T∕CACM 001-2017 中药品质评价方法指南

T/CACM0012017中药品质评价方法指南chineseHerbalMedicineQualityEvaluationMethodologyGuidance2017-03-01发布中华中医药学会发布前言 引言 2规范性引用文件 3术语和定义 4中药品质评价的策略 5中药品质评价的基本内容和推荐方法 5.1中药品质评价的内容及其相关推荐方法 5.2以一致性为导向的中药品质评价 5.3以安全性为导向的中药品质评价 5.4以优效性为导向的中药品质评价 6中药品质评价标准的确定原则 参考文献 附录A(规范性附录)中药品质评价标准的组成部分 本标准由中华中医药学会提出并归口。本标准起草单位:中华中医药学会中成药分会、中国药学会临床中药学专业委员会、中国中药协会中药材检测认证专业委员会、解放军第三〇二医院全军中医药研究所、中国中医科学院中药研究所、中国中医科学院中药资源中心、北京中医药大学、中国食品药品检定研究院、南京中医药大学、成都中医药大学、辽宁中医药大学、江西中医药大学、四川省中医药科学院、首都医科大学、中山大学药物分子设计研究中心、北京同仁堂研究院、盛实百草药业有限公司、石家庄以岭药业股份有限公司、北京康仁堂药业有限公司、中国中药公司、天士力制药集团股份有限公司、株洲千金药业股份有限公司、华润三九医药股份有限公司、广州白云山和记黄埔中药有限公司、上海和黄药业有限公司、山东世博金都药业有限公司、四川新荷花中药饮片股份有限公司、成都地奥集团天府药业股份有限公司、东阿阿胶股份有限公司、九芝堂股份有限公司、多多药业有限公司、天津红日药业股份有限公司。本标准起草组负责人:肖小河。主要执笔人:王伽伯、于江泳、杨洪军、鄢丹、段金廒、林瑞超、康廷国、赵润怀、赵军宁、彭成、牛明、柏兆方、张萍、赵艳玲、马莉。参与起草与论证专家(按姓氏笔画排序):马双成、马永刚、马丽娜、马骁、马致洁、马晓慧、王发善、王宏涛、王英豪、王海南、王继永、王睿林、王德勤、王霞、孔维军、叶正良、田书彦、史志龙、付静、代春美、朱雅宁、任永申、刘友平、刘文龙、刘红宇、刘春生、刘振杰、江云、孙琴、阳长明、严桂林、杜军、李刚、李伏君、李会芳、李建宇、李春雨、李寒冰、杨明、谷陟欣、张志强、张定堃、张素英、张海珠、张跃飞、张雅铭、陈广耀、武彦文、武彦舒、罗云、金城、封亮、赵奎君、赵海平、郝俊杰、郜丹、宫嫚、骆骄阳、秦玉峰、秦谊、袁海龙、夏新华、徐峻、高华、郭玉明、郭兰萍、唐旭东、唐进法、唐健元、曹俊岭、章从恩、章顺楠、阎琰、阎敬武、董小平、董芹、董凯、嵇扬、詹常森、解素花、谭鹏、熊吟、潘五九。技术顾问(按姓氏笔画排序):万德光、王广基、王永炎、刘昌孝、肖培根、吴以岭、张永祥、张伯礼、金世元、周宏灏、郑永齐、钱忠直、唐元泰、黄璐琦。玉中药品质是指中药及相关产品的品种、产地、规格、等级、质量及其与功效相关的属性。中药品质是中医药临床疗效的基本保证,目前常规的中药品质评价多局限于一般化学及感官评价,较难反映中药的内在品质以及临床疗效和安全性,亦难以有针对性地指导临床安全合理用药。建立反映临床疗效和安全性的中药品质评价策略和方法,一直是中药标准化、现代化和国际化亟待解决的关键科学问题。《中药品质评价方法指南》(以下简称《指南》)起草组主要成员通过系统揭示中药多成分、多功效的品质特点及其与化学药和生物药在物质基础和质控策略的差异性,提出并开展了功效导向的中药品质评价研究,探索、建立了以生物效价、生物毒价、直接活性测定、效应成分指数、生物效应表达谱、生物标志物等为核心的中药品质生物评价体系,弥补了化学和感官评价的不足。进一步综合运用感官评价、化学评价和生物评价的技术优势和特点,以优质性为导向,在《中国药典》基础上,创建了中药品质整合评价方法体系“质控力金字塔冶,并针对中药材和饮片、中药提取物和配方颗粒、中成药等不同类型中药产品和质控要求,分别提出和制定评价技术路径及方法。该《指南》的制定、颁布和实施,将推动中药品质评价向感官、化学和生物评价相结合的方向发展,旨在解决中药品质评价难以反映临床疗效和安全性的关键问题,为中药产品实现辨质用药、优质优价和科学监管提供了新的理论和技术支持,引领国际中草药和植物药质量控制模式和方法的创新发展。由于中药本身的异常复杂性及目前研究水平和条件的局限性,中药品质评价尚有诸多问题亟待进一步解决,本《指南》需要结合中医药科学研究以及行业需求变化而不断修订和完善。芋1中药品质评价方法指南1适用范围本《指南》规定了中药及其相关产品的品质评价方法及其适用原则。本《指南》面向中药及相关产品的研发、生产、检验、使用和监管等机构和人员。本《指南》适用于中药及相关产品的一致性、安全性和优效性评价以及临床合理用药。2规范性引用文件本《指南》的制定引用了以下文件。凡是注日期的引用文件,仅所注日期的版本适用于本《指南》。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本《指南》。《中华人民共和国药典一部》(2015年版)。《中华人民共和国药典四部-9101药品质量标准分析方法验证指导原则》(2015年版)。《中华人民共和国药典四部-9105中药生物活性测定指导原则》(2015年版)。《中药材商品规格等级通则》T/CACM003-2016。3术语和定义下列术语和定义适用于本《指南》。中药及相关产品的品种、产地、规格、等级、质量及其与功效相关的属性。指中药原料或相关产品品质优良的程度,通常可采用优、良、中、差或数字等级对优质性程度加以划分。中药及其相关产品针对功效所表现出的临床疗效或生物效应的相对程度。中药自身毒副作用以及外源性有害残留物或污染物毒性的程度。中药及其相关产品品质的相似性或稳定性程度。中药品质评价指标能够反映临床疗效、安全性及一致性的能力。评价指标与临床疗效的相关性越强,质控力就越强,越能反映中药品质的优劣。采用化学分析的手段检测和评价中药品质的方法。2在特定的试验条件下,定性或定量评价供试药物作用于生物体系(整体动物、离体组织、器官、微生物和细胞以及相关生物因子等)所表达出的特定生物效应。在特定的试验条件下,检测中药某种特定生物活性的强度或产生预期生物活性的量的评价方法。在特定的试验条件下,通过对比供试中药和对照品对生物体系的特定生物效应,按生物统计学计算出的供试中药相当于对照品的生物效应强度的单位(效价),以评价毒性为目的的生物效价,又称在特定的试验条件下,供试中药作用于生物体系所表达出的一组特征生物效应信息或图谱,包括基因表达谱、蛋白质表达谱、代谢物表达谱、细胞响应谱、生物热活性谱、生物自显影薄层色谱等。能够反映中药真伪优劣的标示性生物物质或检测指标,应与一致性、安全性或优效性相关联,通常应具有一定的特异性。根据药效或活性成分的生物活性强度作为成分含量的权重,计算全部药效或活性成分的效应总和,作为综合性指标评价中药的整体品质,反映与中药某一特定功效用途相关的品质信息,通常是归一化的无量纲指标。4中药品质评价的策略评价指标与临床疗效的关联程度是中药品质评价的关键,各项指标与临床疗效的相关性越高,质控力就越强,越能反映中药品质的实际情况。不同评价方法的质控力和适用性有所不同。以优质性为导向针对一致性、安全性和优效性,不同评价方法有不同的适用性。一般来说,生物评价特别适合于优效性评价,也可用于安全性和一致性评价;化学评价,以药效或毒性相关物质含量为检测指标时,可用于优效性和安全性评价,化学指纹图谱技术尤适用于一致性评价;感官评价可用于优效性、安全性和一致性评价,其中药材商品规格等级及等级均一性等可作为中药材一致性评价的重要手段。根据与临床功效的关联程度,本《指南》在符合《中国药典》等我国相关法定药品标准的基础上,构建以药材商品规格等级、多组分化学表征、生物活性/效价和效应成分指数为递进的中药品质整合评价方法体系“质控力金字塔冶(图1),实现了中药品质评价向感官、化学和生物评价相结合方向发展,旨在解决中药品质评价难以反映临床疗效和安全性的技术难题。根据特定中药品质评价的实际需求,可选择一种或多种评价方法进行单独或综合评价。中药品质评价可优先考虑效应成分指数、生物活性/效价等方法,并建立中药品质-功效-用法关联调控机制,以指导中药辨质用药、优质优价和科学监管,确保中药临床用药的安全、有效、合理。3第1级:控制合格第1级:控制合格2-5级:评价优良成分指数生物活性效价组分化学表征药材商品规格等级图1中药品质整合评价方法体系5中药品质评价的基本内容和推荐方法中药品质评价分为一致性评价、安全性评价和优效性评价。根据评价内容和中药类型的不同,适用的品质评价方法也有所区别,具体的推荐方法见表1和表2。5.1中药品质评价的内容及其相关推荐方法表1中药品质评价内容和推荐方法一致性评价方法安全性评价方法优效性评价方法感官评价·规格一致性·等级一致性·熏硫、霉变等情况的感官评价·优、良、中、差的评定·等级率计测化学评价·化学指纹图谱/特征图谱·成分含量测定·成分溶出度·毒性成分含量测定·外源性有害残留物测定·药效成分含量测定生物评价·生物效应表达谱·效应成分指数·生物效价测定·生物活性测定·生物标志物·毒性成分指数·生物毒价测定·毒理学评价·生物标志物·生物效应表达谱·效应成分指数·生物效价测定·生物活性测定·生物标志物·生物活性表达谱注:以上评价均应在符合《中国药典》的基础上实施。表2不同类型中药品质评价方法推荐药材及饮片配方颗粒及提取物中成药注射非注射感官评价规格一致性+---等级一致性+---化学评价化学指纹图谱/特征图谱依+++成分含量测定++++成分溶出度-+-+毒性成分含量测定*++++外源性有害物质残留控制++++4续表药材及饮片配方颗粒及提取物中成药注射非注射生物评价生物效应表达谱++++效应成分指数依依依依生物效价测定++++生物活性测定依依依依生物标志物依依依依毒性成分指数*依依依依生物毒价测定*++++毒理学评价*依依依依不需要。*表示有毒中药涉及评价的项目。5.2以一致性为导向的中药品质评价一致性是中药品质评价的基本内容。中药品质一致性评价分为商品规格等级一致性、化学成分一致性、生物效应一致性。一致性评价应符合中药品质分析相关方法学的要求。商品规格等级一致性评价包括特定规格、优良中差等级以及等级均一性;化学成分一致性评价方法包括化学指纹图谱/特征图谱、成分含量测定、成分溶出度等;中药品质一致性评价的核心是生物效应一致性,其评价方法包括生物效应表达谱、效应成分指数、生物效价测定、生物活性测定和生物标志物等。评价指标包括相似度、变异度、共有特征等。5.3以安全性为导向的中药品质评价安全性是中药品质评价的重要内容。中药品质安全性评价包括药品本身安全性评价以及外源性有害残留物或污染物的控制等。药品本身安全性评价方法包括有毒成分含量测定、毒性成分指数、生物毒价测定、毒理学评价、生物标志物、生物效应表达谱等。外源性有害残留物或污染物包括农药残留、重金属、微生物毒素等,其限度值及测定方法应参照《中国药典》以及相关标准。5.4以优效性为导向的中药品质评价优效性是临床中药品质评价的关键内容。优效性评价的方法和指标包括:以效应成分指数、生物效价、生物活性、生物标志物、生物效应表达谱等为基础的生物评价方法和指标;以药效成分或药效相关成分含量测定为基础的化学评价方法和指标;以规格、等级、等级均一性等为基础的感官评价方法和指标。其中,药效成分含量测定和效应成分指数特别适用于药效物质相对明确的中药。其他评价方法可根据中药类型以及研究程度进行选择。6中药品质评价标准的确定原则应根据特定中药产品的功效用途和评价目的确定中药品质评价的指标,并根据实际需求划定不同品质级别及限度范围。在遵循传统中药品质经验判定基础上,通常可采用优、良、中、差或数字等级对品质级别加以划分,或者采用明确的量化指标表示中药品质,供临床用药参考。中药品质评价标准的限度范围应根据质控力优先的原则。中药品质评价标准的具体内容和组成参见附录A(规范性附录)。5[1]张伯礼,陈传宏.中药现代化二十年.上海:上海科学出版社,2016[2]胡世林.中国道地药材.哈尔滨:黑龙江科学技术出版社,1989[3]万德光.中药品质研究:理论、方法与实践.上海:上海科学技术出版社,2008[4]肖小河.中药现代研究策论.北京:科学出版社,2011[5]肖小河,黄璐琦.中药材商品规格标准化研究.北京:人民卫生出版社,2016[6]肖小河.中药质量生物评价.北京:人民卫生出版社,2017[7]刘昌孝,陈士林,肖小河,等.中药质量标志物(Q-Marker):中药产品质量控制的新概[8]肖小河,金城,赵中振,等.论中药质量控制与评价模式的创新与发展.中国中药杂志,[9]肖小河,金城,鄢丹,等.中药大质量观及实践.中草药,2010,41(4):505-508[10]肖小河,王伽伯,鄢丹,等.“道地综合指数冶的构建及其应用价值.中国中药杂志,[11]张海珠,肖小河,王伽伯,等.中药质量评控的第一要义:效应当量一致性.中草药,[12]肖小河,张定堃,王伽伯,等.中药品质综合量化评控体系—标准评控力金字塔.中国中药杂志,2015,40(1):7-[13]肖小河,王伽伯,鄢丹.生物评价在中药质量标准化中的研究与应用.世界科学技术-中[14]肖小河,鄢丹,袁海龙,等.基于成分敲除/敲入的中药药效组分辨识与质量控制模式的[15]熊吟,肖小河,鄢丹,等.综合量化集成的中药质量评控策略:中药效应成分指数.中草药,2014,45(1):1-7[16]董芹,王伽伯,张定堃,等.基于效应成分当量的黄连饮片调剂一致性研究.中国中药杂[17]王伽伯,金城,李会芳,等.泻下类中药质量的生物控制方法及基本问题探讨.药学学[18]鄢丹,肖小河.基于道地药材和生物测定的中药质量控制模式与方法研究—黄连质量生物测定.药学学报,2011,46(5):568-572[19]鄢丹,肖小河.基于道地药材和生物测定的中药质量控制模式与方法研究—工作参照[20]李寒冰,鄢丹,曹俊岭,等.中药生物效价检测用对照品的选择与标化.中国中药杂志,[21]王伽伯,张学儒,楚笑辉,等.基于Delphi法的大黄药材商品规格感官评价科学性的研[22]王伽伯,张学儒,肖小河,等.基于化学分析的大黄药材商品规格划分的科学合理性研究.中国中药杂志,2010,35(4):[23]谭曼容,鄢丹,邱玲玲,等.中药生产过程质量生物评控方法研究—以板蓝根颗粒为6[24]李寒冰,鄢丹,王伽伯,等.基于神经氨酸酶活性检测的板蓝根质量的生物评价.药学学[25]温瑞卿,李东辉,赵昕,等.基于化学分析的毒性中药附子炮制方法的合理性研究.药学[26]张定堃,王伽伯,杨明,等.中药品质整合评控实践:附子品质综合指数.中国中药杂[27]罗云,金城,周健,等.基于环氧合酶抑制作用的人工麝香质量评价方法研究,药学学[28]张萍,杨燕,鄢丹,等.多指标成分含量测定与指纹图谱分析在中药制备工艺与质量控制[29]鄢丹,周丹蕾,唐慧英,等.角类动物药质量控制模式与方法的创新和发展.中草药,[30]鄢丹,韩玉梅,骆骄阳,等.基于微量量热技术与化学计量学表征的角类动物药质量生物[31]张雅铭,鄢丹,张萍,等.基于化学特征图谱-生物热热活性图谱关联检测的注射用双黄连冻干粉针质量控制方法的初步研究.药学学报,2010,45(1):93-97[32]郜丹,任永申,鄢丹,等.基于生物热动力学的注射剂无菌检查新方法研究.药学学报,[33]张倩,金城,肖小河,等.中药注射剂不良反应与质量波动早期预警方法的商建中草药,[34]冯雪,鄢丹,任永申,等.基于等温滴定量热技术表征的中药注射剂临床联合用药相容性评价.药学学报,2011,46(3):322-328[35]张海珠,谭鹏,刘振杰,等.基于活血生物效价和化学指纹图谱的大黄品质评价研究.药[36]黄雪,袁海龙,肖小河,等.基于生物热动力学表征的中药固体制剂体外溶出度分析方法初步研究.药学学报,2010,45(3):338-342[37]周丹蕾,鄢丹,李宝才,等.微量量热法研究天然虫草和人工虫草对大肠杆菌生长代谢的影响.药学学报,2009,44(6):640-644[38]唐慧英,鄢丹,武彦文,等.FTIR用于不同商品等级鹿茸的品质评价.世界科学技术-中[39]肖小河,鄢丹,王伽伯,等.关于中药质量生物检定的几点商榷.世界科学技术-中医药7