肺结核化疗新进展课件

肺结核化疗新进展

宜春市第六人民医院

王梅兰,3560056

一．化疗史（一）80年代以前的化疗方案：(1)对轻型患者可单用异烟肼,但多数病人是联合用药.有三套方案:1.单用INH．2.二联方案INH+SM或INH+PAS．3.三联方案INH+PAS+RFP或INH+SM+RFP．(2)疗程１—２年．三联方案的强化期３个月．（二）80年代以后的化疗方案（１）标准化疗和短程化疗：80年代以前的三联，1年以上疗程的方案称为标准化疗．80年代初开始逐渐缩短疗程，增加药物，把原来的标准化疗，缩短为９个月疗程，称为短程化疗．（２）80年代中期在短程化疗的基础上加PZA，疗程缩短为６个月，称为短程强化化疗.短程强化化疗的强化期２个月，巩固期４个月．（３）间歇疗法：与短程化疗的方案相同，只是采用隔日或隔２日给药，即每周３次或每周２次，也有每周１次的给药方法．另外有全程间歇和只在巩固期间歇给药的方法．

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二．目前推荐的标准化治疗方案：概括的说是对新发病例，化疗分两个阶段即强化期（初始期）和巩固期．强化期２个月，联用３－４种杀菌药，巩固期４－６个，联用HR２种药．（一）ＷＨＯ推荐的方案（１）初治标准化疗：2HRZ/4HR,（２）衍生方案共６个：两个三联方案,强化期每日用药,巩固期间歇用药，2HRZ／4H3R3和2HRZ／4H2R2．两个四联方案为全程间歇给药．2H3R3Z3E3／4H3R3和2H3R3E3S3／4H3R3两个用于高初始耐药地区的方案，均为四联每日用药，2HRZE／4HR和2HRES／4HR.（二）我国卫生部推荐的方案有７个（１）初治菌阳（包括初治菌阴的重症或有空洞者）有４个方案，均为四联方案，其中两个与ＷＨＯ用于高初始耐药地区的方案相同，另两个是ＷＨＯ的２个四联全程间歇方案．（２）初治菌阴（除外重症或有空洞者）共三个方案，都是三联方案，２HRZ／４HR，２HRZ／４H3R3，２H3R3Z3／４H3R3．

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（三）我国实施的新的结核病控制项目中对初治患者不用含ＳＭ的方案，都是全程间歇给药，共２个方案．一个三联方案，２Ｈ3Ｒ3Ｚ3/4Ｈ3Ｒ3用于初治菌阴者．另一个四联方案，２Ｈ3Ｒ3Ｚ3Ｅ3／４Ｈ3Ｒ3用于初治菌阳的患者（含初治菌阴重症或有空洞者）．（四）耐药和慢性传染性肺结核的治疗：（１）对耐药患者的复治主张采用强化期五联，巩固期三联的方案.（２）对慢性传染性肺结核最好是根据药敏制定个体化方案．常常是选用二线药．临床常用的二线药有；氧氟沙星，左氧氟沙星，力克肺疾，阿米卡星，卷曲霉素．（五）ＭＤＲ－ＴＢ（耐多药结核病）：（１）ＭＤＲ（耐多药）是指至少对异烟肼和利福平两个或两个以上抗痨药同时耐药．ＭＤＲ－ＴＢ的治疗最好是通过药敏选药，无药敏条件可分析用药史进行估计，１．由于既往疗程不足而复发者，对异烟肼，利福平的耐药率为肺结核化疗新进展

6%．（２）一线方案治疗失败者对此二药的耐药率上升至33%．（３）二线方案治疗失败者对此二药的耐药率高达65%．ＭＤＲ－ＴＢ主要是一线和二线方案治疗失败者．尤其是用二线方案治疗失败者可认定为ＭＤＲ－ＴＢ患者，需用三线方案．（２）三线化疗方案：制定三线化疗方案的原则，１．根据用药史，准确估计所耐药物，２．五药联合，强化期３个月，巩固期15－18个月，巩固期至少仍保留３种药，３．强化期结束时痰菌未转者，需延长强化期直至痰菌阴转后才可进入巩固期，巩固期疗程不得少于18个月，４．如果在三线方案中，有氨基糖苷类药物或卷曲霉素（CMP），这类药物用药时间不得超过三个月．三．化疗基本原则：结核病抗菌治疗称为“化疗”．化疗的目标是预防耐药，早期杀菌，最终灭菌，杜绝复发．为达到这一目标必须严格遵守结核病化疗的基本原则．即抗痨十字原则：早期，联合，规律，适量，全程．其中以联合和规律最重要．．肺结核化疗新进展

当前，短程化疗是我国及发达国家普及推行治疗结核病的主要疗法，是实现国家结核病防治规划的重要措施之一．十字抗痨原则和DOTS战略仍然是结核病控制的宗旨．四，化疗的理论基础：（一）早期治疗有利于组织修复（早期）：肺结核的基本病理变化是:渗出，增生和干酪样坏死．从结核病的组织学特点来看，以渗出为主的早期病变血运丰富，药物易于渗入病灶内，而且早期病灶中的结核菌大多是代谢活跃菌，，药物易发挥作用．同时，由于肺结核早期主要是肺泡内炎症细胞浸润和纤维素渗出，肺泡结构尚属完整，病变组织的可逆性大．抗结核治疗的效果，以及病变组织的可逆性渗出，早期干酪灶，包裹性干酪灶和纤维空洞的顺序而递减．??（二）化疗的生物学基础（联合规律全程）（１）结核菌数量和代谢状态对疗效的影响：１．数量：体积相同而性质不同的结核病灶中所含结核菌的数量差异巨大．一般结节性病灶中含菌量为10２，干酪样病灶中含菌量约10５，而一个新发空洞的含菌量约10８－10９．

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２．代谢状态，在化疗时代早期就发现，结核病灶中存在着不同菌，也存在少量先天耐药菌，所幸的是先天耐药菌一般是单一耐药，联合用药即可杀先天耐药菌．

Mitchison跟据实验提出了结核病灶中存在４种不同状态菌群的理论假设:

A组菌群:是代谢旺盛,持续生长的菌群.A菌群常造成病灶进展,但A菌群也对多数抗痨药敏感.以INH作用最强,其次是RFP

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B组菌群-是酸性环境中生长缓慢的,处于半休眠状态的菌群.B菌群存在巨噬细胞内,是唯一对这类菌群效果好的药物.利异烟肼和利福平次之.

C细菌群-也是半休眠菌体,大部分时间处于休眼状态但偶有突发性或短期的旺盛生长.利福平对C菌群最有效.

D细菌群-是完全休眠菌,抗结核药不起作用,须依赖抗体清除之.

（２）环境对结核菌和抗结核药物的影响:

结核菌所在部位的局部理化因素对抗结核治疗的效果有一定影响.影响抗结核治疗的局部环境主要是氧分压和酸碱度.结核菌是需氧菌,在氧充

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足的环境中生长旺盛.最适宜生长繁殖的酸碱度为6.8－7.2.聚集在急剧进展病灶内和空洞内的结核菌由于氧气充足,,酸碱度适宜而繁殖旺盛.存在巨噬细胞内和干酪坏死灶中的结核菌由于受休眠和酸性环境的限制,生长缓慢.多数抗结核药在酸性环境中作用较差,独有吡嗪酰胺能发挥最强杀菌作用.

（３）新的抗结核药物作用机制模式:

以往认为能使PZA发挥作用的环境必须是PH<5.5,这只能发生在巨噬细胞内的溶酶体和吞噬溶酶体中,对细胞外结核菌无效.但实验发现单用PZA治疗菌阳肺结核,在两周内痰菌量以恒定而缓慢的速度下降,这说明细胞也存在PZA敏感菌,PZA的作用并不限于细胞内.其实结核病灶的局部环境是会发生变化的,在炎症早期局部充血,氧充足,随着结核菌旺盛的繁殖代谢和炎症的进展,逐渐地局部缺氧,二氧化碳和乳酸蓄积,PH逐渐下降.局部环境的变化,菌群状态也随之变化,当局部PH降至5时,没有被杀灭的A菌群生长繁殖受到抑制,变成B,C组菌群.此时PZA能发挥最大杀菌作用.因此Mitchison在1985年修正了原来的假设，提

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出了一个新的作用机制模式：治疗早期结核菌大多在细胞外，PH中性偏酸，结核菌生长繁殖快，INH作用最强，SM有效但较弱，这时PZA还不能成为杀菌药．当炎症进展，ＰＨ下降，部分Ａ菌群生长受到抑制，变成Ｂ，Ｃ菌群，这时PZA和RFP较INH更有效，而SM完全无效．由于炎症的消长引起局部氧量和PH值升降的变化，导至Ａ组与Ｂ，Ｃ组菌群互换．这一系列理论为联合用药提供了依据．由于结核菌可以长期处于代谢低下的静止或半休眠状态，在一定条件下又重新生长繁殖，因此，除联合用药，还必须长时间维持相对恒定的血药浓度，使未被杀灭的静止菌重新变为代谢活跃菌时暴露在有效药物的控制下，这就必须规律并且全程给药．（三）抗结核药对结核菌的影响（１）抗结核药通过不同的作用方式干扰结核菌的代谢过程，从而达到抑菌、杀菌作用．药物直接作用于结核菌的方式有四种：１、阻碍细菌细胞壁的合成。２、阻碍结构菌质的合成。３、阻碍核糖核酸的合成。４、干扰菌体代谢。

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（２）抗结核药浓度对结核菌作用的影响（适量）：抗结核药能否发挥作用，关键取决于药物在组织器官能否达到有效浓度。任何抗结核药在高浓度下多能发挥杀菌作用，但无限提高会导致人体中毒。因此必须适量给药。判断药物有效与否是以治疗剂量的药物的实际浓度与药物最低抑菌浓度（MIC）的比值为标准。高于MIC才有抑菌、杀菌作用。（３）抗结核药对结核菌延缓生长的作用（间歇给药）：有些抗结核药在与结核菌接触6—24h后，能使结核菌在无药环境下也停止生长繁殖，这一期间称“延缓生长期”。抗痨药对结核菌有无延缓生长的作用，决定着该药能否间歇给药。延缓生长期的长短与结核菌接触药物的浓度和接触时间的长短成正比。所以间歇给药较每日用药的1次剂量更大。五、抗结核药及其分类：按疗效和副作用大小分为两类（一）一线药（首选药），疗效好、副作用小，共5种：S（SM链霉素），H（INH，异烟肼），R肺结核化疗新进展

（RFP利福平），Z（PZA吡嗪酰胺），E（EB，乙胺丁醇）。（二）二线药（后备药）：K（KM卡那霉素），C（CPM卷曲霉素），V（VM紫霉素），EVM（结核放线菌素N），P（PAS对氨水杨酸），TB1（氨硫尿），1314TH（乙硫异烟胺），1321TH（丙硫异烟胺），C（CS，环丝氨酸）。六、90年代以来应用于临床的化疗新药：共十大类第一类——利福霉素类衍生物（1）利福定（RFD）、（2）利福喷丁（环戊哌嗪利福霉素、RPE、RFT）、（3）利福布丁（RBU）、（4）利福霉素钠、（5）偶氮甲基利福霉素（F22）、（6）甲氮哌啶甲基利福霉素（F22Q）。第二类——氟喹诺酮类（1）环丙沙星（CPLX）、（2）氧氟沙星（OFLX）、（3）帕氟沙星（SPFX）、（4）左氧氟沙星（LVFX）第三类——氨基糖苷类（1）阿米卡星（丁卡，AKC）、（2）巴龙霉素（PM）第四类——新大环内酯类（1）阿奇霉素（AZM）、（2）罗红霉素（RXM）、（3）克拉霉素（甲红霉素，CAM）第五类——B内酰胺类与B内酰胺霉抑制剂复合剂（1）阿莫西林一克拉维酸、（2）氨苄西林一克拉维酸、（3）替卡西林一克拉维酸第六类——吩嗪类：氯法齐明（CFM）

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第七类——磺胺类：磺胺甲基异戊唑（SMZ，新诺明）、（2）复方新诺明（SMZA）、磺胺二甲异戊唑（SIZ）、（4）磺胺嘧啶（SD）、（5）磺胺噻唑（ST）第八类——吩噻嗪类：（1）氯丙嗪（冬眠灵）、（2）三氟拉嗪（甲哌氟丙嗪）第九类——氨硫尿衍生物：2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫尿、（2）苯已烯基甲酮缩氨硫尿第十类——复合药（复方药）：（1）力克肺疾：INH+PAS、（2）复方利福平（卫非宁）：INH+RFP、（3）利福烟胺（肼利嗪）：INH+RFP+PZA。七、五种一线抗结核药的不良反应（一）不良反应的分类：五种一线药物的不良反应有不少是多药共有的，有一些是少见但可能致命的。我们可以把不良反应分为三个部分。（１）某药特有的或较突出的不良反应：１．INH的神经系统副作用和内分泌失调。２．RFP的肝损害和流感症候群。3.PZA的肝损害、关节痛和血尿酸增高，以及光敏反应、皮肤变黑。４．EMB的视神经炎。5.SM的耳毒、肾损害和口唇发麻。肺结核化疗新进展

（２）多药共有的不良反应：１．皮疹和药热、五种一线药都能引起皮疹药热。２。胃肠道反应和肝损害：除SM外其它四种一线药都可应起胃肠道反应和肝损害。３。血液系统：RFP、INH、EMB都能可引起白细胞、血小板减少。４。神经系统：INH和ENB都有神经系统不良反应。５。关节痛和血尿增高：多由PZA引起，少数可由EMB引起。（３）少见但可能致命的不良反应：１。SM引起的急性喉水肿、过敏性休克以及箭毒样作用导致急剧出现的呼吸停顿。２。RFP引起的急性溶血性贫血、急性肾衰过敏性休克。（二）五种一线药物的不良反应：

INH（１）神经系统A、周围神经炎B、中枢神经系统不良反应（２）肝损害（３）内分泌失调（４）血液系统（５）胃肠道反应（６）过敏反应。

RFP（１）肝损害（２）胃肠道反应（３）过敏反应（４）血液系统（５）其它：可有头痛、头昏、疲倦、视力障碍、血压升高、关

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节肿胀、心律失常。（６）偶有以下严重反应:急性溶血性贫血、急性肾衰、过敏性休克等，一旦发生往往是致死的。

PZA（1