医学资料 阿帕替尼肺癌领域研究新进展学习课件

2017阿帕替尼肺癌领域研究新进展12017ASCO阿帕替尼8项肺癌领域研究被大会收录2017WCLC阿帕替尼8项研究被大会收录2肿瘤十大特征：诱导血管生成是重要环节之一Hanahan&Weinberg.Cell2011逃避生长抑制逃避免疫攻击无限的复制能力肿瘤促进的炎症激活浸润和转移基因组不稳定和突变抵抗细胞死亡异常细胞能量持续的增殖信号血管生成血管生成的双向调节机制血管生成抑制因子anti-angiogenesis血管生成促进因子Pro-angiogenesis血管生成：血管生成抑制因子vs血管生成促进因子内皮抑素(Endostatin)血管抑素凝血酶敏感蛋白-1血管抑制因子Canstatin肿瘤抑素(Tumstatin)干扰素alphaVEGFFGF、肝细胞生长因子PDGF-BB,PDGF-CCEGF、转化生长因子-b基质细胞衍生因子-1a

白介素-8,胎盘生长因子血管生成素-1,-2VEGF在肿瘤发生、发展的各个时期均发挥重要作用已知VEGF存在于整个肿瘤生命周期中1随着肿瘤的发展，它能旁路激活血管生成的通路1VEGF被认为是一种遗传学上稳定的蛋白，对突变相对较不敏感2,3VEGF存在于整个肿瘤生命周期中1,4,5References:1.FolkmanJ.In：DeVitaVTJr,HellmanS,RosenbergSA,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005:2865-2882.2.MukhopadhyayD,DattaK.SeminCancerBiol.2004;14:123-130.3.HicklinDJ,EllisLM.JClinOncol.2005;23:1011-1027.4.HanrahanV,CurrieMJ,GunninghamSP,etal.JPathol.2003;200:183-194.5.FontaniniG,VignatiS,BoldriniL,etal.ClinCancerRes.1997;3:861-865VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路VEGFR2在血管内皮激活，效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。抗血管生成治疗有助于

1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009现有肿瘤血管系统的退化1-3抑制新血管的生长1-3,8一致提高缓解率4-7持续控制肿瘤生长8-10减少腹水和积液2,3,11,14-20对现存血管系统的抗通透性11-13肿瘤新生血管与正常血管的比较肿瘤新生血管正常血管JainRK.Science.2005,307:58-62.肿瘤血管无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙增宽,有很多开口血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组织间流体静力压升高导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流灌注，乏氧，阻碍药物输送和扩散渗漏的肿瘤血管高组织间液压限制血液灌注药物输送低氧VEGFHIF-1α↓↓↑↑血管结构异常是否可以使肿瘤血管正常化？JainRK.NatMed2001;7:987-989.JainRK,Science2005;307:58-62.JainRK.SciAm2008;298:56-63.JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.正常血管促血管生成和抗血管生成信号通路的平衡致使生成规则的血管网络，大血管规则的逐级分流至小血管异常肿瘤血管过量的促血管生成因子，主要是VEGF，导致血管过度生长，排列杂乱无章，血管直径增大，生成许多无功能的微血管血管正常化抑制VEGF等促血管生成信号可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、尺寸和功能正常化阿帕替尼增强吉非替尼对非小细胞肺癌的抗肿瘤活性研究名称：阿帕替尼增强吉非替尼对非小细胞肺癌的抗肿瘤活性研究目的：探索阿帕替尼联合吉非替尼在NSCLC中的作用及可能的机制研究单位：北京大学附属第三医院研究者：梁莉教授研究设计：实验模型实验指标4种NSCLC细胞株:A549，H1975，H1650，HCC827H1975细胞移植瘤模型阿帕替尼、吉非替尼单药的IC50阿帕替尼与吉非替尼联合的IC50阿帕替尼联合吉非替尼的体内药效关键蛋白的表达实验药物阿帕替尼吉非替尼2017ASCOAnnualMeetinge2008611结果2017ASCOAnnualMeetinge20086与其它细胞相比，H1975细胞对于吉非替尼联合阿帕替尼最敏感，具有最低的IC50值（0.44±0.09）在H1975移植瘤模型中，吉非替尼联合阿帕替尼对肿瘤体积的抑制作用较吉非替尼和阿帕替尼单药明显增强联合治疗对肿瘤细胞增殖的抑制作用强于单药：联合用药使Ki67和PNCA的表达显著降低EGFR,pEGFR,VEGFR,pVEGFR,VEGFA,p-mTOR,t-mTOR,p-AKT,t-AKT,p-Erk和t-Erk的表达显著降低CD31表达降低，提示抗血管生成作用增强12研究结论阿帕替尼在体内和体外均显著增强吉非替尼对NSCLC的抗肿瘤作用，表明阿帕替尼联合EGFR-TKI在临床治疗NSCLC方面有巨大的潜力。2017ASCOAnnualMeetinge1406913临床研究篇临床研究篇

阿帕替尼联合埃克替尼治疗晚期NSCLC回顾性研究阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期NSCLC回顾性研究阿帕替尼单药治疗晚期NSCLC回顾性研究14

EGFRTKI耐药后联合阿帕替尼二线治疗的前瞻性研究阿帕替尼治疗二线及以上化疗失败小细胞肺癌患者的前瞻性研究阿帕替尼联合S-1作为晚期肺鳞癌二线或后线治疗的回顾性研究阿帕替尼单药治疗晚期NSCLC的回顾性研究研究性质：单臂、单中心、回顾性临床研究研究目的：观察阿帕替尼治疗晚期NSCLC的疗效与安全性研究单位：中国医学科学院附属肿瘤医院（国家癌症中心）主要研究者：石远凯教授许建萍教授研究设计：入组标准：1、晚期NSCLC；2、一线及以上化疗治疗失败;3、2015年8月至2016年5月期间服药；观察疗效与安全性阿帕替尼500mgqd共计25例患者*入组*其中有7例患者为晚期肺癌脑转移患者2017ASCOAnnualMeetinge2056215结果（1）：阿帕替尼对中枢神经转移灶有明显效果疗效评价病人例数（n=7）%PR00SD457.1PD342.9中枢病灶缩小中枢病灶增大1214.38.0在7例脑转移患者中，阿帕替尼DCR为57.1%；对于颅内病变，其RR为0%，DCR为57.1%，其中1名患者虽然颅外转移灶进展，但颅内转移灶用药后缩小。2017ASCOAnnualMeetinge2056216结果（2）：阿帕替尼早期使用，患者获益更多全部患者的中位PFS为5.17月二线7.37个月V.S三线及以上5.17个月，提示早期应用阿帕替尼明显改善晚期非小细胞肺癌的PFS。2017ASCOAnnualMeetinge2056217结果（3）：阿帕替尼具有较好的安全性，未见3/4级不良事件主要的不良事件集中在高血压、乏力、手足皮肤反应。未观察到出血和血栓事件。全部患者耐受性好，未观察到3/4级不良事件。不良事件病人例数

(N=25)百分率(%)高血压1872手足皮肤反应624乏力624肝功能损伤520恶心312心悸282017ASCOAnnualMeetinge2056218研究结论阿帕替尼对于晚期NSCLC患者是有效的治疗方案，且耐受性良好，并将为伴脑转移的晚期NSCLC患者提供新的治疗选择。2017ASCOAnnualMeetinge2056219EGFRTKI耐药后联合阿帕替尼二线治疗的

前瞻性研究研究性质：单臂、单中心、前瞻性临床研究研究目的：观察EGFR突变型患者在EGFRTKI耐药后联合阿帕替尼治疗的有效性与安全性研究单位：北京大学附属第三医院主要研究者：梁莉教授研究设计：主要研究终点：PFS次要研究终点：OS，DCR，ORR，生活质量入组标准：1)

病理证实为腺癌者;2)

服用EGFR-TKI超过6个月者;3)

影像学显示进展者;4)

血小板、肝肾功能正常者；5)

无尿蛋白者；疾病进展疾病进展/死亡/不可耐受毒性EGFRTKI治疗阿帕替尼联合EGFRTKI治疗排除标准：控制不好的高血压；出血倾向，包括痰中带血；有出血史；外科手术6周之内；2017ASCOAnnualMeetinge2052920结果（1）：EGFRTKI耐药后联用阿帕替尼，mPFS延长至4.6个月，ORR和DCR为28.6%和100%患者数量（%）入组例数16例*可评价例数14例PR4例（28.6%）SD10例（71.4%）ORR28.6%DCR100%*已入组的16例患者中，有2例分别在第4天和第10天由于不良反应而停止用药，由于用药时间过短，不纳入疗效分析的范围。中位PFS为4.6月2017ASCOAnnualMeetinge2052921结果（2）：EGFRTKI联合阿帕替尼不良反应可控可耐受不良事件1-2级患者数（%）3级患者数（%）4级患者数（%）高血压10（62.5%）5（31.3%）0手足皮肤反应4（25.0%）1（6.3%）0乏力10（62.5%）2（12.5%）0腹泻8（50.0%）1（6.3%）0主要的不良事件集中在高血压、乏力、手足皮肤反应以及腹泻。高血压可通过降压药物得到控制。无4级或以上严重不良反应。已入组的16例患者均可进行安全性评价2017ASCOAnnualMeetinge2052922研究结论阿帕替尼联合EGFRTKI是EGFRTKI耐药的晚期NSCLC患者的新治疗选择之一。2017ASCOAnnualMeetinge2052923阿帕替尼联合埃克替尼治疗晚期NSCLC

回顾性研究研究名称：阿帕替尼联合埃克替尼治疗埃克替尼耐药的晚期NSCLC回顾性研究研究性质：单臂、单中心、回顾性临床研究研究目的：观察埃克替尼耐药后，埃克替尼联合阿帕替尼治疗的疗效与安全性研究单位：中国医学科学院附属肿瘤医院（国家癌症中心）主要研究者：石远凯教授许建萍教授研究设计：入组标准：晚期NSCLC；服用埃克替尼，影像学显示进展者;3)血小板、肝肾功能正常者；观察疗效与安全性阿帕替尼500mgqd联合埃克替尼125mgtid治疗共计27例患者*入组2017ASCOAnnualMeetinge2052824结果（1）：进展后联合治疗中位PFS可达5.33个月全部患者的mPFS为5.33月，mOS尚未达到二线患者的mPFS、mOS尚未达到三线及以上患者的mPFS为5.33月2017ASCOAnnualMeetinge2052825结果（2）：阿帕替尼联合埃克替尼可获得较高的疾病控制率评价指标全组患者（n=27）二线治疗患者（n=14）三线及以上治疗患者（n=13）ORR

11.1%7.1%15.4%DCR81.5%78.6%84.6%研究显示，对于三线及以上治疗患者的客观反应率ORR更高，疾病控制率DCR也更高。2017ASCOAnnualMeetinge2052826统计数据显示，埃克替尼单药治疗在6个月内发生疾病进展的患者的中位PFS为7.37月埃克替尼单药治疗在6个月以上发生疾病进展的患者的中位PFS为2.60月结果（3）：埃克替尼6月内出现缓慢进展后，加用

阿帕替尼可获得较长的PFS2017ASCOAnnualMeetinge2052827结果（4）：研究结果显示阿帕替尼安全性良好主要的不良事件集中在高血压、乏力等。全部患者耐受性好，未观察到3/4级不良事件。不良事件病人例数

(n=27)百分率(%)高血压1244.4乏力1037.0肝功能损伤829.6食欲下降622.2手足皮肤反应518.5恶心311.1心悸13.7腹泻13.72017ASCOAnnualMeetinge2052828研究结论阿帕替尼联合埃克替尼治疗方案对于埃克替尼耐药的晚期NSCLC患者疗效确切，且耐受性良好。对于使用埃克替尼6月内即出现缓慢进展的患者，加用阿帕替尼后有较长的PFS，这提示阿帕替尼可以部分逆转EGFR-TKI耐药，尤其对于短期内出现耐药的患者，埃克替尼基础上早期加用阿帕替尼可以带来更大获益。2017ASCOAnnualMeetinge2052829阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期NSCLC的回顾性研究TheEfficiencyofApatinibPlusS-1asLaterlineChemotherapyforAdvancedNon-small-CellLungCancer.阿帕替尼联合替吉奥后线治疗NSCLC患者的有效性研究30Authors:ZhiyongWu,GuanghaiDai,JianyuWu,YanrongWangPLAGeneralHospital,Beijing/China回顾性分析二线或三线化疗失败的NSCLC患者15例阿帕替尼250mgqd+替吉奥40/60mgbidd1-14（21天为1周期）疾病进展或符合终止标准2017WCLCPoster10069阿帕替尼联合S-1治疗疗效显著，耐受性良好

2016年3月30日至2017年6月1日，共纳入15例患者，12例可评估；12例患者可进行有效性评估，ORR=50%，DCR=83%，中位PFS=3个月最常见AE为高血压(41.6%，5/12)，口腔黏膜炎(50%，6/12)，手足综合征(33%，4/12)，乏力(33%，4/12)主要的3级或4级AE有高血压（16.6%，2/12），口腔黏膜炎（8.3%，1/12）和乏力（8.3%，1/12）312017WCLCPoster10069AProspectiveStudyofApatinibinAdvancedSmallCellLungCancerPatientsFailedfromTwoorMoreLinesofChemotherapy阿帕替尼治疗二线及二线后化疗失败小细胞肺癌患者的前瞻性研究32Authors:YutaoLiu;XingshengHu;ShengyuZhou;PengLiu;JunlingLi;YanWang;XuezhiHao;YuankaiShi*DepartmentofMedicalOncology,BeijingKeyLaboratoryofClinicalStudyonAnticancerMolecularTargetedDrugs,NationalCancerCenter/CancerHospital，ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing,100021，China二线及二线后化疗失败的小细胞肺癌患者(n=25)治疗直至疾病进展或不可耐受阿帕替尼500mg主要研究终点：无进展生存期（PFS）阿帕替尼治疗二线及以上SCLC前瞻性研究2017WCLCPoster10041332016年11月10日至2017年6月18日，共入组10例患者10例患者均可进行有效性评估，第一周期末首次疗效评价：1例患者PR，8例患者SD，1例患者PD基线特征数量.(%)患者10年龄，岁中位年龄53年龄范围36~67性别男性7（70%）女性3（30%）ECOG评分0019(90%)21(10%)入组前化疗线数25(50%)≥35(50%)阿帕替尼治疗二线及以上SCLC显示有效2017WCLCPoster10041截至2017年6月18日，4例患者进展出组，6例患者仍继续治疗不良反应可管理可耐受，1例患者发生3级高血压，1例患者发生3级蛋白尿34阿帕替尼治疗二线及以上SCLC耐受性良好

阿帕替尼治疗二线及二线后化疗失败小细胞肺癌患者疗效可期待，不良反应可耐受可管理，值得进一步探索2017WCLCPoster10041阿帕替尼联合S-1治疗晚期肺鳞癌二线或后线的回顾性研究TheEfficiencyandSafetyofApatinibplusS-1asSecond-LineorLaterlineChemotherapyforAdvancedSquamousCellLungC