高三酰甘油血症性急性胰腺炎的疾病特征与发病机制2025

高三酰甘油血症性急性胰腺炎的疾病特征与发病机制2025剧烈腹痛和器官功能障碍，其中伴有全身炎症反应综合征(SIRS)和器官功能衰竭的重症急性胰腺炎(SAP)患者死亡率可高达20%。国际数据显示，继胆结石(60%)和酒精(30%)之后，高三酰甘油血症(HTG)是引起AP的第三大常见原因，占病例总数的4%~10%。在我国，HTG已超过酒精成为引发AP的第二大病因，这种由HTG引发的AP浓度>11.3mmol/L或血清TG>5.6mmol/L但伴有乳糜血且无其他明确病因时，即可诊断为HTG-AP。国内一项纳入5146例成人AP患者的研究显示，2011~2017年HTG-AP的发生率从21.3%上升至26.0%。本文围绕笔者团队关于HTG-AP相关致病基因研究成果，阐述HTG-APHTG达到多高的水平会诱发AP,目前没有公认的阈值。随着血清TG水AP的风险约为5%,达到22.6mmol/L时，AP的风险增加到10%~20%。在人群特征上，HTG-AP患者中男性约占2/3,平均发病年龄在40岁左一项关于HTG-AP复发相关情况的多中心前瞻性队列研究显示，161例随访患者中37例患者复发HTG-AP,复发率为23%,其中年龄<40岁和糖尿病史被认为是复发的潜在危险因素。此外吸衰竭、休克、SIRS等并发症发生率也随之升高，提示HTG是导致AP加重的重要因素，证实HTG是AP并发症的独立危险因素。基于目前缺乏构建稳定、可控、高HTG水平的动物模型的现状，笔者团队首次尝试采用泊洛沙姆(poloxamer407,P407)腹腔注射诱导小鼠稳定的HTG动物模型，在连续腹腔注射P407(0.5g/kg)28d后，80%以上小鼠血清TG水平高于67.74mmol/L(6000mg/d1);P407联合常规剂量雨蛙素(50μg/kg)注射时，HTG-AP组小鼠胰腺和肺组织损伤较非HTG-AP组更严重，且AP的严重程度与HTG持续时间和程度呈正相关；P407联合极低剂量雨蛙素(5μg/kg)注射也可引起HTG小鼠提示HTG增加了小鼠AP的易感性。此外，笔者团队研究显示HTG还会显著延缓AP的修复进程。通过P407腹腔注射和构建GPIHBP1KO基因小鼠两种手段建立HTG-AP模型，非HTG-AP组小鼠AP造模7d后胰腺病理组织已基本恢复至正常形态，而HTG-AP组小鼠7d后仍可见胰腺坏死，且HTG-AP组小鼠参与AP修复的纤维炎症反应和腺泡细胞增殖显著延迟；采用降脂药非诺贝特治疗，小殖较前增加。提示降脂治疗可逆转HTG-AP对胰腺的损伤。1.基因多态性：TG不溶于水，在体内与极低密度脂蛋白(VLDL)糜微粒结合形成脂蛋白在血液循环中运输。VLDL和乳糜微粒中的TG均由脂蛋白脂肪酶(LPL)复合物水解为甘油和脂肪酸。TG的关键酶，其在脂肪、骨骼肌和心肌等多种组织中生成，并由脂肪酶成熟因子1(LMF1)促进成熟，通过糖基磷脂酰肌醇锚定的高密度脂蛋白结合蛋白1(GPIHBP1)运输到毛细血管内皮的管腔侧，与糖胺聚糖 (GAGs)结合，水解VLDL和乳糜微粒中的TG。LPL的活性受各种载ANGPTL4、ANGPTL8和ApoC3可抑制LPL活性，而和ApoE可激活LPL。研究显示，HTG-AP患者TG代谢相关基因高突变率提示遗传因素在HTG-AP发病中的重要作用。TG水平>11微粒升高所致，在改良Fredrickson的HTG分型中只有家族血症(I型)和原发性混合性HTG(V型)以乳糜微粒升高为特征，临床表现为并发AP的风险显著增加。而导致严重HTG和乳糜微粒血症综合征的因素包括：(1)由LPL复合物变异引起的基因主导的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS);(2)环境与基因等多因素共同导致的乳糜微粒血症综合征(MFCS)。FCS为LPL相关的单基因突变HTG,类似于常染色体隐性遗传病，发病率非常罕见，患病率为1/(20000~300000),其特征是5个典型FCS基因LPL、ApoC2、ApoA5、LMF1、GPIHBP1中的一个纯合或复合杂合变异，导致LP或GPIHBP1基因的双等位基因突变。Surendran等研究证实，并发胰腺炎的HTG患者亚组中LPL突变率和中位TG水平高于无胰腺炎病史的HTG亚组。Paquette等一项关于FCS的队列研究发现，25例患者中60%并发胰腺炎，48%并发复发性胰腺炎，表明FCS与AP高风险发病相关。此外FCS患者终生复发胰腺炎的风险同样增加，当血清TG>11.2在FCS中双等位的LPL突变异常导致LPL完全或近乎完全的功能丧失。国内曾报道3例妊娠期高三酰甘油血症性急性胰腺炎(HTG-APIP),患者出现双等位LPL突变，血浆LPL活性水平从12.5%~25.0%不等。笔者所在研究中心也发现1例罕见的双等位LPL变异却只丧失部分LPL功能且临床症状相较FCS表型更轻。对该患者基因测序分析发现其C.809g>A(p.Arg270His)和C.331g>C异，其中p.Val111Leu变异通过细胞转染实验和LPL活性实验证实仍保留32.3%的LPL活性而不影响LPL的合成、分泌和稳定性，表明LPL变腺病毒(AAV)是多种疾病基因治疗的理想载体，迄今为止S447X现的唯一有利于LPL的突变体，可促进LPL的分泌，增加LPL与脂蛋白和细胞表面受体的相互作用，AAV1-LPL-S447X也被用于治疗LPL缺陷的严重HTG和复发性AP患者。笔者团队采用GPIHBP1KO基因小动物血清TG水平均显著降低，肝素治疗后血浆LPL蛋白水平和活性显著升高，同时GPIHBP1KO大鼠的自发性HTG-AP的易感性和疾病严重程度降低或减轻。提示利用AAV靶向表达LPL可能是治疗由GPIHBP1缺乏引起的HTG-AP的新方法。多因素共同参与的MFCS较FCS更为常见，且受原发性和继发性因素的共同作用。其中原发性因素主要包括显著相关的5种典型TG代谢基因 (LPL、ApoC2、ApoA5、LMF1、GPIHBP1)中的一个杂合变异，以及某些与TG升高相关的单核苷酸突变(SNPs)累积，后者可间接影响HTG脂蛋白的代谢。目前对于SNPs具体如SNPs增加了HTG的易感性，这在严重HTG患者中已得到证实。继发性笔者所在研究中心对15例HTG-APIP患者进行基因筛查，结果显示其中10例患者均发生ApoA5p.G185C基因突变，其中ApoA5c.553G>T1例LPLp.S124P突变患者呈典型复发性HTG-APIP,对其进行全外显子测序，显示124位点的丝氨酸突变为脯氨酸，氨基酸结构域改变，使得患者在剖宫产前的LPL浓度仅为正常人浓度的2.93%,活性仅为正常女性活性的11.59%,证明S124P为有害突变。高浓度的FFA会自发聚合并形成具有表面活性剂性质的胶束结构，攻击Patel等研究发现，胰腺脂肪酶对内脏脂肪细胞TG的脂解可促进轻症AP进展为重症AP。与C57BL/6小鼠比较，肥胖小鼠的FFA、炎症因子水平明显升高，且伴有多器官功能衰竭，并于造模后2~3d全部死亡；但给存率显著提高。提示胰腺脂肪酶通过分解肥胖小鼠内脏脂肪产生的FFA可加重AP病情。体外研究中Transwell体系共培养腺泡细胞和脂肪细胞时，培养基中FFA浓度明显增高，并伴有大量但是需要指出的是，不同类型的脂肪酸对腺泡细胞的损伤程度有所不同。Khatua等用不饱和脂肪酸(UFAs)和饱和脂肪酸分别喂养小鼠并构建相关炎症因子表达增加更高。体外实验也表明，原代致脑或心血管系统缺血，同时刺激血管内皮细AP时当TG水平达到10~20mmol/L,血液中形成乳糜微粒，即大直径钙峰-钙平台型钙信号，又被称为腺泡细胞“钙超载”。病理性的细胞内Ca2+增加是AP最重要的启动过程之一，普遍认为细胞内Ca2+增加会引孔增加、ATP合成下降、坏死通路激活等一系列AP相关的病理生理学改变。钙超载尽管是多种病因导致AP病理生理机制的共同通路，但HTG高浓度UFAs会诱导腺泡细胞内细胞质Ca2+浓度持续升高，胰蛋白酶活Ca2+非依赖性线粒体损伤，且随着UFAs和培养升高而大幅增加。同时大量的UFAs抑制腺泡细胞线粒体复合物I和V,降低ATP水平，从而诱导胰腺腺泡细胞线粒体毒性。因此UFAs通过细胞趋化因子、丙二醛、一氧化氮和过氧化氢化剂与氧化剂比值失衡，引发炎症反应，进FFA主要通过蛋白激