病理生理学课件：缺血-再灌注损伤

缺血——再灌注损伤1．DIC的最主要特征是A．出血B．贫血C．微血栓形成D．凝血功能失常E．纤溶亢进2．在引起DIC的原发疾病中，下列何种疾病最为常见？A．产科性疾病B．感染性疾病C．肝病D．恶性肿瘤E．创伤3．产生凝血因子Ⅻf的途径是A．凝血因子Ⅻ的接触激活B．凝血因子Ⅻ的酶性激活C．内毒素作用于凝血因子ⅫD．凝血酶作用于凝血因子ⅫE．肝素作用于凝血因子Ⅻ4．诱发动物全身性Shwartzman反应时，第一次注射小剂量内毒素的作用是

A．激活体内凝血系统

B．消耗体内凝血酶

C．使血管内皮广泛受损

D．封闭单核吞噬细胞系统

E．消耗体内纤溶酶

5．妊娠期高凝状态与下述哪项无关？

A．凝血因子及血小板增多

B．纤溶活性增高

C．纤溶酶原激活物抑制物增多

D．抗凝活性降低

E．纤溶活性物质减少

6．DIC中纤维蛋白(原)降解产物(FDP)导致出血的原因是

A．抑制血小板粘附和聚集

B．增高毛细血管通透性

C．抑制纤维蛋白单体聚集

D．对抗凝血酶作用

E．以上都是7．在DIC病理过程中，下列哪项不会发生？A．微血栓形成B．出血C．贫血D．原发性纤溶E．动脉血压下降8．DIC时引起休克的机制与下列什么因素有关？A．微血栓阻塞循环通道B．有效循环血量减少C．心肌损伤而收缩力降低D．血管扩张而外周阻力降低E．以上都是9．微血管病性溶血性贫血的发病机制主要与下列哪项因素有关？A．微血管内皮细胞受损B．小血管内血流淤滞C．红细胞机械性损伤D．微血管内微血栓形成E．小血管强烈收缩目

录

缺血-再灌注损伤防治的病理生理基础

原因及条件

发病机制

机体的功能及代谢变化

简史认识就从这简单现象开始1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡。１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重1968年Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤1972年Flore肾缺血-再灌注损伤1978年Modry肺缺血-再灌注损伤1981年Greenberg肠缺血-再灌注损伤临床发现器官移植断肢再植PTCA冠脉搭桥缺血性损伤(ischemiainjury)

各种原因造成组织血液灌流量减少而使细胞发生损伤。缺血-再灌注损伤视频

(ischemia-reperfusioninjury，IRI)

缺血组织在恢复血液再灌注后，组织细胞的功能、代谢障碍及结构破坏反而更加严重的现象。

从实践到理论总结

患者男性，48岁。因胸痛约1小时入院。经心电图诊断为急性心肌梗死(前间壁)。查体：血压100/75mmHg，心率37次/分，律齐，意识淡漠。既往有高血压病史10年。给予吸氧、心电监护，同时急查心肌酶、凝血因子、电解质、血常规等。案例

入院后约1小时给予尿激酶150万单位静脉溶栓(30分钟滴完)。用药完毕患者胸痛即消失，但约10分钟时心电监护显示，出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，血压90/65mmHg。立即给予除颤，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素，监护显示渐为窦性心律、血压达正常范围。复查心电图为广泛前壁心肌梗死。案例【思考题】为什么患者在溶栓治疗胸疼症状消失后又出现严重的心律失常、血压下降?案例下周第十四章心功能不全

P126病例汇报第1节

缺血-再灌注损伤的原因及条件一、原因

全身循环障碍后恢复血供组织器官缺血后恢复血供血管再通术后先缺血后再灌1.全身性因素2.局部性因素自张式支架球囊式支架放置支架请问下面能引起缺血再灌注损伤的原因有哪些？1、休克2、心肌梗死3、动脉搭桥手术4、器官移植答案：34二、影响因素缺血时间（过长过短）缺血部位（需氧程度侧支循环）再灌注条件（如低压、低温、低PH值、低钙、低钠、低镁）缺血前状态（缺血预适应）

患者诊断为急性心急梗死,心肌出现缺血性损伤.给予尿激酶溶栓,患者胸痛消失,说明治疗恢复了血供,减轻了缺血性损伤.但约10min时出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，血压下降。这些表现提示:冠状动脉溶栓后可能出现了再灌注损伤,且缺血时间与缺血部位(心脏)都是导致再灌注损伤的影响因素。第2节

缺血-再灌注损伤的发生机制

【名词解释】

氧反常oxygenparadox用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤反而更加严重。

pH反常

pH

paradox

在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，细胞损伤反而加重的现象。

钙反常

calciumparadox

先用无钙液灌注组织器官，再用含钙液进行灌注时，心肌细胞酶释放增加、肌纤维过度收缩、心肌电信号异常称钙反常。氧反常钙反常pH反常低氧/缺氧正常氧供无钙含钙酸中毒纠正酸中毒损伤加重发生机制一、活性氧生成异常增多二、钙超载三、白细胞的激活一、活性氧生成异常增多活性氧的概念与类型活性氧的代谢

IRI时活性氧生成增多的机制活性氧的损伤作用机制㈠活性氧的概念与类型

一类由氧形成的化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质(包括氧自由基,非自由基物质1O2

H2O2

)

活性氧ROS自由基freeradical外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子,原子团和分子的总称一、活性氧生成异常增多1)氧自由基(OFR):由氧诱发的自由基

O2·-OH·2)脂质自由基

:烷自由基(

L·

)烷氧自由基(LO.)、烷过氧自由基(LOO.)等3)其它：Cl·,CH3·,NO化学性质活泼氧化性强O2O2·－OH·H2O2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+H2O（二）活性氧的代谢细胞色素氧化酶系统4e-+4H+FAST

Fe3

O2

+H2O2O2+OH

+OH

Fenton反应在金属离子如Fe3+、Cu2+的催化下，反应会大大加速。多见于血红蛋白、肌红蛋白、儿茶酚胺等自氧化过程中。NADPH+2O2NADPH氧化酶2O2·－+NADP++H+NADH+2O2NADH氧化酶2O2·－+NAD++H+呼吸爆发(respiratoryburst)

中性粒细胞在吞噬活动时耗氧增加,其摄入氧的70%-90%在NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化下接受电子产生大量OFR。我们的皮肤的氧化，会表现出水分越来越缺失，皱纹越来越明显。我们的大脑的氧化，会表现出记忆力越来越衰退。我们的血管的氧化，会表现出血管硬化脆化。然而这些衰老现象只是我们身体氧化的较轻的表现。过氧化就意味着衰老！活性氧生成降解1、低分子清除剂

细胞脂质部分有维生素E、A，存在于细胞内外水相中的有半胱氨酸、维生素c、还原型谷胱甘肽和NADPH等2、酶性清除剂

过氧化氢酶及过氧化物酶超氧化物歧化酶（SOD）

Mn2+-SOD和Cu2+,Zn2+-SOD活性氧维生素E维生素A半胱氨酸维生素C还原型谷胱甘肽低分子清除剂还原O2·－、脂自由基清除1O2，抑制脂质过氧化协助维生素E的活性状态霍金与CuZn-SOD突变所致的脊髓侧索硬化症生理情况下，自由基的生成与清除处于动态平衡。Freeradicalantioxidant自由基的平衡

(equilibrium)病理情况下，如果自由基生成过多或机体抗氧化能力不足，可引发氧化应激(oxidativestress)，导致细胞损伤。自由基的平衡

(equilibrium)Freeradicalantioxidant（三）IRI时活性氧生成增多的机制

1.线粒体

2.血管内皮细胞

3.中性粒细胞1、线粒体

缺血缺氧→ATP↓，Ca2+进入线粒体↑→线粒体受损→细胞色素氧化酶系统功能失调

再灌注时供氧，O2经4价还原形成的水↓，经单电子还原形成的氧自由基↑Ca2+进入线粒体↑→Mn-SOD↓，自由基清除↓ATP→ADP→AMP缺血期再灌注期腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤黄嘌呤脱氢酶XD黄嘌呤氧化酶XO黄嘌呤＋

O2·－＋H2OO2O2XO尿酸+O2·－＋H2O2OH·Ca2+依赖性蛋白酶2.血管内皮细胞Fe3

3.中性粒细胞：呼吸爆发

缺血激活补体系统细胞膜分解趋化物质激活中性粒细胞再灌注时，重新获得氧气,激活的中性粒细胞经呼吸爆发产生大量OFRNADH(I)NADPH(II)NADH氧化酶NADPH氧化酶H++O-2·（四）活性氧的损伤作用1.膜脂质过氧化增强2.抑制蛋白质的功能

3.破坏核酸和染色体1.膜脂质过氧化(lipidperoxidation)

增强

①破坏细胞膜的正常结构

②间接抑制膜蛋白的功能

③破坏细胞器膜

线粒体膜溶酶体膜肌浆网

①破坏细胞膜的正常结构

膜不饱和脂肪酸↓→膜的液态性、流动性↓→膜通透性↑→细胞内钙超载。激活磷脂酶C、D→分解膜磷脂②间接抑制膜蛋白功能

膜脂质之间形成交联和聚合，抑制膜蛋白的功能

钠泵、钙泵→细胞肿胀、钙超载细胞信号转导功能障碍。-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联OOHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA反应膜脂质过氧化的程度③破坏细胞器膜线粒体膜

ATP能量代谢障碍溶酶体膜溶酶体酶释放细胞结构破坏

肌浆网钙离子摄取、储存

2.抑制蛋白质的功能穿膜糖蛋白膜表面蛋白-SHSH-CH3-S-磷脂蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白质交联氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO

3.破坏核酸和染色体碱基羟化/DNA断裂染色体畸变/细胞死亡

由于各种原因引起的细胞内游离钙含量异常增多，导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。

钙超载是缺血-再灌注损伤发生机制中的重要因素之一。二、钙超载Calciumoverload机制[Ca2+]o10-3M[Ca2+]i10-7M细胞内Ca2+的稳态调节Na+-Ca2+载体Ca2+BPr线粒体肌浆网Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC

1.Na+-Ca2+交换异常→钙超载

2.细胞膜损伤→钙超载

(一)再灌注引起钙超载的机制

缺血缺氧→ATP↓→钠泵活性↓→细胞内Na+↑

再灌注后→供氧供血↑→ATP↑→钠泵被激活↓

激活Na+-Ca2+

交换蛋白↙↘

Na+向细胞外转运Ca2+大量进入

钙超载(1).细胞内高Na+直接激活Na+-Ca2+

交换蛋白(2)细胞内高H+间接激活Na+-Ca2+

交换蛋白

缺血缺氧→无氧代谢↑、H+产生↑

→细胞内和组织间液PH均↓

再灌注后→细胞内H+

仍↑、而细胞外H+↓

→激活Na+-H+

交换蛋白→H+

排出细胞外、而Na+

内流→细胞内Na+↑→激活Na+-Ca2+

交换蛋白→Na+

外流而Ca2+内流↑→钙超载1Ca2+1Na+3Na+Na+-Ca2+exchanger1H+H+↑Na+↑Na+-H+exchanger2K+Na+pump3Na+1.Na+-Ca2+

交换异常Ca2+overload(3)PKC活化间接激活Na+-Ca2+

交换蛋白

缺血→内源性儿茶酚胺释放↑→刺激α1R→激活G蛋白-磷脂酶C介导的细胞信号转导通路→促进磷脂酰肌醇分解生成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二脂(DG)激活PKC促进Na+-H+交换进而增加Na+-Ca2+

交换促进肌浆网释放Ca2+β-RL型钙通道开放钙内流α1去甲肾上腺素GqPLCP1IP3Ca2+Ca2+肌浆网DGPKCH+Na+Ca2+肌丝PKC对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活蛋白激酶C(1)糖被膜损伤糖被膜损伤→膜通透性↑→Ca2+内流↑

(2)磷脂酶的激活

Ca2+增加激活磷脂酶，促进膜磷脂降解

⑶自由基的作用

自由基大量生成，攻击细胞膜，Ca2+的通透性增加2、细胞膜损伤1、导致细胞能量代谢紊乱→ATP↓

细胞内Ca2+↑，线粒体摄取Ca2+↑（代偿），此过程消耗大量ATP，同时进入线粒体的Ca2+

与磷酸根结合形成不溶性磷酸钙→干扰线粒体的氧化磷酸化→ATP生成↓㈡钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制

2、促进细胞膜和结构蛋白的分解

细胞内Ca2+

浓度↑→激活磷脂酶→膜磷脂分解→使细胞膜、细胞器膜损伤→功能紊乱。

Ca2+→激活蛋白酶→细胞膜和结构蛋白分解

Ca2+→激活ATP酶→ATP消耗

Ca2+→激活核酶→染色体损伤

3、再灌注性心律失常在Na+-Ca2+

交换过程中，形成一过性内向电流，在心肌动作电位后形成短暂除极，是导致心律失常的原因之一。

4、促进氧自由基生成→组织损伤

细胞内Ca2+↑→使钙依赖性蛋白酶活性↑→促使XD转化为XO→自由基生成↑→组织损伤

5、肌原纤维过度收缩→肌纤维断裂

（1）

缺血-再灌注后使缺血心肌重新获得能量，且细胞内高Ca2+

→肌原纤维过度收缩，甚至导致肌纤维断裂。

（2）再灌注后使缺血期堆积的H+

迅速移出，减轻或消除了H+

对心肌收缩的抑制→肌原纤维过度收缩。无复流现象(no-reflowphenomenon):缺血组织或器官，重新恢复血液灌注后部分缺血区并不能得到充分的血液灌流机制：中性粒细胞激活及致炎因子释放引起微血管床及血液流变学改变三、白细胞的激活机制

(一)再灌注时白细胞的激活内皮释放粘附分子白细胞释放趋化介质白细胞内皮细胞1.黏附分子的释放和表达增多由细胞合成的，可促进细胞与细胞之间，细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称。2.炎性介质的释放3.趋化因子的释放

(二)中性粒细胞介导的再灌注损伤

微血管通透性↑自由基、粒细胞血液流变学改变白细胞粘附聚集、血流缓慢微血管口径的改变内皮细胞肿胀缩血管物质↑扩血管物质↓

(1)微血管内血液流变学改变白细胞集聚、黏附嵌顿,堵塞微血管

(2)微血管口径的改变

缺血→VEC肿胀→管腔狭窄→阻碍血液灌注被激活的VEC、中性粒细胞释放缩血管物质↑,扩血管物质↓→血管口径变细→血液灌流障碍1.产生无复流现象损伤组织细胞2.释放多种活性因子,导致心肌组织和内皮细胞损伤1)释放炎症介质局部炎症反应损伤组织细胞2)释放多种活性酶3)WBC通过呼吸爆发活性氧ROS损伤组织细胞IRI机制小结血管内皮-中性粒细胞自由基是各种损伤机制学说中重要的启动因素。钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路。白细胞激活与微循环障碍是IRI引起各脏器功能障碍的关键原因。钙超载OFR代谢、能量紊乱第3节

IRI时机体的功能及代谢变化O2

-H2O2NO

OHgutheart&vesselsairwaysbrain&nerves

一、心脏IRI时的变化㈠心功能变化发生率：50-80%室性心律失常多见1.再灌注性心律失常（reperfusionarrhythmia

）钙超载,持续性内向电流,形成延迟后除极再灌注心肌APD(动作电位时程)的不均一性机制2.再灌注性心肌顿抑心肌顿抑myocardialstunning可逆性损伤不可逆性损伤心肌舒缩功能↓器质性损伤心肌顿抑（myocardialstunning）：