拉底全集中则有甘草的应用记载 最早药物学著作神农本草经即有记载

2、，并将其列为上品 南朝医学家陶景弘说：“此草最为众药之王，经方少有不用者”，故有“十方九草”之说，尊称“国老” 东汉张仲景的伤寒杂病论中记载的256首处方，60以上含甘草 1977年中国药典(一部)收载,甘草的古往今来,4,甘草酸制剂的发展历程,5,甘草酸制剂的两种构型,甘草酸(glycyrrhizin acid，GL)属五环三萜皂苷 18-甘草酸(18-GL)与18-甘草酸(18-GL)分子式相同，仅存在18位H的构相差异,-GL：反式构型；18位H在D/E环的前面,-GL：顺式构型；18位H在D/E环的后面,Koga K, et al. Journal of Chromatography

3、B. 2000; 738: 165-168. Asl MN, Hosseinzadeh H. Phytother Res. 2008; 22: 709-724.,6,小 结,甘草酸制剂在临床广泛应用，已明确被众多权威指南推荐 甘草的应用已近千年；目前已至第四代 但是甘草酸的分子构型却有所差异，最大的差别是：18位上H的构型不同 两种构型的代表药物分别为：异甘草酸镁、复方甘草酸苷,7,主要内容,甘草酸类制剂的发展历程 -体甘草酸的构型与安全性解析 -体甘草酸制剂临床的应用,为甘草酸“剥璞出玉”，减少不良反应的发生,玉,瑕,-体甘草酸,-体甘草酸,肝脏分布： 体：体2倍,肾脏分布： 体：体1/4倍

4、,9,甘草酸制剂的主要药理作用,甘草酸,刘金城, 等. 中国药业. 2010; 19(9):86-88.,10,类固醇样作用导致伪醛固酮增多症的产生,刘金城, 等. 中国药业. 2010; 19(9):86-88.,GA,肝脏4-5-还原酶,肾脏11-OHSD2,类固醇激素 作用增强,内源性皮质醇过剩效应,不受调控的盐皮质激素过量,高血压等 伪醛固酮症,肾脏I型受体,抑制,抑制,替代了醛固酮,结合,甘草酸类固醇样药理作用机制,11,伪醛固酮增多症的临床表现,水钠潴留,高血压,低血钾,内源性肾素、醛固酮抑制,肌病(严重时可致横纹肌溶解),秦刚, 等. 中华传染病杂志. 2005; 23(5).,

5、甘草酸制剂的不良反应多轻微，但不可忽视,采用-体甘草酸,避免方法,12,GA3MGA,一、伪醛固酮增多症与甘草酸代谢产物密切相关,甘草次酸(GA)、 3-单葡糖醛酸甘草次酸(3MGA)是甘草酸(GL)的主要代谢产物,静注GL,GL,GL 3MGA,GL 3MGA,GLGA,3MGAGA,GA,GA,口服GL,肝肠循环,GL,3MGA,GA,GA,伪醛固酮增多症,GL3MGA,肝脏,肾脏,胆汁,胃肠道,血液,Ohtake N, et al. Life Sci. 2007; 80(17):1545-52.,13,1、18-GL抑制11-OHSD2的强度明显低于18-GL,甘草酸最常见的不良反应是假

6、醛固酮症，主要由于甘草次酸抑制肾脏11-HSD2的活性所致，构象分析表明，18-GL的D/E-环为顺式构型，是抑制肾11-OHSD2所必须的 GL大鼠体内药代动力学参数数据证实，-GL组氢化可的松/可的松比例低，-GL对11-OHSD2抑制弱，假性醛固酮增多症发生少,van Rossum TG, et al. Aliment Pharmacol Ther. 1998; 12:199-205. 丁楠, 等. 中国现代应用药学. 2011; 28(13):1312-1314. Xu R, et al. Drug Res, 2013; 63(12):620-624. Akao T, et al. C

7、hem Pharm Bull, 1992; 40(5): 1208-1210. Pippal JB, et al. J Mol Endocrinol . 2008; 41:405-413.,假醛固酮症发生率，%,*,14,2、18-GL较18-GL肝脏含量更高,小鼠经静脉注射给药后，18-GL与18-GL快速分布 18-GL早期肝含量显著高于18-GL，血或其他组织脏器中含量均低于或与18-GL接近,范益, 等. 中国临床药理学与治疗学. 2004; 9(6): 619-662.,浓度(血：/mgL-1,组织：/mgg-1,小鼠iv后15min时甘草酸异构体在组织内的分布,浓度(血：/mgL-

8、1,组织：/mgg-1,小鼠iv后5min时甘草酸异构体在组织内的分布,c,b,与同组织-GL比较，bP0.05，cP0.01,c,c,c,b,b,与同组织-GL比较，bP0.05，cP0.01,15,3、18-GL 较18-GL在肾脏蓄积少,研究显示：大鼠经静脉注射给药后，尾静脉注射 5min后-GL在肾脏组织中分布仅为18-GL的1/4。-GL在体内分布广泛，代谢较慢，有蓄积的可能 GL大鼠体内药代动力学参数数据证实，无论单次或者多次给药，-GL清除率均高于-GL -GL代谢产物GA在肾脏中未检测出,曾春香, 等. 中国药房. 2006; 17(20): 1543-1545. Xu R,

9、et al. Drug Res. 2013; 63(12):620-624.,-：未检测到；与-GL相比存在显著差异：*P0.05，*P0.01,16,4、18-GL代谢产物含量较18-GL少,Xu R, et al. Drug Res, 2013; 63(12):620-624.,17,二、治疗病毒性肝炎，18-GL优于18-GL,赵宇, 等. 中国医疗前沿, 2011; 6(10): 23-24. 吴锦瑜, 等. 实用临床医药杂志. 2011; 15(3): 65-67.,100例慢乙肝患者 异甘草酸镁(18-GL)实验组与复方甘草酸苷(18-GL)对照组两组在治疗前后AST、TBIL、A

10、LT等肝功能指标相比，治疗后较治疗前明显下降(P0.05) 两组治疗有效率为90.0% vs. 74.0%,350例慢乙肝患者 治疗2周及4周后，A组(异甘草酸镁)各项疗效评判指标(ALT、AST、Tbil)均明显优于B组(复方甘草酸苷)(P0.05) 两组治疗4周总有效率为88.69% vs. 57.05% 异甘草酸镁(18-GL)治疗慢乙肝，能促进患者肝功能快速恢复，有效率高,与B组比较，*P0.05，*P0.01,2组治疗前后血清生化指标比较(xs),2组治疗前后肝功能指标比较(xs),经t检验，两组治疗前后相比，P0.05。治疗组与对照组前后的差值比较， aP0.05 ,bP0.05

11、cP0.05,两组治疗后临床治疗效果(n),与对照组比较，P0.05,18,18-GL具有更好的抗肝纤维化作用,150例慢乙肝患者，静滴给药，异甘草酸镁组(A组)、复方甘草酸苷组(B组)，甘草酸二铵组(C组) 经治疗后，TBIL降低，ALT降低，A组明显优于B组、C组，A组血清肝纤维化指标(HA、PCIII、IVC、LN)也较B组、C组明显下降(P0.05) 纯体GL(异甘草酸镁)较体/、混合物具有更好的抗炎、保肝、降酶作用及良好的抗肝纤维化作用,沈巧凤. 海峡药学, 2012; 24(7): 101-103.,3组患者治疗前、后肝功能比较,A组与B、C组治疗后比较：*P0.05,3组患者治疗

12、前、后纤维化指标比较,A组与B、C组治疗后比较： P0.05,19,18-GL更有效地改善慢性重型乙肝症状,肝功能明显异常(合并胆红素增高)的慢性重型乙型肝炎患者100例 治疗组(异甘草酸镁)患者ALT、GGT、Tbil的好转程度均明显高于对照组(甘草酸苷)(P0.05) 与甘草酸苷比较，异甘草酸镁(18-GL)可以快速有效地减轻慢性重度乙型肝炎的各种症状，改善肝功能各项指标，可作为慢性重型乙型肝炎患者的选择药物,赵艳娟, 等. 临床肝胆病杂志, 2010; 26(5): 524-526.,两组患者治疗后不适症状改善率比较n(%),两组治疗前后肝功能变化xs),20,小 结,甘草酸“剥璞出玉”

13、可以减少类固醇激素样作用带来的伪醛固酮增多症 构型改进后，-体较-体安全性更高 18-GL抑制11-OHSD2的强度明显低于-GL 18-GL较18-GL肝脏含量更高 18-GL 较18-GL在肾脏蓄积更少 18-GL代谢产物含量较18-GL更少 临床研究表明，采用18-体甘草酸不仅避免甘草酸的不良反应，相比18-甘草酸临床疗效更好,21,主要内容,甘草酸类制剂的发展历程 -体甘草酸的构型与安全性解析 -体甘草酸制剂临床的应用,异甘草酸镁治疗ALT升高的慢性肝病的多中心、随机、双盲、多剂量、阳性药物平行对照临床研究,茅益民, 等. 中华肝脏病杂志. 2009; 17(11):847-51.,4

14、43例患者,入组,脱落、剔除,按方案完成研究,A组152例,B组160例,C组100例,异甘草酸镁100mg 实验组,异甘草酸镁150mg 实验组,复方甘草酸苷注射液 对照组,412例,31例,23,天晴甘美的不良反应发生率低于复方甘草酸苷组,不良反应表现心悸、头晕、皮疹，均为轻度，不影响治疗,65%,18-GL的不良反应症状低于18-GL,A、B组未出现假性醛固酮症，或血压升高和电解质改变等现象，A、B、C组不良反应发生率分别为1.85、1.18和3.60,不良反应发生率,24,茅益民, 等. 中华肝脏病杂志. 2009; 17(11):847-51.,异甘草酸镁对乙肝肝硬化合并腹水患者水钠

15、潴留及相关安全性的影响,皇甫竞坤, 等. 中华临床医师杂志, 2013; 7(10):4200-4204.,天晴甘美联合 多烯磷脂酰胆碱或谷胱甘肽,治疗组：,对照组：,无天晴甘美， 其他保肝药一致,25,异甘草酸镁对乙肝肝硬化合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响,住院1周时治疗组有19例(55.9%)患者腹水消失，对照组中12例(37.5%)腹水消失，无统计学差异 出院时治疗组中33例(97.1%)患者腹水消失，对照组中30例(93.8%)患者腹水消失，无统计学差异,腹水改善情况,26,皇甫竞坤, 等. 中华临床医师杂志, 2013; 7(10):4200-4204.,异甘草酸镁对乙肝肝硬化

16、合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响,治疗组的住院天数中位数为14d，对照组为14.5d，两组间无统计学差异,住院天数,27,皇甫竞坤, 等. 中华临床医师杂志, 2013; 7(10):4200-4204.,异甘草酸镁对乙肝肝硬化合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响,两组患者的利尿剂(呋塞米、螺内酯)出院时的应用总量无统计学差异,利尿剂用量,28,皇甫竞坤, 等. 中华临床医师杂志, 2013; 7(10):4200-4204.,异甘草酸镁对乙肝肝硬化合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响,两组患者的白蛋白出院时应用总量无统计学差异,白蛋白用量,29,皇甫竞坤, 等. 中华临床医师杂志,

17、 2013; 7(10):4200-4204.,实验结论,1,2,3,研究从腹水改善情况、住院时间、利尿剂及白蛋白用量三方面对水钠潴留进行综合评估,结果表明，以上三方面均无统计学差异,综上，结果说明天晴甘美对水钠潴留无影响，可安全用于失代偿期肝硬化合并有腹水患者,30,注：回顾性总结单用异甘草酸镁(MIG)或合用其他保肝药物(限2种以内)治疗2周以上、血清离子和血压测定完整的118例DLC(失代偿期肝硬化)患者，男性 81例，女性37例，平均年龄54.612.7(1484)岁。其中病毒性肝炎相关肝硬化(VRC)52例，酒精性肝硬化(AC)35例，自身免疫相关肝硬化(ARC)31例。分析治疗1周

18、后和2周后患者血清离子和收缩压(SBP)、舒张压(DBP)的变化,异甘草酸镁治疗失代偿期肝硬化的 安全性研究,王炳元.中国肝脏病杂志.2014.,31,异甘草酸镁注射液对血清离子的影响,观察所有肝硬化患者异甘草酸镁治疗前和治疗后1周、2周时患者血清离子的变化,结果DLC患者治疗1周后血清K离子(p0.015)和Ca离子(p0.016)比治疗前在正常范围内分别有意义的增加，其他指标均无有意义的变化,*:治疗1周与治疗前比较；#：治疗2周与治疗1周比较,32,王炳元.中国肝脏病杂志.2014.,异甘草酸镁注射液对肝硬化患者血压的影响,观察异甘草酸镁治疗前、治疗1周和2周时不同病因所致肝硬化患者血压变化的比较，结果DLC和VRC患者治疗1周后SBP(收缩压)分别有意义的降低(p0.007，p0.027)，DBP(舒张压)无变化；其他两组SBP或DBP均无明显变化,DLC:失代偿期肝硬化；VRC：病毒性肝炎相关肝硬化；AC：酒精性肝硬化；ARC：自身免疫相关肝硬化,肝硬化患者治疗前与治疗1周和2周时血压变化的比较,33,王炳元.中国肝脏病杂志.2014.,实验结论,研究提示18-为主的MIG治疗两周没有发现DLC患者水钠潴留和血压升高，短期应用是安全的,仅部