结肠癌的辅助化疗

结肠癌辅助化疗消化肿瘤内科鲁智豪北京大学肿瘤医院病例讨论67岁男性，既往体健2013.6.30行横结肠癌根治术，术后病理示低分化腺癌，侵及浆膜下脂肪组织，未侵及浆膜，断端（-），淋巴结0/13，脉管癌栓（-）。免疫组化MLH1(-),MSH2(+)，侵及神经。提纲哪些患者群体需要辅助化疗？用什么做辅助化疗？辅助化疗应该何时用？用多久？辅助化疗的其他问题靶向药物在辅助化疗中的应用提纲哪些患者群体需要辅助化疗？用什么做辅助化疗？辅助化疗应该何时用？用多久？辅助化疗的其他问题靶向药物在辅助化疗中的应用哪些患者群体需要辅助化疗？－－适应证分期(AJCC6thTNM)比列（%）5年OS

(%)I=T1orT2,N02493*不需辅助治疗IIa=T3,N02685*需要辅助治疗？IIb=T4,N072*IIIa=T1orT2,N12960†–83*需要辅助治疗IIIb=T3orT4,N142†–64*IIIc=Tx,N227†–44**SEERdatabase–O’ConnellJetal.JNatlCancerInst2004;96:1420–5

†USNationalCancerDatabase–GreeneFetal.AnnSurg2002;236:416–21

5-FU为基础的辅助化疗延长了Ⅱ/Ⅲ期结肠癌的DFS1.IMPACTInvestigators.Lancet1995;345:939–442.WolmarkNetal(C-03).JClinOncol1993;11:1879–873.QUASARGroup.Lancet2000;355:1588–964.AndréTetal.JClinOncol2003;21:2896–9033年DFS(%)观察15-FU/大剂量LV(Mayo)25-FU/l低剂量LV(Mayo)3LV5FU24Ⅱ/Ⅲ期结肠癌6月

5-FU/LV(Mayo)1辅助化疗的疗效与淋巴结状态相关LN＋T分期5年OS（％）-高分化5年OS（％）-低分化S＋AT△OSS＋AT△OS0T37377465705T460666515761-4T1-T2627513536815T3496516385618T4335118234017>5T1-T2395718284618T3244319153217T411271651712Cilletal..JClinOncol2004;22:1801,Schrag,etal.JClinOncol.2002,20:3999-40053.0%辅助化疗适应证：Ⅱ期化疗的争议辅助化疗适应证：Ⅱ期化疗的争议3-5%

总之，支持Ⅱ期肠癌辅助化疗的证据越来越多；但是，目前辅助化疗的总体获益不超过5%，需要与患者沟通治疗的获益和风险。应该探讨Ⅱ期中能从化疗中获益的亚群：高危患者的界定：“高危Ⅱ”预后标志的研究：MMR（MismatchRepair）18qLOH辅助化疗适应证：Ⅱ期化疗的争议

未辅助化疗辅助化疗3-5%高危II期辅助化疗可以令部分高危患者获益T4肿瘤组织学分级差(3/4级的病灶，需排除MSH-H病例)脉管或神经浸润肠梗阻局部穿孔切除的淋巴结数量不足(<12)ArchPatholLabMed124:979-994,2000.NCCNcoloncancerv2.2010.1.00.80.60.40.20.0StageII

∆=3.8%“高危Ⅱ期”化疗获益：MOSAIC试验5年DFSYearsFOLFOX4LV5FU2StageII:83.7%vs79.9%,HR=0.84,p=0.258

StageIII:66.4%vs58.9%HR=0.78,p=0.005高危II期：82.3%vs74.6%HR=0.72(∆=7.7%)Andréet

al.JCO200927:3109-160123456StageIII

∆=7.5%7.7%微卫星不稳定性：MSI/MMRMMR（mismatchrepair，错配修复）dMMR=MSI-H/MLH1或MSH2缺失pMMR=MSS/MSI-L或正常的蛋白表达

Ribieetal.NEJM2003KimGPetal.JCO2007Sargentetal.ASCO2008.辅助化疗相关生物标志：

MismatchRepair(MMR)ImaiandYamamoto.Carcinogenesis2008Umetani,AnnalsofSurgicalOncology2000Rosenetal.ModernPathology(2006)19,1414-1420dMMR=MSI-H=MLH1或MSH2缺失pMMR=MSS/MSI-L=正常的蛋白表达PCR检测DNAMSI状态IHC检测

MMR蛋白状态MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-免疫组化表现Vilaretal.NatRevClinOncol.2010MarPCR基因检测Gryfeetal.NEnglJMed.2000JanMMR：结肠癌相关的预后标志HR:0.79(0.49-1.25)p=0.30dMMR70%pMMR67%5年无病生存率0102030405060708090100012345YearsHR:0.51(0.29-0.89)p=0.009dMMR80%pMMR56%5年无病生存率0102030405060708090100012345Years%无病生存经治的(N=512)未治的(N=515)MMR状态下的DFSSargent,etal.ASCO2008

MSI:5-FU辅助化疗疗效预测指标h-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSI：5-FU有伤害→MSS：5-FU能获益→Sargent,etal.ASCO2008

MMR：结肠癌相关的生物标志—小结MMR缺失（dMMR）是未经治结肠癌预后良好的预测指标dMMR可以预测FU为基础辅助化疗的疗效dMMR的患者不能从5-FU单药化疗中获益；Ⅱ期化疗后DFS更差；临床建议：拟行5-FU/LV或卡陪他滨单药化疗的Ⅱ期患者，均应检测MMR，如属于dMMR，则不应给予上述治疗。化疗适应证：NCCN指南的推荐Ⅲ期结肠癌是辅助化疗的绝对适应证，只要患者没有化疗的禁忌症，均应推荐化疗。化疗适应证：NCCN指南的推荐Ⅱ期结肠癌应在风险评估后决定是否辅助化疗；NCCN推荐所有50岁以下患者行MMR检测，可以考虑所有II期患者行MMR检测。病例讨论67岁男性，既往体健2013.6.30行横结肠癌根治术，术后病理示低分化腺癌，侵及浆膜下脂肪组织，未侵及浆膜，断端（-），淋巴结0/13，脉管癌栓（-）。免疫组化MLH1(-),MSH2(+)，侵及神经。pT3N0M0；高危II期提纲哪些患者群体需要辅助化疗？用什么药物做辅助化疗？辅助化疗应该何时用？用多久？辅助化疗的其他问题靶向药物在辅助化疗中的应用结肠癌辅助化疗方案的研究药物试验终点时间治疗组5-FU/LVGERCORC96非劣效20035-FU/LV(Mayo)LV5FU2奥沙利铂MOSAIC优效性2004LV5FU2FOLFOXNSABPC-07优效性20045-FU/LV(RosswellPark)FLOX伊立替康CALGB89803优效性20045-FU/LV(RosswellPark)IFLPETACC-3优效性2005LV5FU2FOLFIRIACCORD2优效性2005LV5FU2FOLFIRI卡培他滨X-ACT非劣效20055-FU/LV(Mayo)卡培他滨XELOXA(16968)优效性20095-FU/LV(Mayo)XELOX(卡培他滨/奥沙利铂)主要研究终点:DFS优效性次要终点:安全性,OS化疗均为期24周奥沙利铂方案的研究：MOSAIC和NSABPC-07FOLFOX4LV5FU2RⅡ/Ⅲ例结肠癌N=2246R0切除术后FLOX5-FU/LV(RoswellPark)RⅡ/Ⅲ例结肠癌N=2492R0切除术后André

etal.NEJM2004Wolmarketal.ASCO2005;AbstractLBA3500MOSAICNSABPC-07无复发生存P=0.001HR.80123451.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.00

3y5yFOLFOX478.8%74.9%LV5FU273.2%69.0%

Δ5.6%5.9%1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.0123450

3y 5yFLOX76.1% 69.4%FULV71.5% 64.2%

Δ4.6% 5.2%P=0.002HR.81deGramontASCO‘07MOSAICNSABPC-07WolmarkASCO‘08André

etal.NEJM2004Wolmarketal.ASCO2005;AbstractLBA3500死亡风险降低15%1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.11253467FOLFOX4LV5FU2p=0.06HR:0.85[0.72–1.01]中位生存期deGramontASCO‘07p=0.06HR:0.85[0.72–1.01]FLOXFULV1253467MOSAICNSABPC-07deGramontASCO‘07WolmarkASCO‘08André

etal.NEJM2004Wolmarketal.ASCO2005;AbstractLBA3500Saltzetal.JCO2007

2.VanCutsemetal.JCO2009;3.Ychouetal.AnnOncol2009NR=notreported试验DFS

HRDFS∆(%)

pOS

HROS∆

(%)pCALGB898031NRNR0.85NRNR0.74PETACC-320.902.40.11NR2.30.09ACCORD-230.893.10.441.0910.69联合伊立替康的方案:均无生存获益结肠癌辅助化疗的联合方案:DFS优势推注

5-FU oxaliplatinirinotecanNSABPC-07CALGBC89803MOSAICPETACC-3ACCORD-02+-输注

5-FU+--首要研究终点:DFS的等效性推注

5-FU/LV5-FU425mg/m2+

LV20mg/m2

d1–5q4wXeloda1

250mg/m2bid

d1–14q3wDukes’C患者

术后≤8周

ScheithauerWetal.AnnOncol2003;14:1735–43n=1

004n=983随机卡培他滨方案的研究：X-ACTTwelvesC,etal.ASCOGI2008.Abstract274.0 1 2 3 45 6 7 8年1.00.80.60.4HR=0.88(95%CI0.77-1.01)p=0.0682卡培他滨(n=1004)5-FU/LV(n=983)

5-年DFS(%)60.856.7

5-年OS(%)71.468.4HR=0.86(95%CI0.74-1.01)p=0.0600年0 1 23 4 5 6 7 81.00.80.60.4X-ACT结果:卡培他滨疗效有优于5-FU/LV的趋势Δ4.1%Δ3.1%HRand95%CI0.02120.40.60.8120.2因素p-值年龄(<vs≥65岁)0.6043性别(女vs男)0.0005基线CEA

(<vs≥正常值上限)<0.0001区域淋巴结状态

(PN1vsPN0,PN2,PNx)<0.0001手术到随机化时间(天)0.4166总体疗效

(Xelodavs5-FU/LV)欧盟2008年4月批准说明书上注明xeloda具有生存优势XelodaSPCX-ACT多元分析:Xeloda具有更优的DFSHRand95%CI0.02030.40.60.810.2年龄(<vs≥65岁)0.0238性别(女vs男)0.0018基线CEA

(<vs≥

正常值上限)<0.0001区域淋巴结状态

(PN1vsPN0,PN2,PNx)<0.0001手术到随机化时间(天)0.2418总体疗效

(Xelodavs5-FU/LV)Twelvesetal.ASCOGI2008

欧盟2008年4月批准说明书上注明xeloda具有生存优势因素p-值2XelodaSPCX-ACT多元分析:Xeloda具有更优的OS未曾接受放化疗III期

结肠癌

术后≤8周

N=1886主要研究终点:DFS的优效性次要终点:RFS,OS,耐受性n=944n=942R

A

N

D

OM

I

SA

T

I

O

N推注5-FU/LV(6月)

MayoClinic[n=664]

或

RoswellPark[n=278]XELOX(6月)Xeloda1000mg/m2bidd1–14

oxaliplatin130mg/m2d1q3w

8周期XELOX辅助化疗:NO16968(XELOXA)Schmolletal.JCO2007

Halleretal.ESMO/ECCO200916968试验达到主要终点:XELOX具有更优的DFSHR=0.80(95%CI:0.69–0.93)

p=0.00451.00.00.20.40.60.80123456年ITT人群Halleretal.ESMO/ECCO2009XELOX 5-FU/LV 16968：XELOX具有更优OS的趋势1.00.00.20.40.60.80123456XELOX 5-FU/LV Δ5年OS改善:3.4%HR=0.87(95%CI:0.72–1.05)

p=0.1486年77.6%5-年OS74.2%ITT人群Halleretal.ESMO/ECCO2009与5-FU/LV相比，XELOX显著改善DFS和RFS与5-FU/LV相比，有更优OS的趋势临床试验交叉对比结果表明XELOX与FOLFOX具有相似的DFS和OS获益

2013版NCCN指南推荐XELOX用于Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗。XELOX:结肠癌辅助化疗的新标准III期结肠癌中，卡培他滨和静脉注射5-FU/LV等效III期结肠癌中，FOLFOX优于单药氟尿嘧啶类药物；FOLFOX仅推荐用于高危II期针对70岁以上的III期结肠癌，奥沙利铂联合氟尿嘧啶类并不优于单药氟尿嘧啶类XELOX优于静脉注射5-FU/LVFOLFIRI禁用于结肠癌的辅助治疗病例讨论67岁男性，既往体健2013.6.30行横结肠癌根治术，术后病理示低分化腺癌，侵及浆膜下脂肪组织，未侵及浆膜，断端（-），淋巴结0/13，脉管癌栓（-）。免疫组化MLH1(-),MSH2(+)，侵及神经。pT3N0M0；高危II期推荐FOLFOX或XELOX提纲哪些患者群体需要辅助化疗？用什么做辅助化疗？辅助化疗应该何时用？用多久？辅助化疗的其他问题靶向药物在辅助化疗中的应用辅助化疗的时机及疗程术后辅助化疗的时机：绝大多数的临床试验规定在术后6-7周内开始化疗不要超过8周瑞典临床试验提示8周才开始AT的Ⅲ期结肠癌生存与单纯观察组相似，预后不良1英国SAFFA(ShortAdjuvantFluorouracilandFolinicAcidStudy)试验结果也类2最新的ASCO报道，术后超过四周开始辅助化疗，死亡率增加12%，超过12周，增加25%辅助化疗的疗程：目前推荐的标准疗程是为期6个月的辅助化疗接受新辅助治疗者围手术期总疗程推荐为期6个月（如直肠癌术前新辅助CRT、可切除转移瘤新辅助化疗等）缩短疗程的AT可增加依从性，减少毒性，但对疗效的影响尚不清楚SAFFA：3个月的5-FUPVI疗效与6个月推注5-FU/LV相当1.Glimelius,etal.EurJCancer2003,1.2.Chau,etal.AnnOncol2005,16.3.

JournalofClinicalOncology.29:2011(suppl4;abstr364))病例讨论67岁男性，既往体健2013.6.30行横结肠癌根治术，术后病理示低分化腺癌，侵及浆膜下脂肪组织，未侵及浆膜，断端（-），淋巴结0/13，脉管癌栓（-）。免疫组化MLH1(-),MSH2(+)，侵及神经。pT3N0M0；高危II期推荐FOLFOX或XELOX术后4周内，化疗半年提纲结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？用什么做辅助化疗？辅助化疗应该何时用？用多久？辅助化疗的其他问题靶向药物在辅助化疗中的应用靶向治疗：相关辅助化疗研究目前尚无证据支持在辅助化疗中使用靶向药物抗VEGF抗EGFRC-08:mFOLFOX6mFOLFOX6+BevacizumabN0147:mFOLFOX6mFOLFOX6+CetuximabAVANT:FOLFOX4FOLFOX4+BevacizumabXELOX+BevacizumabPETACC-8:FOLFOX4FOLFOX4+CetuximabNO147:Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值Alberts,etal.ASCO2010Ab#3507NO147:Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值Alberts,etal.ASCO2010Ab#3507NO147:Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值Alberts,etal.ASCO2010Ab#3507贝伐单抗的辅助化疗试验：AVANT高危Ⅱ/Ⅲ期结肠癌根治术后(N=3451)（Ⅲ期2867）FOLFOX4观察随访FOLFOX4+贝伐单抗贝伐单抗单药随访XELOX+贝伐单抗贝伐单抗单药随访Bev5mg/kgq2wBev7.5mg/kgq3wBev7.5mg/kgq3wBev7.5mg/kgq3w24周24周DeGramontA,etal.2011ASCOGIAbstract362.主要终点(仅III期患者)：DFS:FOLFOX4+贝伐vs.FOLFOX4DFS:XELOX+贝伐vs.FOLFOX4次要终点：OS安全性FOLFOX4/XELOX+贝伐的非劣效性结果：

——与单纯化疗相比，贝伐单不延长Ⅲ期结肠癌DFSDeGramontA,etal.2011ASCOGIAbstract362.无事件率1.00.80.60.40.20.0061218243036424854606672时间(月)FOLFOX