COPD胆碱能机制与

COPD胆碱能机制与定义中得要点可防可治持续存在得气流受限发病得诱因就是烟草烟雾等有害气体或有害颗粒发病得核心就是气道得慢性炎症全身性得炎症反应累及范围:全身炎症效应

咳嗽、咳痰、气促

营养异常体重下降骨骼肌功能障碍心血管疾病骨质疏松贫血精神神经症状SystemicinflammationCOPDCOPD发病机制蛋白酶蛋白酶抑制剂？CD8+淋巴细胞吸烟

O2/H2O2/HO肺泡巨噬细胞嗜中性粒细胞化学趋动因子白介素(IL-8)介质(LTB4)嗜中性粒细胞嗜中性细胞弹性蛋白酶组织蛋白酶基质金属蛋白酶(TIMPs)-抗胰蛋白酶SLP1TIMPS肺泡壁破坏(肺气肿)粘液分泌亢进(慢性支气管炎)1、炎症

针对炎症机制得可能治疗抑制巨噬细胞得活化促进中性粒细胞得凋亡炎症介质、细胞因子得拮抗剂增强抗炎介质得活性蛋白酶抑制剂2、氧化应激

香烟烟雾和其她吸入颗粒能产生氧化物COPD呼出气浓缩物、痰、血中氧化应激得标志物增加

(如过氧化氢和8-isoprostane)

COPD患者内源性抗氧化物产生下降

氧化应激对肺组织得不利影响激活炎症基因使抗蛋白酶失活刺激粘液高分泌导致糖皮质激素得抗炎活性下降

针对氧化应激可能得治疗抗氧化治疗维生素E、C、A,还原型谷胱甘肽,NAC等疗效？

3、蛋白酶/抗蛋白酶失衡针对得治疗蛋白酶抑制剂-抗胰蛋白酶分泌性淋巴细胞蛋白酶抑制因子(SLPI)

MMPs得组织抑制因子(TIMP)

临床可否应用？11大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流4神经机制

自主神经系统功能紊乱:迷走神经张力过高胆碱能神经受体分布异常老年β2受体低下胆碱能M1和M3受体兴奋

就是引起支气管收缩得主要原因BarnesPJ、EurRespirRev(1996)节前纤维副交感神经节节后纤维乙酰胆碱气道平滑肌烟碱受体(+)M1-受体(+)M2-受体(–)M3-受体(+)M1起信息传递作用促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2抑制乙酰胆碱释放,使支气管舒张M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多气道平滑肌迷走神经张力增高

就是COPD发病机制中可能得唯一可逆因素正常气道有一定得胆碱能张力,使得气道处于轻微得收缩状态,且对抗胆碱能药物有轻微反应。在COPD,气道狭窄,同样程度得胆碱能张力因几何原因会对气道阻力会产生更大得效应。相对而言,抗胆碱能药物就会产生更大得支气管舒张效果。在COPD,胆碱能张力可能就是气道狭窄得唯一可逆因素BarnesPJ(1999)正常COPD迷走张力迷走神经乙酰胆碱抗胆碱能药物阻力

1/半径4COPD得病理机制目前临床方面抗炎治疗糖皮质激素神经机制LABALAMA糖皮质激素口服静脉雾化吸入GOLD对糖皮质激素得推荐2013GOLD关于药物治疗方案得调整对于少部分严重COPD得D类患者,起始时可考虑予三联治疗(将“或”改为“和/或”)取消LAMA+ICS治疗方案,因为目前尚无证据支持此种组合2011版2013版GOLD2011、GOLD2013、2014GOLD加重期管理中关于糖皮质激素得更新1推荐使用泼尼松30~40mg/d,10~14天改为推荐使用泼尼松40mg/d,连续5天(B类证据),尽管关于激素治疗AECOPD得最佳疗程,尚无充足得数据得出确切得结论。单独雾化布地奈德可替代口服激素。雾化镁剂(硫酸镁等)作为沙丁胺醇得辅助来

治疗AECOPD对于FEV1改善就是无效得。1、GOLD2014、2、GroenewegenKH,etal、Mortalityandmortality-relatedfactorsafterhospitalizationforacuteexacerbationofCOPD、Chest,2003,124(2):459-467、长期使用全身激素就是COPD患者死亡风险增加得独立危险因素2改善肺功能,缩短住院时间减少急性加重得治疗失败率减少急性加重得发作次数疗效不如哮喘-------在于炎症细胞不同对于神经机制不管就是稳定期还就是急性加重期,不管就是长效得LAMA、LABA,还就是短效得SABA、SAMA,神经机制似乎就是一个不变得话题。2013GOLD关于茚达特罗在COPD得相关更新临床试验证实了长效β2受体激动剂作用时间可达12小时或以上。茚达特罗作用时间可长达24小时,其疗效优于沙美特罗和福莫特罗。新指南提出茚达特罗与同为长效吸入性支气管扩张剂噻托溴铵疗效相当。----噻托溴铵在支气管扩张方面要优于β2受体激动剂-----为什么？GOLD2013、噻托溴铵对COPD气道扩张作用得特点1、噻托溴铵对COPD病人得气道扩张作用较LABA强,COPD得支气管收缩主要由胆碱能神经张力增加所致2、COPD患者多为老年得人,气道ß2受体减少3、噻托溴铵得气道扩张作用不受ß2受体变异得影响噻托溴铵得疗效不仅仅就是扩张气道作用抗纤维细胞增生作用,抑制气道重塑对金属蛋白酶有抑制作用抑制呼吸合胞病毒(RSV)繁殖可降低痰、血与尿液中得锁链素噻托溴铵具有抗纤维细胞增生作用乙酰胆碱能诱导成纤维细胞与肌原纤维细胞增生,促进气道重塑。刺激胆碱能神经或激动M胆碱受体也能诱导成纤维细胞与肌原纤维细胞增生,并能促进胶元合成增加。应用噻托嗅铵能阻断上述反应,对气道重塑起到保护作用噻托溴铵对金属蛋白酶(MMPs)得抑制作用人肺或纤维细胞培养,以TNFα

诱导细胞MMP活性增强,加入噻托溴铵在15pg/ml浓度即能抑制MMP活性,同时培养液中NF-KB得水平也下降提示:噻托溴铵通过抑制MMP可保持细胞基质稳定IntJChronObstructPulmonDis2008;3:781噻托溴铵抑制呼吸合胞病毒(RSV)繁殖人气道上皮细胞(HEP-2)接种合胞病毒,加入噻托溴铵共同培养,可明显抑制病毒繁殖,培养液中病毒滴度明显下降,并抑制RHOA活性与ICAM-I表达,IL-6与IL-8产生减少Respiration2008;Aug26噻托溴铵可降低痰、血与尿液中得

锁链素(desmasine)目前有认为desmosine可以作为COPD得生物标记物,desmosine水平高低与COPD得严重程度呈正相关。以此标记物可反映COPD得进程与治疗药物得效性。噻托溴铵治疗后可明显降低此标记物得水平EurRespirJ2008;32;1146RespirRes2009;10;12噻托溴铵抗炎作用非神经元性胆碱系统乙酰胆碱巨噬细胞M2多核中性粒细胞M3M3T淋巴细胞M1M3气道上皮细胞M3肺纤维细胞M3LTB4抑制中性粒细胞趋化、募集抑制其凋亡延长生存期抑制其异常增殖抑制其凋亡促进NO合成抑制炎症介质释放导致得(GM-CSF,LTB4,PGE2)异常增殖抑制其异常增殖、纤维化PharmacolTher2007;115:208国外噻托溴铵对治疗COPD得结论UPLIFT(对肺功能得潜在长期疗效研究)5593例中重度COPD患者为期4年治疗证实:1、能显著推迟患者首次急性加重得发生时间2、减少每年加重次数3、降低急性加重导致患者住院得风险和治疗期间死亡得风险4、能明显持续提高患者得健康相关生活质量5、明显降低呼吸道和心脏合并症发生率,具有良好安全性噻托溴铵

重要得临床证据改善肺功能(FEV1)

影响COPD疾病进程得核心因素噻托溴铵改善FEV1COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC影响COPD得临床进程减少急性加重改善呼吸困难改善活动受限纠正生理机能失调提高运动能力提高健康相关生活质量噻托溴铵PM

(n=35)Time(hours)9AM3PM9PM3AM9AM噻托溴铵AM

(n=37)安慰剂(n=33)FEV1(L)P<0、01tiotropiumAMandPMversus

placeboCalverleyPetal、Thorax(2003)噻托溴铵24小时持续扩张气道减少急性加重

影响COPD疾病进程得其她相关因素影响COPD的临床进程COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC减少急性加重改善呼吸困难改善活动受限提高运动能力提高健康相关生活质量改善FEV1纠正生理机能失调国外研究:与对照组相比

噻托溴铵显著降低患者急性加重次数噻托溴铵均值(SE)对照组均值(SE)相对危险比95%CIP-值急性加重次数/患者-年0、73(0、02)0、84(0、02)0、860、810、91<0、001与对照组相比,塞托溴铵降低14%得年急性加重次数TashkinDP、etal、NEnglJMed、2008;359:1543-1554、

国外研究:与对照组相比

首次急性加重得发生时间显著延后噻托溴铵组(N=2986)对照组(N=3006)

两组差异(月)中位数(95%CI)中位数(95%CI)中位首次急性加重时间(月)16、7

(14、9,17、9)12、5

(11、5,13、8)-4、1延长患者首次急性加重时间4、1个月TashkinDP、etal、NEnglJMed、2008;359:1543-1554、与对照组相比,噻托溴铵显著减少

患者因急性加重导致得住院风险风险比=0、86,(95%CI,0、78,0、95)p=0、002(log-ranktest)急性加重住院概率(％)月TashkinDP、etal、NEnglJMed、2008;359:1543-1554、降低急性加重住院风险14%国外研究:噻托溴铵改善呼吸困难

影响COPD疾病进程得其她相关因素影响COPD的临床进程COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC减少急性加重改善呼吸困难改善活动受限纠正生理机能失调提高运动能力提高健康相关生活质量噻托溴铵改善FEV1改善健康状况国外研究:长期使用噻托溴铵持续缓解呼吸困难

为期1年噻托溴铵研究1765092260344安慰剂(n=325)噻托溴铵(n=507)*P<0、0001*****天TDI总评分均值ΔT-P=1、14CasaburiRetal、EurRespirJ(2002)TDI评分改变国外研究:噻托溴铵提高运动耐力

影响COPD疾病进程得其她相关因素影响COPD的临床进程COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC减少