弥漫性大B细胞淋巴瘤病例分享

泽布替尼治疗复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤一例汇报人：×××张某，女，55岁病史16个月因发现“左乳肿块”

就诊病情简介2020年5月20日至湘雅二院甲乳外科就诊，完善PET-CT检查：考虑乳腺癌可能，左侧锁骨上窝区、双侧腋窝、纵隔内、双侧内乳区、胰腺后方、肝胃间隙考虑淋巴结转移可能性。于2020年5月25日行左乳腺肿块+左腋窝淋巴结穿刺活检术。病理示弥漫大B细胞淋巴瘤。2020年6月20日——2020年10月24日开始行2次R-CHOP，1次R-CHOP+MTX，1次R-CHOP，2次R-CHOP+MTX，结束治疗后CT疗效评估：CR。2021年1月患者双侧乳房出现肿块，行左乳肿块活检术，术后病理：弥漫大B细胞淋巴瘤（非生发中心型）。PET-CT复查提示病情进展，于3月18日——4月26日予2次R-GDP方案化疗，疗效评估：SD。2021年6月就诊于海南省肿瘤医院，6月25日予泽布替尼胶囊+维奈托克的治疗，双乳肿块明显缩小。治疗经过2021年6月24日乳腺超声左乳低回声区（BI-RADS5类），右乳低回声区（BI-RADS4b类）左侧腋下异常结构淋巴结--建议穿刺活检。双侧乳腺扫查：

双乳腺体层不厚，回声欠均匀，导管未见明显扩张。

右乳11-12点钟方向腺体层内一片状低回声区，范围约37×14mm，边界欠清，形态欠规则，内部回声不均匀，CDFI：内可见稍丰富血流信号。

左乳腺体层内可见数处片状低回声区，较大的位于外上象腺，范围约69×22mm，边界欠清，形态不规则，边缘呈角、毛刺，微小分叶状，内部回声不均匀，内可见多发散在点状强回声，后方回声稍衰减，CDFI：周边及内部可见丰富血流信号。

左侧腋下可见数个淋巴结回声，较大的约19×9mm，边界清，形态尚规则，皮质不均匀增厚，较厚处约5mm，皮髓质分界欠清，CDFI内可见短杆状血流信号。右侧腋窝未见明显异常回声淋巴结。2021年7月22日乳腺超声乳腺超声：左乳低回声区（BI-RADS6类）。

左侧腋窝异常结构淋巴结--请结合病史双侧乳腺扫查：

双乳腺体层不厚，回声欠均匀，导管未见明显扩张，右侧乳腺腺体层未见明显占位性病变。

左乳11-3点钟方向腺体层内见片状低回声区，长径超出声窗，较厚处约10mm，边界欠清，形态不规则，边缘呈角，内部回声不均匀，内可见多发散在点状强回声，后方回声稍衰减，CDFI：周边可见星点状血流信号。

左侧腋窝可见数个淋巴结回声，较大的约19×9mm，边界清，形态饱满，皮髓质分界欠清，CDFI：未见明显血流信号。

右侧腋窝未见明显异常回声淋巴结。2021年3月5日病理（左乳肿块穿刺物）HE结合免疫组化标记符合B细胞性非霍奇金淋巴瘤，倾向弥漫性大B细胞淋巴瘤，非生发中心来源。免疫组化：CD45(+)，CD20(+)，PAX-5(+)，CD79a(+)，CD21(+)，CD10(-)，CD5(-)，CD3(-)，MUM-1(-)，Bcl-6(+)，

Bcl-2(+，＞70%)，

C-Myc(+40-50%)，CyclinD1(-)，CD30(-)，TdT(-)，Syn(-)，CgA(-)，MPO(-)，Ki-67(+，约70%)，病理病理中南大学湘雅二院全身PET-CT（2020-5-29）：1.左侧乳腺多发团块状糖代谢异常增高肿块影，考虑乳腺癌可能性大。2.左侧锁骨上区、双侧腋窝、纵膈内（3A，6）、双侧内乳区、胰腺后方、肝胃间隙多发糖代谢增高的肿大淋巴结，考虑多发淋巴结转移可能性大。3.右侧乳腺密度增高，糖代谢稍增高，考虑乳腺增生可能性大。4.考虑病支气管疾患，双肺炎症。5.双肾多发结石。6.子宫内节育器。7.脊柱退变。中南大学湘雅二院全身PET-CT（2021-3-16）：与2020-5-29比较：1.双乳新见多发糖代谢增高的结节和肿块影，考虑淋巴瘤浸润。2.原双腋窝、左锁骨区、双侧内乳区、纵膈内（3A，6）、胰周淋巴结较前明显减少、缩小，现仅左腋窝见糖代谢增高淋巴结。3.原鼻咽顶后壁增厚伴糖代谢增高，现糖代谢较前减低；4.双肺少许纤维灶。5、右上颌窦炎、双肺多发结石、子宫内节育器、脊柱退变情况同前。PET-CT影响DLBCL患者的预后因素DLBCL患者的治疗结局DLBCL治疗现状及影响预后的因素60%的患者可通过R-CHOP免疫化疗方案获得治愈，但RCHOP治疗失败的患者预后不佳1在过去的20年里，从流行病学、预后因素和生物学异质性多方面增强了对DLBCL的认识，从而促进疾病分类的细化和新治疗方法的发展。NEnglJMed2021;384:842-58.1.临床因素年龄；LDH；AnnArbor分期;ECOG评分;结外累及2.生物学因素COO来源；双打击/三打击DLBCL；双表达DLBCL；Ki67；TP53;CDKN2A；MHCclassII；淋巴细胞计数与淋巴细胞与单核细胞比值；宿主遗传学因素双表达淋巴瘤(DEL)是指与染色体重排无关的MYC和BCL2蛋白过表达，约占DLBCL的20%-30%1高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)-DH/TH伴有MYC/BCL2和/或BCL6易位，在DLBCL中约占7-10%2,3双表达和高级别B淋巴瘤患者对标准的RCHOP方案应答不佳，目前尚无标准治疗方案1-3双表达DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤预后差，治疗效果不佳双打击vs其他DLBCL患者接受R-CHOP方案5RiedellPA,SmithSM.Cancer.2018Dec15;124(24):4622-4632.双表达vs其他DLBCL患者接受R-CHOP方案4B细胞受体（BCR）信号传导对B细胞存活的调节①抗原依赖性BCR信号传导参与多个下游通路，包括NF-kB通路、PI3K/AKT/mTOR通路、NFAT通路、MAPK/ERK通路，促进B细胞存活②TonicBCR信号传导触发PI3K/AKT通路的激活，同时促进细胞存活ABCDLBCL细胞的存活依赖于BCR信号通路；GCB

DLBCL细胞表面缺乏固定BCR集群，提示缺少慢性活化的BCR信号传导；作用机制BTK依赖的NF-κB激活对淋巴瘤细胞生存发挥关键作用双打击vs其他DLBCL患者接受R-CHOP方案5RiedellPA,SmithSM.Cancer.2018Dec15;124(24):4622-4632.Phoenix研究：含BTKi方案可改善MYC/BCL2双表达患者预后初治non-GCBDLBCL患者(N=838)伊布替尼+R-CHOP(n=419)安慰剂+R-CHOP(n=419)主要终点：ITT人群和ABC亚组的EFS次要终点：PFS，OS，安全性R1:1安慰剂+R-CHOP组中，MYC/BCL2高表达的患者EFS更差(ITT人群)伊布替尼+R-CHOP组中，MYC/BCL2高表达患者EFS与对照相当(ITT人群)HR1.820;95%CI,1.264-2.620泽布替尼联合来那度胺和R-CHOP治疗DLBCL:研究设计2021EHAEP54818-75岁高危DLBCL(N=10)口服泽布替尼160mg每日两次自D0起口服来那度胺25mg每日一次D1-7R-CHOP方案主要终点：中期及6周期后CRR次要终点：ORR、ctDNA及AE中期及6周期行CT或PET-CT；治疗前、3周期及6周期时ctDNA截止2021年3月1日中位随访时间5个月，(3-8个月)2020.7-2021.2，纳入在江苏省人民医院浦口慢淋中心确诊的10例DLBCL患者，其中9例为初治患者，1例为复发/难治性患者（苯达莫司汀加利妥昔单抗治疗4个周期后疾病进展）。中位年龄为55岁，所有患者的ECOG-PS≤2。双打击DLBCL1例，双表达DLBCL7例；non-GCBDLBCL8例，GCB型2例；7例患者评估为NCCN-IPI高-中危和高危组。截至2021年3月1日，中位随访5个月，所有患者均已完成至少3个周期治疗，可进行中期评估。研究设计:一项单臂、回顾性、观察性研究12基线特征N=10年龄：≥60岁3(30%)性别：男5(50%)DLBCL分期I/II2

(20%)/0(0%)III/IV5(50%)/3(30%)涉及骨髓2/10(20%)基线特征N=10ECOG评分：0/1/25(50%)/1(10%)/4(40%)肿瘤长径≥10cm3/10(30%)双表达7/10(70%)GEP亚型：non-GCB8/10(80%)NCCN-IPI≥47/10(70%)ZR2-CHOP治疗DLBCLORR：100%，CR率90%2021EHAEP548ZR2-CHOP治疗高危DLBCL完全缓解率高，较高比例的患者早期未发现ctDNA，总体耐受性可控，是具有潜力的治疗方案疗效安全性10例DLBDL患者治疗流程图最常见的非血液学AE为恶心和乏力1例患者因药疹停用泽布替尼和来那度胺超过7天缓解率：ORR100%；CR90%，PR10%ctDNA：在5例患者中动态检测到ctDNA。基线体细胞突变的中位数为5，所有5例患者在3个周期后均显示无法检测到ctDNA完成治疗：4例患者接受了6个周期的治疗，全部达到CR且无法检测到ctDNA3-4级血液学AE%淋巴细胞计数下降70.0中性粒细胞计数下降30.0血小板减少20.0贫血20.02020EHAEP548non-GCB亚型DLBCL20例FL16例MZL5例(N=41)泽布替尼160mgbidpo自D1起利妥昔单抗375mg/m2,第1周期D1、8、15和22给药，第4、6、8和10周期的D1给药主要终点：

ORR次要终点：DOR、CR、PFS、OS、安全性和耐受性基线特征：截止2019年8月31日中位随访时间10.28个月，(0.8-19.8个月)研究设