恶性腹水治疗进展和天恩福IV期临床

恶性腹腔积液的治疗进展

解放军南京八一医院秦叔逵恶性腹腔积液是晚期肿瘤的常见并发症恶性腹腔积液的发生率高恶性腹腔积液可以由多种恶性肿瘤所引起，最常见于消化道肿瘤和妇科肿瘤约50%的肿瘤患者，可以腹腔积液作为初发症状恶性腹腔积液患者预后极差消化道肿瘤引起的恶性腹腔积液预后最差，中位生存期仅3-5月：胃癌和胰腺癌（1.4月)，结肠癌（4.7月)；卵巢癌腹腔积液中位生存期在1年左右。中国实用内科杂志2008年2月第28卷第2期：85-87中国医刊2010年第54卷第4期：22-25AyantundeAA,AnnOncol.2007;18(5):945–949AnnSurg,1986,203:644-651恶性腹腔积液预后不良

恶性腹腔积液的常见死亡原因原发病灶疾病进展腹腔积液压迫脏器，导致脏器功能受损合并电解质紊乱，低蛋白血症，感染等。腹腔积液成因：肿瘤病人免疫力下降腹膜免疫力低下肿瘤侵润腹膜手术或穿刺对腹膜的影响低蛋白血症膈下淋巴管被肿瘤阻塞，淋巴丛引流下降等腹腔积液相关的分子：VEGFMMPS(基质金属蛋白酶）CD44TNF端粒酶整合素ß等恶性腹腔积液成因和影响的分子机制腹腔穿刺引流术：虽可缓解症状，但不能解决肿瘤问题；腔内药物灌注治疗：循证医学证据不充分；腹腔静脉分流术：容易并发肺水肿、肺栓塞、凝血及感染；利尿剂：无随机对照试验，以支持疗效评估。尚无公认的指南，仍需要寻找更有效的药物国外恶性腹腔积液的药物治疗现状临床研究研究方案病例数疗效备注利尿剂BeckerG等每种药物的常规用药剂量113例43.4%综合5篇利尿剂相关的文献抗上皮细胞粘附分子单抗美国随机对照II/III期临床研究实验组第0、3、7、10天分别给10、20、50、150ug258（试验组170/观察组88）治疗组给药结束至再穿刺排水时间、中位疾病进展时间、中位存活时间对比观察组（77、111、86d/13、35、68d）不良反应90%：皮炎、腹痛、发热、寒战、恶心呕吐、腹泻，且适应症少，故尚未开展进一步试验基质金属蛋白酶抑制剂（巴马司他）BeattieGJ等600-1050mg/㎡2316例穿刺后28天无需再穿刺排水不良反应恶心、呕吐肿瘤坏死因子TNFUlrichRith等0.02mg/㎡-0.3mg/㎡2387%（20例患者有效）困倦，体温升高，寒热发作国外进行的相关临床研究的最大样本量仅258例，其余均为小样本数据国内恶性腹腔积液的药物治疗现状恶性腹腔积液病因复杂，国内有众多药物探索，同样缺乏大样本研究数据分类评论有效率%利尿剂对门静脉高压腹水疗效较好，对腹膜肿瘤转移腹水疗效差安体舒通〈40化疗药对腹膜有刺激，有时产生粘连引起梗阻博来霉素〈20顺铂〈50氟尿嘧啶〈50免疫调节剂有效，副反应较低IFN〈40IL-2〈50OK-43240-60TNF45-72抗血管生成治疗有效，但价格昂贵重组人血管内皮抑素33.96贝伐单抗个案报道临床面临难题与挑战效果有限，不尽人意门静脉高压是肝癌腹水的常见成因，利尿剂的效果差虽然治疗药物和方法较多，但部分患者的疗效不佳，即“顽固性”或者“难治性”恶性浆膜腔积液存在毒性，影响治疗化疗药物的局部和全身毒性，如腹痛和肠粘连；生物免疫制剂可以引起发热、过敏。临床面临难题与挑战缺乏研究，证据不足何种药物对于何种肿瘤引起的恶性浆膜腔积液最为有效；最适给药方法/剂量、给药间隔、疗程、长期效果及联合用药等,均缺乏大样本的、随机对照的多中心临床研究生存质量差，生存期短，亟需临床药物干预影响抗肿瘤治疗的进行和效果治疗的新选择：肿瘤坏死因子国家一类生物新药通用名：注射用重组改构人肿瘤坏死因子规格：50万单位/瓶剂型：冻干粉针剂贮藏：2-8℃避光保存包装：2ml西林瓶，2瓶/盒TNF国内、外研发历程1975年TNF首次被发现1999年勃林格殷格翰的TNF在欧洲获批与美法仑联合用于软组织肉瘤的隔离肢端灌流2004年中国，重组改构TNF(天恩福）获SFDA批准用于NSCLC和NHL的联合化疗2012年意大利Molmed公司NGR-TNF已进入III期临床2013年12月俄罗斯批准TNF-thymosin融合蛋白用于所有肿瘤免疫治疗创新结构改造：抗癌活性提高10倍、毒性下降5倍与受体结合直接抑杀肿瘤细胞作用于肿瘤血管内皮细胞破坏其血管系统三大作用机理杀伤肿瘤细胞调动机体抗肿瘤免疫直接杀伤或抑制作用，溶酶体酶释放对机体免疫功能的调节作用，促进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血管功能紊乱，使血管损伤和血栓形成抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用

血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持50~100个肿瘤细胞生长提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生，增强ADCC功能，刺激细胞脱颗粒和分泌髓过氧化物酶抗其它感染：如抑制疟原虫生长，抑制病毒复制TNF是一种内源性热原质，引起发热，并诱导肝细胞急性期蛋白的合成。促进髓样细胞向巨噬细胞分化促进细胞增殖和分化TNF治疗恶性腹腔积液的机理1研究表明，高剂量的TNF可以破坏肿瘤血管系统，使肿瘤新生血管退化消失，阻断恶性腹腔积液产生的源头剂量效应结果高剂量（毫克级）抑制血管内皮细胞的整合素破坏肿瘤新生血管低剂量（纳克级）增加肿瘤血管通透性增加肿瘤组织内的药物浓度J.Clin.Invest.110:433–435(2002).TNF治疗恶性腹腔积液的机理2TNF能够下调人血管内皮细胞VEGF的两个受体KDR/flk-1h和flt-1的表达，从而抑制肿瘤新生血管的生成，而且这种抑制作用呈时间和剂量依赖性J.Clin.Invest.Volume98,Number2,July1996,490–496注射用重组改构人肿瘤坏死因子（天恩福）治疗恶性腹腔积液的全国多中心协作IV期临床数据项目组长单位：解放军南京八一医院全军肿瘤中心项目进度2013年5月-2015年5月，全国共有84家医院参加；2013年5月-2015年5月，共入组恶性胸腹水630例，其中恶性胸水405例，恶性腹水225例。江苏北京广州山西解放军南京八一医院北京大学肿瘤医院惠州市中心医院山西医科大学附属第一医院江苏省中西医结合医院第二炮兵总医院中山市中医院临汾肿瘤医院东南大学附属中大医院煤炭总医院广州华侨医院晋煤集团总医院徐州市中心医院北京朝阳医院哈尔滨大同市第二人民医院徐州市第三人民医院浙江哈尔滨医科大学附属第四医院晋中市第一人民医院苏州大学医学院附属第二医院浙江大学医学院附属第一医院河南运城第一人民医院苏州大学医学院附属第一医院绍兴第二医院河南省肿瘤医院稷山县人民医院苏北人民医院绍兴文理学院河南省人民医院上海常州市第一人民医院上虞中医院解放军第150医院上海市第五人民医院常州市第二人民医院东阳市人民医院湖南上海市第七人民医院常州四院（肿瘤医院）浙江金华广福医院湖南中医药大学附属第一医院闵行区中心医院昆山市第一人民医院安徽长沙市第八人民医院上海市中西医结合医院吴江第一人民医院安徽医科大学附属第一医院山东上海嘉定区中心医院南京医科大学附属江宁医院安徽省肿瘤医院山东省立医院上海同仁医院解放军97医院合肥市第一人民医院济南军区总院上海杨浦区市东医院南通瑞慈医院安徽省第二人民医院山东省医学科学院附属医院上海市杨浦区中医院张家港中医院安徽省胸科医院临沂市肿瘤医院上海公利医院丹阳中医院安庆市第一人民医院泰安市肿瘤医院新疆江苏省溧阳人民医院海军安庆医院泰安医学院附属医院新疆医科大学第一附属医院扬中人民医院淮南朝阳医院青岛市中心医院石河子医科大学附属医院吴中人民医院安徽医科大学附属六安医院德州市第二人民医院福建南京红十字医院重庆菏泽市立医院福建肺科医院甘肃重庆市肿瘤医院聊城肿瘤医院解放军174医院兰州大学附属第二医院重庆市永川医院

福建协和医院参研单位的名单

经病理组织学或细胞学诊断为恶性肿瘤的患者；中等量以上的腹腔积液,初次治疗或者曾腔内给予常规化疗药物和/或生物反应调节剂治疗无效者。中等量定义：卧位B超检查腹腔积液≥3cm。ECOG评分0-2分；预计生存期3个月以上；治疗前心、肝、肾功能均正常，能够耐受化疗；治疗前体温正常；无药物过敏史、近1个月未进行局部药物治疗；患者知情并签署知情同意书研究方案：入选人群

腹腔置管引流腹腔积液后，腹腔注射天恩福，剂量为300万IU/次(6支，用生理盐水30～50ml稀释)，第1、4、7、或10天给药，连续给药3-4次。

禁止腹腔灌注使用其他治疗恶性腹腔积液的药物！

灌注前15分钟，可以给予消炎痛栓塞肛，或者5mg地塞米松肌注预防不良反应发热与寒战的发生。研究方案：治疗方案研究方案：观察指标

治疗前：签署知情同意/病史采集/体格检查/生命体征/血常规检查/血生化检查/B超检查/心电图检查等治疗中：给予天恩福治疗，记录合并用药/记录不良事件治疗后：体格检查/生命体征/血常规检查/血生化检查/B超检查/心电图检查等评价标准：

客观有效率：采用WHO的评价标准

安全性：比较治疗前后的血常规、血生化以及不良事件等研究方案：疗效指标客观有效率(objectiveresponserate，ORR)安全性（safety）结果腹腔积液患者一般信息病例数（占比）总例数

完成

脱落225例200例25例性别

男97例

女128例

年龄平均59.5岁范围：25-87岁初治复治110例115例（其中二线治疗占75.2%）腹腔积液患者的原发肿瘤类别癌种例数胃癌51例肠癌31例肝癌21例卵巢癌45例乳腺癌5例胰腺癌13例子宫/宫颈癌4例食管癌4例肺癌30例其他（腹膜、畸胎、黑色素、肾癌等）21例有效性和安全性分析疗效分析——天恩福单药治疗初治恶性腹水有效率54%可分析例数CRPRSDPDORR腹水2003258102845.00%初治100223244254.00%复治100102658636.00%亚组分析——天恩福单药治疗初治大肠癌腹水有效率61.11%可分析例数CRPRSDPDORR大肠癌2971110162.07%初治18477061.11%复治11343163.64%亚组分析——天恩福单药治疗初治卵巢癌腹水有效率85.71%可分析例数CRPRSDPDRR卵巢癌3912169271.79%初治14842085.71%复治254127264.00%亚组分析——天恩福单药治疗初治胃癌恶性腹水有效率52.63%可分析例数CRPRSDPDORR胃癌5041130530.00%初治19378152.63%复治321412415.63%亚组分析——天恩福单药治疗初治肝癌腹水有效率50.00%可分析例数CRPRSDPDORR肝癌171511035.29%初治10145050.00%复治7017014.29%

17例肝癌患者:初治10例，有效率50%；复治7例，有效率14.29%。可分析例数CRPRSDPDORR肺癌263419026.92%初治163310037.50%复治10019010.00%亚组分析——天恩福单药治疗初治肺癌腹水有效率37.50%30例肺癌患者，其中16例为初治的腹水，有效率37.50%，13例复治的腹水，效率10%。肺癌出现腹腔积液一般是肺癌合并腹部转移，均为极度晚期。安全性分析1血常规WBCRBCANCHBPLT治疗前7.22±3.433.83±0.7612.45±56.32111.62±20.52248.63±128.51治疗后7.41±4.273.71±0.6810.72±18.05107.64±20.50231.33±120.79血生化ALTASTTbilCrBUN治疗前25.11±24.4036.60±38.0520.18±41.7371.36±33.929.14±31.53治疗后30.80±37.0038.66±37.1121.66±41.8770.72±30.6711.05±31.85备注：治疗前后，血常规、血生化比较无统计学上明显差异（P>0.05）。安全性分析2不良反应例数发生率轻度发热167.11%便秘20.89%疼痛31.33%乏力41.78%

225例病人中，轻度发热16例，发生率为7.11%，无寒战没有发生肠梗阻、肠粘连及肠穿孔，无3、4度毒性，无明显的心、肝、肾功能损害。天恩福单药局部灌注恶性腹水，初治患者的有效率为54%，复治的有效率为36